Abstract
En kontrovers omgir hyppighet av kreft stamceller (cscs) i solide tumorer. Innledende undersøkelser viste at disse cellene hadde en frekvens som strekker seg fra til de totale celler. Nyere studier har vist at dette ikke alltid synes å være tilfelle. Noen av disse studier har indikert en frekvens på. I denne artikkelen foreslår en stokastisk modell som er i stand til å fange opp dette potensialet variasjon i frekvensen av cscs blant de forskjellige typer tumorer. Hensynet til heterogeniteten av tumorcellene og dens konsekvenser er inkludert. Mulige virkninger på konvensjonelle behandlinger i klinisk praksis, er også beskrevet. Modellresultatene tyder på at tradisjonelle forsøk på å bekjempe kreftceller med rask sykling kan være veldig stimulerende for kreftstamcellepopulasjoner
Citation. Dos Santos RV, da Silva LM (2013) En mulig forklaring på Variable Frekvenser av kreftstamceller i Svulster. PLoS ONE åtte (8): e69131. doi: 10,1371 /journal.pone.0069131
Redaktør: Jérémie Bourdon, Université de Nantes, Frankrike
mottatt: 9 mars 2013; Godkjent: 04.06.2013; Publisert: 07.08.2013
Copyright: © 2013 Santos, da Silva. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, Brasil. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
i de senere årene har det vært økende bevis for
Cancer Stem Cell plakater (CSC) hypotesen [1] – [4], som sier at svulstdannelse er et resultat av genetiske og epigenetiske endringer i en undergruppe av stilk-lignende celler, også kjent som
svulst-dannende
eller
tumor initiere
celler [5].
Kreft stamceller
(cscs) ble først identifisert i leukemi og mer nylig i flere solide tumorer som hjernen, bryst, livmorhals og prostatakreft [4]. Det har vært antydet at disse er de celler som er ansvarlige for initiering og opprettholdelse av tumorvekst [6]. I denne artikkelen, vi studere en modell for tumorvekst anta eksistensen av kreft stamceller, eller
kreft initiere celler product: [6] – [8]
Den konseptuelle utgangspunkt relevant for. CSC teori er konstruert av den kjente heterogeniteten tumor. Vi vet nå at celler i en tumor er ikke alle identiske kopier av hverandre, men at de viser en slående rekke karakteristikker [9] – [13]. CSC teorien anerkjenner dette faktum og utvikler sine konsekvenser. Og en av de mest umiddelbare konsekvensene for klinisk praksis er at konvensjonelle behandlinger kan angripe feil celletype. Anken av CSC ideen kan beskrives gjennom følgende analogi: akkurat som å drepe queen bee vil føre til bortfallet av bikuben, ødelegge kreftstamceller, skal i teorien stoppe svulsten fra fornye seg. Dessverre, ting er aldri så enkelt. I strukturen, arbeiderne reagerer raskt til døden av dronningen ved å erstatte henne med en ny. Og det er noe bevis [8], [14] som tyder på at det samme kan forekomme i en svulst på grunn av et fenomen som er kjent som
celle plastisitet
, som tillater differensierte tumorceller til å vende seg til kreft stamceller, bør det situasjonen kaller for dette. Et mål med denne studien er å vurdere mulige effekter av denne plastisitet. Analogier med super organismer som bee kolonier blir tatt mye mer på alvor i [15].
Stamceller generelt (det samme gjelder for cscs) har en tendens til å bli funnet på bestemte områder i en vev der en bestemt mikromiljø, heter
nisje product: [16], [17], fremmer vedlikehold av sine livsviktige funksjoner. En slik nisje er spesialisert i å tilby faktorer som hindrer differensiering og dermed opprettholde stemness av cscs og til slutt svulsten overlevelse. Stamceller og nisjeceller kommuniserer med hverandre gjennom adhesjonsmolekyler og parakrine faktorer. Dette komplekst nettverk av interaksjoner utveksler molekylære signaler og vedlikeholder de unike egenskapene til stamceller, nemlig pluripotency og selvfornyelse.
