Abstract
Bakgrunn
reaktivering av HBV replikasjon med en økning i serum HBV DNA og alaninaminotransferase (ALT) er rapportert hos 20-50% av hepatitt B-bærere under cytostatika for behandling av kreft. Manifestasjon av HBV-reaktivering varierer fra asymptomatisk selvbegrensende hepatitt til alvorlig progressiv leversvikt og fatale konsekvenser.
Sikt
For å undersøke risikoen for alvorlig akutt forverring av kronisk HBV-infeksjon i HBsAg-positive kreft pasienter med solide tumorer eller hematologiske maligniteter som gjennomgikk kjemoterapi uten antiviral profylakse.
Metoder
En retrospektiv gjennomgang av listene ble gjennomført for HBsAg-positive kreftpasienter i vår institusjon som gjennomgikk kjemoterapi og ikke fikk anti-viral profylakse mellom periodene i juli 2007 til januar 2013. Vi undersøker forekomsten av alvorlig akutt forverring av kronisk HBV-infeksjon hvis disse pasientene med en rekke solide svulster og hematologisk malignitet.
Resultater
totalt 156 pasienter (hematologisk malignitet: 16; solide svulster: 140) ble inkludert. Forekomsten av alvorlig akutt HBV forverring hos pasienter med hematologisk malignitet var høyere enn i solide tumorer (25,0% [4/16]
vs
4,3% [6/140]);
P
= 0,005). I tillegg kan pasienter som får rituximab-basert kjemoterapi hadde høyere akutt forverring rente enn de med ikke-rituximab-basert kjemoterapi (40,0%
vs
4,1%,
P
= 0,001). Blant pasienter med solide tumorer, forekomst av alvorlig akutt forverring av kronisk HBV i leverkreft, tykktarmskreft, lungekreft, brystkreft, gynekologisk kreft, urologisk kanalen kreft, hode /hals kreft og andre faste maligniteter var 2,3%, 4,0% , 7,1%, 9,0%, 16,7%, 6,7%, 0% og 0%, henholdsvis.
Konklusjon
Alvorlig akutt forverring av kronisk HBV-infeksjon kan forekomme i HBsAg-positive pasienter med rekke solide svulster som fikk kjemoterapi uten tilstrekkelig anti-viral profylakse. Hematologisk malignitet og rituximab-basert kjemoterapi er risikofaktorer knyttet til alvorlig akutt forverring av kronisk HBV-infeksjon i HBsAg-positive kreftpasienter som gjennomgår kjemoterapi
Citation. Shih CA, Chen WC, Yu HC, Cheng JS, Lai KH, Hsu JT, et al. (2015) Fare for alvorlig akutt forverring av kronisk HBV infeksjon kreftpasienter som gjennomgikk kjemoterapi og ikke mottar Anti-Viral Profylakse. PLoS ONE 10 (8): e0132426. doi: 10,1371 /journal.pone.0132426
Redaktør: Yury E. Khudyakov, Centers for Disease Control and Prevention, UNITED STATES
mottatt: 12 januar 2015; Godkjent: 13 juni 2015; Publisert: 14. august 2015
Copyright: © 2015 Shih et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
hepatitt B-virus (HBV) infeksjon er et globalt stort helseproblem, med et estimat på 400 millioner kroniske bærere av HBV overflate antigen (HBsAg) over hele verden [1]. Kronisk HBV infeksjon er endemisk i mange deler av verden, og i flere populasjoner, spesielt i Asia, over 10% av den voksne befolkningen er kronisk infisert med HBsAg-positive status [1-3]. Reaktivering av HBV replikasjon med en økning i serum HBV DNA og alaninaminotransferase (ALT) er rapportert hos 20-50% av hepatitt B-bærere som gjennomgår cytotoksisk kjemoterapi for kreftbehandling uten anti-virus-profylakse [4-9]. En tidligere studie har rapportert at reaktivering frekvensen av HBV infeksjon etter kjemoterapi var så høy som 73% [10]. HBV-reaktivering har blitt rapportert hyppigere hos pasienter diagnostisert å ha lymfom eller brystkreft og de som har fått kjemoterapi mot kreft, og i denne innstillingen, bruk av antracykliner og kortikosteroider som en del av kjemoterapeutiske kombinasjonen og /eller anti-brekkmiddel pre-medisinering var faktorene er vist å være assosiert med HBV-reaktive [4,11]. Manifestasjon av HBV-reaktivering varierer fra asymptomatisk selvbegrensende hepatitt til alvorlig progressiv leversvikt og fatale konsekvenser [12-13].
