Abstract
Formål
Denne studien søkt å vurdere faktorer assosiert med sykehus lengden på oppholdet i kreftpasienter med febril nøytropeni.
Metoder
en prospektiv kohortstudie ble utført ved en enkelt tertiær henvisning sykehus i det sørlige Brasil fra oktober 2009 til august 2011. Alle voksne kreftpasienter med febril nøytropeni innlagt på hematologi avdelingen var evaluert. Trinnvis tilfeldig effekt negativ binomial regresjon ble utført for å identifisere risikofaktorer for langvarig liggetid.
Resultater
I alt 307 tilfeller av febril nøytropeni ble evaluert. Den samlede median liggetid var 16 dager (interkvartilt range 18 dager). Ifølge flere negative binomiske regresjonsanalyse, hematologiske svulster (
P
= 0,003), høydose kjemoterapiregimer (
P
0,001), varighet av nøytropeni (
P
0,001), og blodet infeksjon som involverer Gram-negative multi-resistente bakterier (
P
= 0,003) var positivt assosiert med langvarig sykehus liggetid hos pasienter med febril nøytropeni. Tilstanden indeksen viste ingen tegn på fler kollinearitet effekt blant de uavhengige variablene.
Konklusjoner
Hematologiske neoplasmer, høydose kjemoterapiregimer, lengre perioder med nøytropeni, og blodet infeksjon med Gram-negative multi-resistente bakterier er prediktorer for langvarig lengde sykehus på oppholdet blant voksne kreftpasienter med febril nøytropeni
Citation. Rosa RG, Goldani LZ (2014) faktorer assosiert med Hospital lengden på oppholdet blant kreftpasienter med febril nøytropeni. PLoS ONE 9 (10): e108969. doi: 10,1371 /journal.pone.0108969
Redaktør: Lorenzo Giovanni Mantovani, Federico II Ubiversity Of Naples, Italia
mottatt: 04.03.2014; Godkjent: 05.09.2014; Publisert: 06.10.2014
Copyright: © 2014 Rosa, Goldani. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien mottatt økonomisk støtte fra FIPE /HCPA (Incentive fondet for forskning og Hendelser til Hospital de Clinicas de Porto Alegre). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Febril nøytropeni (FN) er en vanlig komplikasjon av kreftbehandling. Den absolutte nøytropeni forårsaket av intensiv cytostatika øker risikoen for alvorlige infeksjoner, som ofte krever sykehusinnleggelse for administrasjon av bredspektret antibiotika for å redusere sykelighet og dødelighet [1], [2].
Hospital liggetid ( LOS) er en viktig markør for klinisk alvorlighetsgrad og ressursbruk i forbindelse med FN [3]. Nøytropene kreftpasienter som krever langvarig LOS har økt risiko for multi-resistente (MDR) infeksjoner og forsinkelser i sine antineoplastiske behandlinger [4], [5], som kan i sin tur ha betydning for kreft behandlingsresultatene. Videre, gitt at diagnostikk og behandling prosedyrer hos pasienter med FN er ofte forbundet med store økonomiske utgifter, har forlenget LOS en negativ innvirkning på helsetjenester ressursbruk og kostnader [6], [7]. I spesialiserte sentre, kan median kostnaden ved sykehusinnleggelse per episode av FN være så høyt som $ 24 000 USD [3] med en henføres kostnader overkant større enn $ 12.000 USD [8].
Forstå hvilke faktorer som forlenger LOS hos pasienter med FN kan forbedre vår evne til å redusere kostnader og forbedre kvaliteten på pleien. Derfor utførte vi denne studien med sikte på å vurdere hvilke faktorer assosiert med økt LOS i sykehus voksne kreftpasienter med FN.
Pasienter og metoder
Study design, pasienter og innstillinger
en prospektiv kohort studie ble gjennomført i hematologi avdelingen på Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Rio Grande do Sul, en tertiær henvisning senter for benmargstransplantasjon i det sørlige Brasil. Alle pasienter innlagt mellom oktober 2009 og august 2011, og som passer kriteriene ble inkludert i denne studien. Inklusjonskriterier som omfattes alder ≥ 18 år, nøytropeni (antall nøytrofile granulocytter 500 celler /mm
3 eller 1000 celler /mm
3 med en forventning om en nedgang til 500 celler /mm
3 under den etterfølgende 48 h), og feber (en enkelt aksillær temperaturmåling ≥38.5 ° C eller ≥38.0 ° C opprettholdes i 1 time). Eksklusjonskriterier omfattet personer som mottar kun palliativ behandling, en indikasjon for poliklinisk behandling, eller nøytropeni forårsaket av noe annet enn utslag av hematologisk malignitet, benmarg eller perifert blod stamcelletransplantasjon, eller bivirkning til kjemoterapi. Fag var kvalifisert til å gå inn igjen i undersøkelsen med en andre eller påfølgende episode av FN om de hadde blitt utskrevet fra sykehus etter å ha fullført behandling for en tidligere episode av FN.
Behandling protokoll
Febril nøytropeni pasienter ble behandlet i henhold til 2010 oppdaterte retningslinjer av Infectious Diseases Society of America [9]. Initial antimikrobiell behandling var β-laktam monoterapi med antiPseudoMonas-aktivitet (dvs. cefepim, piperacillin-tazobaktam eller en karbapenemtypen); et glykopeptid (dvs. vancomycin) ble tilsatt til denne første empirisk regimet bare i pasienter med hemodynamisk ustabilitet, mistenkt kateterrelatert infeksjon, eller infeksjon av hud og mykt vev. Empirisk antifungal behandling med amfotericin B deoxycholate ble gitt til pasienter med vedvarende feber etter 4 dager med behandling med bredspektret antibiotika. Ingen pasienter fikk antibakterielle profylakse. Soppdrepende profylakse med flukonazol ble rutinemessig gitt til pasienter i hvem forventet varighet av nøytropeni var 7 dager. Acyclovir antiviral profylakse ble administrert til herpes simplex virus seropositive pasienter som gjennomgår allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller leukemi induksjonskjemoterapi.