I denne artikkelen, er vi interessert i å undersøke en kontrovers knyttet til frekvensen der cscs vises i forskjellige tumorer [18] – [25]. I den første versjonen av CSC teori, ble det antatt at disse cellene var en liten brøkdel av den totale, som strekker 0,0001 til 0,1 [26]. Imidlertid har nyere studier har vist en sterk avhengighet av antall cscs som er tilstede i tumoren med den eksperimentelle xenograft modell benyttet. I eksplisitt motsetning til det som tidligere var tenkt, i [27] ble det observert en andel av cscs på ca. Andre studier har bekreftet denne observasjonen [26], [28], [29] med mulighet for en andel av opp til [30]. I [31] forfatterne tilveiebringe bevis for at dette avviket kan være på grunn av muligheten for fenotypisk veksling mellom forskjellige tumorceller. Fenotypisk veksling blir tolket som muligheten for en mer differensiert kreftcelle er i stand til, under de hensiktsmessige betingelser, dedifferentiate seg til kreft stamcelle. Dette er den cellulære plastisitet som er nevnt ovenfor.
I [32] er det foreslått at uoverensstemmelser i antallet kreft stamceller som er rapportert i litteraturen kan også forklares som en følge av de ulike definisjoner som brukes av forskjellige forskere. Ulike analyser kan gi forskjellig antall celler, som kan være størrelsesordener bort fra hverandre. Artikler [31] og [32] gir forskjellige forklaringer på dette avviket i frekvensen av cscs. Våre argumenter er i overensstemmelse med resultatene av [31].
i betraktning at kompleksiteten i den cellulære mikromiljøet kan modelleres ved innføring av en gaussisk støy i ligningen som beskriver populasjonsdynamikk, viser vi at en støy indusert overgang oppstår. Som korresponderer med fremveksten av en bimodal stasjonær sannsynlighetsfordeling. Dette skjer når støyintensiteten overskrider en kritisk grenseverdi
I denne artikkelen viser vi at
celle plastisitet product: [14], [33], [34], kombinert med et komplekst nettverk av interaksjoner modellert som støy, kan indusere avvikende (for liten eller for stor) stasjonære CSC populasjoner. Effekter knyttet til tumor heterogenitet og kliniske behandlinger vil bli diskutert på slutten, anledning der modellparametrene besitter de riktige biologiske tolkninger.
Metoder
Modell Forutsetninger
I modellen som brukes i denne artikkelen, kan kreftstamceller utføre tre typer avdelinger, i henhold til [35]:
symmetrisk selvfornyelse: celledeling der begge dattercellene har karakteristikkene av moren stamcelle, noe som resulterer i et voksende befolkning på stamceller,
symmetrisk differensiering: en stamcelle deler seg i to stamceller;
asymmetrisk selvfornyelse en kreftstamcelle (merket med
C
) genereres og en stamcelle (modne kreftcelle, merket med
P
) er også produsert;
Vi har utviklet en enkel matematisk modell for de stokastiske dynamikk cscs der de tre divisjon typer besitter iboende replikering priser, som antas å være tidsuavhengig. Vi antar derfor at i tillegg til de tre beskrevne typer divisjon, er det også mulighet for en transformasjon der en stamcelle kan skaffe egenskapene til stamceller der, for alle praktiske formål kan vi anser det som å ha blitt en dedifferensieres CSC . Denne hypotesen har eksperimentell støtte [36]. Disse dedifferensierte celler ikke blir kreft stamceller, men snarere utvikle CSC lignende oppførsel ved å aktivere en undergruppe av gener sterkt uttrykt i normale hematopoetiske stamceller [14]. De biologiske mekanismer som ligger til grunn for denne transformasjonen er beskrevet i [31], for eksempel. Som nevnt tidligere, henviser vi til denne prosessen som
celle plastisitet
. Til slutt, antar vi at cellene er godt blandet, slik at vi kan ignorere romlige effekter.
Modellen foreslått er en naturlig forlengelse av det som er foreslått i [37]. Vi har også muligheten for konkurranse mellom cscs og mellom forløperceller for å begrense den eksponentielle vekst av den lineære modellen i [37]. Dette er beskrevet i neste ledd
Grunnmodellen
Vi antar at dynamikken i kreftstamceller () og stamceller () reguleres av følgende reaksjoner: (1).