Administrasjon oral anti-HBV midler før kjemoterapi er et effektivt virkemiddel for å redusere akutt forverring av HBV-infeksjon og hindre fatale komplikasjoner hos pasienter med kronisk HBV-infeksjon [14,15]. Både American Association of Study in Leversykdommer (AASLD) og European Association for studier av leversykdom (EASL) har anbefalt HBV testing før oppstart av kjemoterapi og administrasjon av oral antivirale midler for HBsAg-positive pasienter [13,16]. Men HBV infeksjon testing priser før kjemoterapi er ekstremt lav, fra 14% til 31% [17-19]. En lav HBV-testhastighet før kjemoterapi er muligens på grunn av at kjemoterapi utføres av leger fra forskjellige sykehus avdelinger som oppfatninger med hensyn til viktigheten av pre-kjemoterapi HBV HBV screening og profylakse vidt variere [20]. Foreløpig den eksakte alvorlig akutt forverring forekomst av kronisk HBV-infeksjon i HBsAg-positive kreftpasienter med ulike solide svulster som fikk kjemoterapi har sjelden vært systemisk vurdert. I tillegg har de fleste studier undersøker oppblussing av HBV-infeksjon hos kreftpasienter som får kjemoterapi behandles med reaktivering av HBV-infeksjon, men ikke klinisk signifikante akutt forverring hendelser [9].
I denne studien vi forsøkte å undersøke risikoen for alvorlig akutt forverring av kronisk HBV-infeksjon i HBsAg-positive kreftpasienter med solide svulster og hematologisk malignitet som gjennomgikk kjemoterapi uten antiviral profylakse i en HBV endemisk område. De alvorlige akutt forverring utbredelsen av HBV-infeksjon i HBsAg-positive kreftpasienter med ulike solide svulster som gjennomgikk kjemoterapi uten HBV-profylakse ble systemisk undersøkt.
Materialer og metoder
Pasienter
Vi gjennomførte en retrospektiv gjennomgang av diagrammer av nydiagnostiserte kreftpasienter som gjennomgikk systemisk intravenøs eller oral kjemoterapi ved vår institusjon mellom periodene i juli 2007 til januar 2013. Denne studien ble godkjent av Veteran General Hospital Kaohsiung (VGHKS) Institutional Review board, som frafalles informert samtykke kravet (VGHKS13-CT6-12) og pasientjournalen ble anonymisert og avidentifisert før analyse. Pasienter med positiv test av HBsAg ved angrep av kjemoterapi som ikke fikk anti-viral profylakse ble inkludert i studien. Eksklusjonskriterier inkludert (1) lokal kjemoterapi med intra drypping av cytotoksiske midler, (2) kreftbehandling med lite molekyl kinase inhibitor målrettet behandling (f.eks imatinib, sorafenib) eller hormonbehandling alene, (3) narkotika eller alkohol relatert hepatitt, og ( 4) pasienter med positive resultatene av serum anti-HCV antistoff. Denne studien ble godkjent av vår Institutional Review Board, som frafalles informert samtykke kravet.
Studiedesign
Pasient diagrammer ble gjennomgått og data ble registrert om alder, kjønn, type malignitet, tumor stadium, kjemoterapi agenter, viral markører, HBV virusmengde og resultatene av serum lever biokjemiske tester, kreatinin og protrombintid fra oppstart av kjemoterapi til 6 måneder etter kjemoterapi. Typer kreft ble klassifisert som hematologisk malignitet og solid tumor. Tumor etapper ble klassifisert i henhold til AJCC TNM staging system. Type kjemoterapi ble klassifisert i henhold til tilstedeværelsen av rituximab eller ikke [14].