de første og andre reaksjoner, som i den fremre forstand, modeller celleproliferasjon, som opptrer med en hastighet på hhv. Konstantene og er forbundet med det motsatte prosessen og beskrive intensiteten av konkurranse mellom cscs og forfedre celler henholdsvis og hindrer deres ubegrenset eksponentiell vekst. Mange studier, eksperimentelle og teoretiske, rettferdiggjøre denne tilnærmingen [38] – [47]. Så lenge ingen mekaniske eller ernæringsmessige begrensninger gjelder, svulstcellene går på å replikere med en konstant duplisering tid. Etter en stund, imidlertid flere begrensninger tvinge utvikling av en nekrotisk kjerne, og veksten avtar ned mot en asymptotisk metningsnivået. og er konstanter knyttet til bæreevne av modellen. Den tredje reaksjon som involverer stammer fra den asymmetriske transformasjon av cscs i CSC datter og stamfar celletyper. Reaksjonen involverer hastigheten er relatert til en symmetrisk fordeling av stamcelle, noe som gir opphav til to stamceller. Den nest siste reaksjon er knyttet til stamcelle død på rate slutt, er frekvensen av dedifferentiation. Alle priser har dimensjon Den spesifikke tidsenhet (måneder, kvartaler, år, etc.) vil avhenge av type og aggressivitet av svulsten.
Bruke massevirkningsloven, kan vi skrive (2) med innstilling og og fremstilling av erstatninger og ligning (2) kan skrives som (se tillegg S1) (3) med (4) Når ligning (3) representerer et gradient-system [48] med potensiale gitt ved (se tillegg S1)
(5) Som en konsekvens [49].
de egenverdiene til linearisering av ligning (3) evaluert ved likevektspunktet er ekte
Hvis er en isolert minst så er en asymptotisk stabil løsning av (3).
er en løsning av (3) det er ikke et likevektspunkt så er et strengt avtagende funksjon og er vinkelrett på nivåkurver av
Det er ingen periodiske løsninger av (3).
tilstrekkelig liten () innebærer store forskjeller i og likevekts populasjoner. For parametere og hvis vi satt å holde de andre parametrene faste, har vi
adiabatisk eliminering
Den foreslåtte modellen i (1) er faktisk en generell modell av stamceller og ikke bære noen bestemt karakteristisk for kreft stamceller. Alle eiendommer som anses som plastisitet og endringer i mikromiljøet forhold (for å bli inkludert senere), er også funnet i normal, stamcelle vev systemer. Funksjonene forbundet med kreft stamceller er knyttet til den store bæreevnen til stamceller sammenlignet med bæreevnen cscs. Dette faktum er representert ved numerisk valg av modellparametere er gjort nedenfor, og er viktig fordi det tillater en forenkling ved hjelp av den adiabatiske tilnærmelse.
Vi kan skrive (2) som (se vedlegg S1) (6) med og
(7) Figur (1) viser de numeriske løsninger av likninger (6, Top) (den rescaled ligning) og (2, nederst) for parameterverdier er vist i tabell 1 (som tilsvarer og og er en generell parameter med dimensjon som kreves for dimensjonal konsistens i følgende analyse):
Top: Numerisk løsning for reescaled ligning (6). Horisontale akse er tid og representerer rescaled populasjon av kreft stamceller og progenitor-celler, respektivt. Nederst: Numerisk løsning for ligning (2). og representerer han populasjon av kreft stamceller og progenitor-celler, respektivt. og representerer grensene for og når respektivt. Parametere verdier: og og
Med tanke på verdensbasis (vi bruker hele teksten), og forutsatt at vi gjør den vanlige antagelsen [50] og skrive hvor og er sannsynligheter. Verdiene for og er i samsvar med det som er estimert i [50]. For disse parameterverdier, og (se vedlegg S1). Disse er skalert parametre og variabler i hhv. Stasjonære verdier for og er celler og celler, respektivt. Justere og parametere, kan vi lett få mer egnede verdier for CSC og stamcellelikevekts populasjoner, i henhold til mulige nye eksperimentelle resultater.
Ansette standard adiabatiske eliminering metoder, kan vi skrive ligning (6) som (8 ) der Hvis vi ser (dette tilsvarer vurderer stamcelle divisjon frekvens tilstrekkelig stor) vi kan utføre adiabatisk tilnærming [51], [52] i (8), og innstillingen vi få følgende ligning for å utvide i Taylor-serien opptil første orden i (9) der og note som kan være positiv eller negativ, avhengig av omfanget av og Selge
Hvis vi setter et lite nok verdi for med hensyn til, og vi kan forenkles og skrive, og vi ser at plastisitet fenomen (assosiert med) er avgjørende for eksistensen av konstantleddet på grunn av dette, fra nå av vil vi vurdere parameter som representerer plastisitet fenomen i redusert ligning (9).
den deterministiske ligningen
for sammenligning med stokastisk studie av neste avsnitt, vil vi kort gjennomgå den deterministiske analyse av problemet. En analytisk løsning av Eq. (9) er mulig. For det første tilstand, har en (10) med og The fysisk relevant stabile faste punkt er
(11) Den skalerte befolkningsstørrelse dynamikk kan betraktes som analog til bevegelsen til en partikkel i en potensiell søker sin minimumspunktet, med med fra (9). Således, er gitt ved den kubiske polinomial, etter
Vi ser av (11) at ved å øke den ene eller, den minst beveger seg til høyre i potensialet, dermed favoriserer cscs befolkning. Slik oppførsel er selvfølgelig er ventet, siden en økning av midler til en økning i frekvens, hvor den induserte plastisitet mekanismen skjer, og en økning av en økning av den symmetriske fornyelseshastigheten av kreft stamceller, som begge øker populasjonen.
Resultater
støy i cscs nisje
miljø~~POS=TRUNC støy.
i svulstvev, veksten og andre parametere blir påvirket av mange miljøfaktorer,
f.eks
, graden av vaskularisering av vev, tilførsel av oksygen og næringsstoffer, immunologisk tilstand til verten, kjemiske midler, genekspresjon, proteinsyntese, mekanisk belastning, temperatur, stråling, osv [50], [53] – [55]. Gitt de mange forstyrrelser som påvirker CSC nisje, regner vi med parametre som veksthastighet for å være tilfeldig, snarere enn fast, for å gi en mer pålitelig beskrivelse. Vi foreslår en forenkling i interaksjonsmekanismer mellom kreft stamceller og sin nisje ved å legge til en ekstern Gaussian hvit støy i et forsøk på å fange opp de grunnleggende aspekter av denne kompleksiteten i en matematisk medgjørlig måte.
Det er verdt å merke seg at i forbindelse med ikke-lineære interaksjoner, kan støy forårsake mange interessante fenomener som stokastisk resonans [56], støy-indusert faseoverganger [57], støy-indusert mønster formasjon, og støy-indusert transport [51], [58].
Inkludert ekstern støy.
for å modellere effekten av ekstern støy, med fokus i første omgang på cscs spredning rate (ved å gjøre er støy med de statistiske egenskapene beskrevet nedenfor), vi modifiserer deterministisk ligning ( 9) som følger: (12) der er en gaussisk hvit støy med statistiske egenskaper og er variansen av Videre er ansett som en konstant relatert til plastisitet fenomen og har tolkninger som ligner de av ligning (9), hvor nå representerer den gjennomsnittlige symmetrisk divisjon frekvens. Støyleddet i ligning (12) representerer endringer i parameteren, på grunn av kompleksiteten av mikromiljøet, som diskutert ovenfor. Vi inkluderer støy i dette begrepet, fordi det er mer viktig i populasjonsdynamikk cscs, siden det er denne parameteren som regulerer symmetrisk reproduksjon. Senere vil vi legge til enda en støy i plastisitet konstant.
Vi kan skrive Langevin ligning (12) som en stokastisk differensialligning (betraktninger om forståelsen av multiplikativ sikt,
dvs.