Fordi ikke alle pasienter med HBV infeksjon hadde data av HBV DNA-nivå ved baseline var forekomsten av HBV-reaktive kunne ikke fastslås, og var ikke inkludert som effektmål. I stedet viktigste resultatet tiltaket var alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon. Alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon ble definert som (1) serum alaninaminotransferase (ALAT) økte utover 10 ganger øvre normalgrense (ALT nivå ≧ 400 IU /L) under kjemoterapi eller 6 måneder etter kjemoterapi, (2) tilstedeværelse av serum hepatitt B overflateantigen ved akutt forverring, og (3) utelukkelse av leverskade på grunn av super eller co-infeksjon med hepatitt A, C og D virus, alkoholisk leversykdom, autoimmun hepatitt, narkotika hepatitt eller større systemiske hendelser (f.eks, sjokk, hypoksi, hemolytisk anemi). De mistenkte alvorlige akutt forverring hendelsene ble bedømt av en leverskade panel for studien i henhold til de kliniske kurs, serologiske markører, og HBV DNA-nivåer under akutte hendelser. Alkohol- eller legemiddelindusert leverskade ble ekskludert av nøye gjennomgang av sykehistorie og klinisk forløp, og leverskade innen 7 dager etter oppstart av kjemoterapi i den første syklusen av kreftbehandling ble ekskludert for muligheten av kjemoterapi middel relatert hepatitt. Forsinket kjemoterapi behandling ble definert som tidlig avslutning av behandling eller forsinkelse av 8 dager [9,21]. Pasienter med ALAT ≧ 100 IU /L pluss internasjonal normalisert ratio (INR) ≧ 1,5, ascites eller encefalopati ble kategorisert som å ha leverdekompensasjon [17]. Fatal HBV-reaktive ble definert som (1) fatale konsekvenser på grunn av komplikasjoner av leversvikt etter alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon, og (2) utelukkelse av dødelighet forårsaket av andre store systemiske sykdommer (f.eks, akutt hjerteinfarkt, cerebral vaskulær ulykker, og hjernemetastaser).
Statistical Analysis
De sammenlignet data ble analysert ved hjelp av en Chi-kvadrat analyse eller Fishers eksakte test. En verdi på
P
0,05 ble betraktet som signifikant. Alle statistiske vurderinger ble utført ved hjelp av SPSS versjon 18.0 programvare.
Resultater
Fra juli 2007 til januar 2013, diagrammer av 3144 kreftpasienter som gjennomgår kjemoterapi ble anmeldt. Totalt 156 HBsAg-positive kreftpasienter (hematologisk malignitet: 16; solide svulster: 140) ble inkludert (figur 1). De kliniske karakteristika for pasientene er oppsummert i tabell 1. Det var 107 (68,9%) hanner og 49 (31,4%) kvinner. De fleste pasienter med hematologisk malignitet (81,3%) og ikke-HCC fast tumor hadde normal serumnivået av ALAT ved start av kjemoterapi. I motsetning til dette, bare 20,5% av pasienter med HCC hadde normal ALT-nivå før kjemoterapi. Ingen av pasienter med solid tumor fått rituximab-holdig kjemoterapi. I hematologisk malignitet gruppen, 62,5% av pasientene fikk kjemoterapi som inneholder rituximab (tabell 1).
Totalt 156 pasienter ble inkludert for HBsAg-positive kreftpasienter i vår institusjon som gjennomgikk kjemoterapi og ikke mottar anti -viral profylakse mellom perioder med juli 2007 til januar 2013.
Tabell 2 viser de kliniske resultatene av HBsAg-positive kreftpasienter som fikk kjemoterapi uten antiviral profylakse. Alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon forekom hos 25,0% (4/16) og 4,3% (6/140) av pasientene med hematologisk malignitet og solid tumor, henholdsvis. Blant pasienter med solide tumorer, forekomst av alvorlig akutt forverring av kronisk HBV i HCC, tykktarmskreft, lungekreft, brystkreft, gynekologisk kreft, urologisk kanalen kreft, hode /hals kreft og andre faste maligniteter var 2,3%, 4,0%, 7,1%, 9,0%, 16,7%, 6,7%, 0%, 0%, respektivt. Blant de 16 pasienter med hematologisk malignitet, 25,0% utviklet leverdekompensasjon grunn av alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon, og 18,7% døde i dødelig HBV-reaktivering. I tillegg er forsinket på grunn av kjemoterapi HBV blusse opp forekom i 31,3% av pasientene.