hvis ITO eller Stratonovich eller annet, vil bli gjort nedenfor) i form av (13) hvor vi definerer drift og spredningsfunksjoner, og hvor det Wiener prosess inkrement [52], [59], [60]. Den stasjonære sannsynlighetsfordeling av den stokastiske prosessen definert ved (13) er gitt ved [52] (14) der er en normalisering konstant og er stokastisk effektive potensial definert ved (15) Her refererer til Stratonovich tolkning av (13) og for å ITO versjon. Å erstatte drift og spredningsfunksjoner, får vi (16) og
(17) maksimum som tilsvarer minimum av kan fås fra den følgende ligning [61] 🙁 18)
Vi ser at for svarer til verdien som er gitt ved i ekv. (11). Fra drift og diffusjon funksjoner, får vi: (19)
Forutsetningen for (19) innehar tre reelle røtter (tilsvarende de to ytterpunktene av) er [62] 🙁 20)
for eksempel, for parametrene verdier og den kritiske verdien ovenfor som en overgang blir indusert i er
Tall (2) viser, i Stratonovich tolkning (), (resultatene ikke endrer kvalitativt hvis vi bruker Ito. for en diskusjon ganske opplysende om den kontroversielle dilemma Ito /Stratonovich, se [63]) effekten av å øke støyen intensiteten i den stokastiske effektive potensial (til toppen) og i den stasjonære sannsynlighetsfordelingen (i midten). Nedenfor er flyet. Det skraverte området tilsvarer høye verdier av der er bimodal. Legg merke til at tilstedeværelsen av plastisitet (representert ved) impliserer overlevelsen av celler populasjoner uten hensyn til støy intensitet. Inkludering av ekstern støy kan induserer utseendet av en bimodal stasjonær sannsynlighetsfordeling, noe som fører til et resultat ganske forskjellig fra det deterministiske tilfellet: mens befolkningen i det deterministiske tilfellet nødvendigvis vil nå verdien i den stokastiske tilfellet befolkningen er usannsynlig å nå hvis er over sin kritiske verdi Det er mye mer sannsynlig å ha en null (hvis), svært liten populasjon (venstre topp på) eller en veldig stor en (høyre topp på). Denne topp plassert til høyre er forbundet med en befolkning nær den maksimale verdien i det rescaled variable Det står for muligheten for at populasjonen av kreft stamceller har en verdi i nærheten av dette representerer en betydelig del av befolkningen i stamceller en fraksjon som avhenger hovedsakelig av likevektsverdien av den deterministiske ligningen gitt ved (11), aldri overskrider denne terskel. Når vi setter støy i plastisitet dette er ikke lenger tilfelle
Effekt av på (på toppen) og (i midten) for parametere og horisontale aksen representerer bestandsstørrelse blå, stiplet kurve. Red, prikkete : Sort, tykk. Nedenfor vi viser også flyet med i den horisontale akse
inhibering av vertens immunsystem, noe som kan resultere i en minskning av microenvironmental kompleksitet, er tilsvarende i vår modell en nedgang på Derfor en xenograft utført hos immunsupprimerte mus kan, over tid, nåtid betydelig store CSC populasjoner. Dette kan ha vært tilfelle for de eksperimenter utført i [27]. På den annen side, kan den venstre topp i representere en liten brøkdel av den cscs befolkning, som ofte rapportert i pionerarbeidet som er nevnt i innledningen, hvor mindre immunundertrykkede mus ble brukt. . Hvis og det er mye mer sannsynlig at befolkningen blir utdødd som vist i figuren (3)
Effekt av på (på toppen) og (nederst) for horisontal akse representerer bestandsstørrelse blå, stiplet kurve: Red, strødd: Svart, tykk: Andre parametere er som i figuren (2). For tilstrekkelig høye verdier av cscs befolkningen er slukket.
Tall (4) og (5) viser fem baner av den aktuelle stokastisk prosess, konstruert ved hjelp av Euler algoritmen [64], med startbetingelsen for og henholdsvis. Den svarte kurven representerer løsningen for Vi ser i figur (5) at for høye verdier av noen baner kan vise spontan tilbakegang av cscs. Dette virker sannsynlig i lys av støtte bevis fra mange kliniske rapporter [65].
De robuste Kurvene viser fire erkjennelser av stokastisk prosess (13) med Den svarte kurven viser den deterministiske tilfellet
de robuste kurvene viser fire erkjennelser av stokastisk prosess (13) med den svarte kurven viser den deterministiske tilfellet Noen tilfeller demonstrere muligheten for spontan remisjon.
Figur (6) viser effekten av på (Til toppen) og (i midten). Tilstrekkelig små verdier av referere til unimodale distribusjoner med venstre asymmetri (blå kurve /prikk). Mellomliggende verdier tilsvarer bimodal distribusjoner (skyggelagt område i flyet, rød kurve /punkt). Tilstrekkelig høye nivåer av tilsvarer de unimodale distribusjoner med riktig asymmetri (svart kurve /dot)
Parametrene er:. I alle tall. Blue-stiplede: Red-prikkete, og Black-tykk:
Vi konkluderer i denne delen at cellen plastisitet fenomenet er nødvendig for eksistensen av en kreftstamcelle befolkningen som en liten brøkdel av den totale svulst celler. Selvfølgelig microenvironmental vilkår i samsvar med høye støynivået er også nødvendig.
Fargerik bakgrunnsstøy
Vi kan spørre oss selv hvilke effekter variasjon indusert av støy i cellene produserer i befolkningen. I ligning (9), som minner om tilstedeværelsen av celler som manifestert ved nærvær av Vi kan tenke denne sikt som representerer en kilde for bakgrunnsstøyende for celler. Spørsmålet som umiddelbart melder seg er: Hva er effekten av en støy på proliferasjonsrate kombinert med annen støy knyttet til plastisitet i konstant å besvare dette spørsmålet, la oss legge til støy og som og og skrive ligningene (21) (22) hvor og og og er hvit støy med
følgende egenskaper
(23) (24) (25) (26) der og er støy intensitet og henholdsvis, og er sammenhengen mellom lyder. Ligning (22) representerer Ornstein-Uhlenbeck prosess som viser eksponensiell korrelasjonsfunksjon som er beskrevet i ligning (27) nedenfor med korrelasjonstiden Denne stokastiske prosessen kalles «farget støy».
todimensjonal Markovian prosessen som er definert ved ligningene ( 21) – (26) er stokastisk tilsvarer den en-dimensjonale ikke-Markovian fremgangsmåten beskrevet av (21), (24) og (25), med gaussisk farget støy [52] 🙁 27)
vurderer muligheten av en farget støy i (for korrelasjonstiden). Dermed har vi til hensikt å fange opp effektene av støy i plastisitet mer realistisk.
Etter [66], er det stasjonære sannsynlighetsfordeling gitt ved (28) der er en normalisering konstant og og er gitt av
og Selge
i figuren (7) viser vi den stasjonære sannsynlighetsfordeling med (blå), (rød, prikket) og (svart, stiplet). Nå ser vi at selv for meget små (bakgrunnsstøyen intensitet på grunn av), er mulig utryddelse av cscs for tilstrekkelig høy (den støy som skyldes), som ikke forekommer når er deterministisk. For dette utsagnet blir mer tydelig, som vist i figur (8) hvor vi har brukt de samme parameterverdiene til foregående figur, bortsett fra at for blå tykk kurve og for rød stiplet kurve. Konklusjonen er at induksjon av svingninger i bestanden av stamceller (representert ved bakgrunnsstøy på grunn av) kan fremme CSC utryddelse.
med parametere (blå), (rød stiplet) og (svart, stiplet) . Horisontale aksen representerer befolkningsstørrelse Svingninger i stamfar befolkningen kan stimulere cscs utryddelse.
med parametere (rød kurve), (blå kurve), representerer horisontal akse befolkningen størrelse Høye verdier av letter cscs utryddelse.
noen bemerkninger om fortolkningen av og Selge
Før vi fortsette diskusjonen om virkningene av bakgrunnsstøy, vil vi gjøre noen betraktninger om tolkning som vi tilordner til parametre og
Om.
Gitt ligningen (9), kan vi tolke systemet dannet av cscs som et isolert system som utveksler «partikler» (celler) med det ytre miljøet og «føles» forstyrrelser av mediet gjennom parameter vinduet i kommunikasjon med utsiden. Intensiteten av disse ytre forstyrrelser er representert ved parameter og kan derfor tolkes som en ekstern støy, eksternt til systemet dannet av cscs. Når kroppen av tumoren utsettes for virkningene av kliniske behandlinger som radioterapi, kjemoterapi eller thermo [67], den økning i intensiteten av denne parameteren kan være betydelig.
Om.
Den direkte kontakten mellom cscs med sin nærmeste mikromiljøet (sin nisje) er hva gjør utveksling av næringsstoffer og komplekse biokjemiske interaksjoner som gjør det mulig for celle liv. Variasjon i denne sammenheng representert ved kan tolkes som en intern støy (intern støy her er ikke relatert på noen måte til den interne demografiske støy som modellert av mester ligninger). Denne interne støy påvirker celleformeringshastigheten
Om.
Et meget viktig aspekt om kreft, som nevnt i innledningen, er det tumorer inneholde heterogene populasjoner av celler, noe som kan bidra forskjellig i grad og mekanisme til progresjon av kreft [68]. Tumor heterogenitet er muligens en av de viktigste faktorene til at de fleste behandlingsmetoder ikke klarer å ta opp tilstrekkelig. Mens en bestemt medikament kan utvise innledende suksess, eventuelt tilbakefall i tumorvekst skyldes i mange tilfeller til subpopulasjoner av kreftceller som enten ikke er berørt av narkotika mekanisme, besitter eller skaffe en større legemiddelresistens, eller har en lokalisert tilstand i sin mikromiljøet som gjør dem i stand til å unngå eller tåle behandlingen. Disse forskjellige subpopulasjoner kan omfatte kreft stamceller, muterte klonale varianter, og tumorassosierte stromale celler, i tillegg til celler som opplever en romlig annen tilstand som hypoksi innenfor et diffusjons-begrenset tumor region.