Tabell 3 viste univariate analyse av kliniske faktorer relatert til alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon i HBsAg-positive cancerpasienter som fikk kjemoterapi uten anti-viral profylakse. Type kreft og type kjemoterapi var assosiert med alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon. Insidensen av alvorlig akutt HBV forverring hos pasienter med hematologisk malignitet og solide tumorer var 25,0% og 4,3%, henholdsvis. Den tidligere hadde høyere forekomst av alvorlig akutt HBV forverring enn sistnevnte (
P
= 0,005). Når det gjelder type kjemoterapi, rituximab-holdig kjemoterapi hadde en høyere forekomst av akutt forverring enn ikke-rituximab-holdig kjemoterapi (
P
= 0,001). Det var ingen signifikante forskjeller med hensyn til alder, kjønn, nivåer av ALAT, ASAT, total bilirubin, albumin, INR, og kreatinin.
I denne studien alle pasienter som får rituximab-basert kjemoterapi hadde hematologisk malignitet. I tillegg er antall tilfeller med akutt forverring var liten. Multippel regresjonsanalyse ble derfor ikke utført for å undersøke de uavhengige risikofaktorer forutsi alvorlig akutt forverring av kronisk HBV-infeksjon.
Tabell 4 listet opp de kliniske funksjonene i de ti pasientene som utviklet alvorlig akutt forverring av kronisk HBV-infeksjon. I denne studien, 10 pasienter (lymfom: n = 4; HCC: n = 1; lungekreft: n = 1; brystkreft: n = 1; tykktarmskreft: n = 1; livmorhalskreft: n = 1; urologisk kanalen kreft : n = 1) utviklet alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon. All alvorlig akutt forverring skjedde etter en eller to sykluser med kjemoterapi. Median varighet fra initiering av kjemoterapi for å utvikle alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon var 75 dager (range, 30-120 dager). Fatale konsekvenser på grunn av alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon forekom hos 4 pasienter.
Diskusjoner
Mens HBV-reaktivering er en anerkjent komplikasjon i HBsAg-positive kreftpasienter som gjennomgår kjemoterapi, nøyaktig frekvens av alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon hos disse pasientene er fortsatt uklart. Den aktuelle studien viste forekomst av alvorlig akutt forverring av kronisk HBV i HBsAg-positive pasienter med lymfom, HCC, tykktarmskreft, lungekreft, brystkreft, gynekologisk kreft, urologisk kanalen kreft, hode /hals kreft og andre faste maligniteter var 25,0% , 2,3%, 4,0%, 7,1%, 9,0%, 16,7%, 20%, 0%, 0%, respektivt. Dødeligheten hos pasienter med alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon var 28,0% om alle av dem som mottar antiviral behandling etter HBV blusse opp. Våre data antyder at pre-kjemoterapi HBV screening og profylakse er indikert for pasienter med lymfom og en rekke faste tumorer, inkludert HCC, urologisk, gynekologisk, bryst, kolorektal, lunge og kreft.
HBV-reaktivering i løpet av anticancerterapi har vært godt studert i lymfom [10,22,23], og flertallet av randomiserte kontrollerte studier har fokusert på det [24,25]. Høy forekomst av HBV-reaktivering (24-88%) har vært anerkjent i HBsAg-positive lymfom pasienter som gjennomgår rituksimab pluss steroid kombinasjon kjemoterapi og blodkreft stamcelletransplantasjon [22,26,27]. I økende grad er HBV-reaktive beskrevet hos pasienter med solide svulster som får kjemoterapi, særlig hos brystkreftpasienter som mottar antracyklin-baserte regimer [27]. Yeo et al. rapportert at HBV-reaktive priser i lymfom, brystkreft, gastrointestinal kreft, hode- og nakkekreft og lungekreft var 58%, 41%, 7%, 29% og 23%, henholdsvis [9]. Men den kliniske betydningen av HBV-reaktivering i HBsAg-positive kreftpasienter med solide tumorer som får kjemoterapi er fortsatt uklart, og de nøyaktige frekvensene av alvorlig akutt forverring av kronisk HBV-infeksjon i HBsAg-positive kreftpasienter med solide tumorer som gjennomgår kjemoterapi har ikke vært systemisk undersøkt. I denne studien vi vist at forekomst av alvorlig akutt forverring av kronisk HBV i HBsAg-positive pasienter med lungekreft, brystkreft, gynekologisk kreft, og urologisk skrift kreft var over 5% (7,1%, 9,0%, 16,7%, og 6,7%, henholdsvis). De nye data tyder på at anti-HBV profylakse ikke er bare indisert for lymfom pasienter som gjennomgår kjemoterapi, men også sterkt anbefalt for de HBsAg-positive pasienter med svulster med moderat risiko (15-20%) av alvorlig akutt forverring.