Dette aspektet er viktig i forbindelse med forskjellige former i hvilke de forskjellige underpopulasjoner reagerer på forskjellige typer av interne og eksterne stimuli. Således, hevder vi at korrelasjonskoeffisienten mellom støy virker som et mål på denne heterogenitet mellom de to populasjonene vi vurderer. Siden hver støy hovedsakelig knyttet til en bestemt celletype, har vi at parameter «måles» ulike reaksjoner av disse cellene til disse stimuli. Hvis de forskjellige subpopulasjoner oppfører seg mer eller mindre på samme måte når de utsettes for forskjellige stimuli (lav heterogenitet), har en tendens til å nærme seg 1. Hvis virkemåtene er uavhengige, hvis svarene på stimuli har en tendens til å være motsatt (stor heterogenitet), har en tendens til tilnærming -1.
Figur (9) (til toppen) viser mulig effekt av endringer i i stasjonær sannsynlighetsfordelingen for de parameterverdier er vist i beskrivelsen. Resultatene for er analoge. Nedenfor er diagrammet. I den gule regionen den stasjonære sannsynlighetsfordelingen er bimodal. Vi ser at negative verdier av favør overlevelse av kreft stamceller. Dette resultat er ikke overraskende siden det er kjent at heterogeniteten av tumoren gir den fenotypiske variasjon som kreves for naturlig valg for å virke for å øke robustheten (en egenskap som gjør det mulig for et system å mantain sin funksjon til tross for interne og eksterne forstyrrelser) av tumoren . [10]
horisontal akse representerer befolkningens størrelse Bunn: flyet med i den horisontale aksen
Mulig effekt av konvensjonelle behandlinger
den foreslåtte modellen i denne artikkelen. er idealisert og svært forenklet. I tillegg vil det ikke er avhengig av biologiske data for noen verdier av parametrene. Derfor konklusjonene vi kan få fra det i denne delen er bare teoretiske spekulasjoner. Når dette er sagt, la oss prøve å anslå effekten som konvensjonelle behandlinger kan ha på CSC befolkningen.
I den foreslåtte modellen antar vi at slike behandlinger som fungerer direkte på stamceller, siden slike behandlinger er laget for å fungere hovedsakelig i celler som reproduserer raskere [69]. Dermed blir virkningen på cscs er indirekte via bakgrunnsstøy på en måte som er analog med hva som ble diskutert ovenfor. Nå har vi muligheten for støy intensitet være mye større. Behandlinger virker til å eliminere forløperceller, og tendensen er derfor for parameteren til å nærme seg null. Siden dette er den parameteren som forbinder «underliggende verden» av kreft stamceller til en verden av stamceller, kan vi tenke oss at kontakten mellom verdenene er tapt. Dette er ikke noe problem, men fordi nå tenker vi på bakgrunnsstøyen som en additiv støy som oppstår som en følge av ytre forstyrrelser til cscs. Dermed kan vi vurdere ligning (21) med og tenke på støy som er allment forstått når du introdusere en additiv støy i ligningene «fenomenologisk» eller «for hånd».
For store verdier av parameteren større relevans er figur (10) viser effekten på den stasjonære sannsynlighetsfordeling: Positive verdier, selv små, hjelp kreftstamceller betraktelig ikke kommer utdødd. Det viktigste er imidlertid et annet faktum som er eksplisitt vist i denne figuren: Den viktigste konsekvensen av å utforske muligheten for en intens additiv støy er at befolkningen i kreft stamceller kan være betydelig større enn den maksimale bestanden av deterministiske modellen dette betyr at effekten av konvensjonelle behandlinger som virker hovedsakelig i den raske sykkel celler, her representert ved stamceller, kan være meget spennende for CSC proliferasjon.
Kreft stamceller nyte støy
.
horisontal akse representerer befolkningens størrelse
Diskusjoner
Betydningen av mobilnettet plastisitet i konklusjonene vi har trukket så langt, er tydelig. I [32] forfatterne påpeker potensielle konseptuelle problemer knyttet til fenotypiske veksling hypotesen.