Yeo et al. rapportert at pre-kjemoterapi HBV DNA-nivå, bruk av steroider og en diagnose av lymfom eller brystkreft var vesentlige risikofaktorer forbundet med HBV-reaktivering hos kreftpasienter som gjennomgår cytostatika [9]. I denne studien var forekomsten av alvorlig akutt HBV forverring hos pasienter med hematologisk malignitet var høyere enn i solide tumorer (25,0%
vs
4,3%). Lok et al. [28] rapporterte også hematologisk malignitet hadde høyere forekomst av alvorlig akutt HBV forverring enn solid ondartet svulst (
P
= 0,005). Fire (25%) av HBsAg-positive diffuse store B-celle lymfom (DLBCL) pasienter som gjennomgikk rituksimab-kjemoterapi uten anti-virus-profylakse. utviklet alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon. All alvorlig akutt forverring skjedde etter en eller to sykluser med kjemoterapi.
Rituximab er en kimære mus humant anti-CD20 monoklonalt antistoff som kan redusere B celle tall og antistoffnivåer. Den er mye brukt som monoterapi eller i kombinasjon med kjemoterapi i forvaltningen av CD20 + lymfomer, som DLBCL og follikulært lymfom, og er et velkjent immunsuppressiv forbundet med HBV-reaktivering. HBV-reaktivering kan også forekomme hos pasienter med løst hepatitt B (HBsAg-negativ /hepatitt B kjerne antistoff [anti-HBc] -positivt) som mottar rituximab. Forekomsten av HBV-reaktivering hos pasienter med lymfom og løst hepatitt B etter rituximab-basert terapi varierer fra 1,5% til 23,8% [29,30]. Derfor screening for HBsAg anti-HBc er sterkt anbefalt for pasienter som får med rituksimab-kjemoterapi, og antiviral profylakse bør vurderes i både HBsAg-positive kreftpasienter og de med løst hepatitt B under rituximab-holdig kjemoterapi.
Administrasjon oral anti- HBV-agenter før kjemoterapi er et effektivt virkemiddel for å redusere HBV-reaktivering og forebygging av dødelige komplikasjoner hos pasienter med kronisk HBV-infeksjon [14,15]. En av våre nyere studier viste også at ingen (0%) av de 208 HBsAg-positive pasienter som fikk HBV profylakse med orale antivirale midler i vårt sykehus fra november 2009 til juni 2013 utviklet alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon [31]. En meta-analyse av Lenna et al viste at pasientene som fikk lamivudin profylakse redusert 87%, 70% og 92% av HBV-reaktivering, reaktive relatert dødelighet, og kjemoterapi forstyrrelser, henholdsvis [32]. Mange kliniske retningslinjer, inkludert American Association of Study in Leversykdommer (AASLD), European Association for studier av leversykdom (EASL) og USA Center for Disease Control and Prevention (CDC) anbefaler derfor bruk av profylaktisk antivirale midler for HBsAg -positive kreftpasienter som gjennomgår cytostatika [13,16,33].
Til tross for sine bidrag, har denne retrospektive studien flere begrensninger. For det første er antallet HBsAg-positive pasienter i en rekke forskjellige faste tumorer var små. For det andre var det en retrospektiv studie. Derfor kan enkelte faktorer påvirker legers beslutninger for å utføre pre-kjemoterapi screening og anti-viral profylakse eller ikke. For det tredje, det var en enkelt-instituttet studie i et HBV endemisk område. Likevel, det forutsatt at forekomsten av alvorlig akutt forverring av HBV-infeksjon i hematologisk malignitet og en rekke solide svulster i HBsAg operatører som gjennomgikk kjemoterapi uten tilstrekkelige HBV-profylakse.
I konklusjonen, alvorlig akutt forverring av kronisk HBV-infeksjon kan forekommer i HBsAg-positive pasienter med en rekke forskjellige faste tumorer som har mottatt kjemoterapi uten tilfredsstillende anti-viral profylakse. Hematologisk malignitet og rituximab-basert kjemoterapi er risikofaktorer knyttet til alvorlig akutt forverring av kronisk HBV-infeksjon i HBsAg-positive kreftpasienter som gjennomgår kjemoterapi.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 data. Underliggende deltaker nivå data er gitt i en saksdokumenter fil
doi:. 10,1371 /journal.pone.0132426.s001 plakater (XLS)