Uavhengige variabler
De uavhengige variablene som skal undersøkes i denne studien ble valgt basert på tidligere rapportert assosiasjoner med prognosen hos pasienter med FN [10] – [13]. Alle baseline karakteristikker ble verifisert ved utbruddet av feber etter en medisinsk forskningsteam ikke forbundet med pasientbehandling. Klinisk lidelser ble definert som tilstedeværelse av hjertesvikt, diabetes mellitus, kronisk pulmonal sykdom, kronisk leversykdom eller kronisk nyresvikt. Pasientene ble fordelt til to grupper basert på deres kjemoterapi-regimer: en høydose kjemoterapi gruppe som inkluderte pasienter som gjennomgår stamcelletransplantasjon eller induksjonskjemoterapi og en standard-dose kjemoterapi gruppe som inkluderte pasienter som gjennomgår konsolidering eller vedlikehold kjemoterapi. Dyp nøytropeni ble definert som et absolutt nøytrofiltall 100 celler /mm
3 ved utbruddet av FN. Langvarig nøytropeni ble definert som varigheten av nøytropeni 7 dager etter utbruddet av FN. Nosokomial ervervet FN ble definert som FN utvikle 48 timer eller mer etter sykehusinnleggelse. Mikrobiologiske studier ble utført ved begynnelsen av feber i henhold til standard praksis og med to separate blodprøver fra to forskjellige steder. I fravær av et inneliggende sentralt venekateter, ble disse blodsett oppnådd fra to forskjellige perifere vener. Når en iboende sentralt venekateter var til stede, ble en prøve for blodkultur oppnådd ved at kateteret og den andre fra en perifer vene. De mottakelighet av de isolerte patogener til antibiotika ble evaluert i henhold til anbefalingene fra klinisk og laboratorie Standards Institute [14]. Polymikrobielle blodet infeksjon ble definert som en bakteriemi episode hvor minst to forskjellige patogener ble isolert fra den samme blodprøven. For gram-positive bakterier, ble MDR bakteriemi definert som blodet infeksjon (BSI) med meticillin-resistente stafylokokker eller vancomycin-resistente enterokokker, mens det for gram-negative bakterier ble definert som motstanden mot tre eller flere klasser av antimikrobielle midler. Påviste og sannsynlige invasive soppinfeksjoner (IFI) ble definert i henhold til kriteriene i den europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreft-invasive soppinfeksjoner Cooperative Group [15].
Utfall og oppfølging
den primære utfallet av denne studien var LOS etter utbruddet av FN. Oppfølging av pasientene ble utført av forskere som ikke var knyttet til assisterende lege team gjennom intervjuer og medisinske plateanmeldelser ved hjelp av en standardisert datainnsamling instrument. Oppfølging ble opprettholdt gjennom hvert sykehusinnleggelse.
Statistisk analyse
Independence kunne ikke bli antatt fordi noen pasienter hadde mer enn én episode av FN, og ble derfor vurdert mer enn én gang. Følgelig ble trinnvis tilfeldig effekt negative binomiske regresjonsanalyse utført: dette er en validert strategi for å håndtere grupperte data (det vil si når observasjoner i en klynge har en tendens til å være mer lik hverandre enn til enkeltpersoner i resten av utvalget) [ ,,,0],16]. Alle kliniske og mikrobiologiske variabler med en
P
verdi 0,10 i univariate analysen ble inkludert. I den multivariate modellen, ble uavhengige variable eliminert fra høyeste til laveste
P
verdi, men forble i modellen hvis
P
verdien var mindre enn 0,05. Forekomsten forhold (IRR) ble estimert med 95% konfidensintervall (95% KI). Multi-kollinearitet ble vurdert i henhold til tilstanden indeks av den multivariate modellen: en tilstand index 10 betegner svak kollinearitet, 10-30 betegner moderat kollinearitet, og 30 betegner sterk kollinearitet [17]. Den statistiske analysen ble utført ved hjelp av Stata versjon 12 (Stata Corp LP, USA).
Etiske hensyn
Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltagerne. The Institutional Review Board of Hospital de Clínicas de Porto Alegre godkjent studieprotokollen og samtykkeskjema (GPPG 09282). En kopi av hvert skriftlig samtykke innhentes er tilgjengelig for gjennomsyn fra Editor-in-Chief av dette tidsskriftet om nødvendig.
Resultater
Tre hundre og syv tilfeller av FN (i 169 pasienter) evaluert i løpet av studieperioden. Sytti-en pasienter (42% av studiekohorten) hadde to eller flere episoder av FN; maksimalt antall episoder i den enkelte pasient var fire. Relevante egenskaper ved alle episoder av FN er vist i tabell 1. De fleste av kreft ble hematologiske maligniteter (78,8%); de vanligste er akutt myelogen leukemi (48,5%), lymfom (16,6%), og akutt lymfoblastisk leukemi (14,6%); i 53,4% av tilfellene, ble høydose kjemoterapiregimer som administreres.
I løpet av studieperioden, 115 blodbaneinfeksjoner ble dokumentert. Den dominerende isolater fra blod var
Escherichia coli plakater (41,7%), koagulase-negative stafylokokker (31,3%),
Klebsiella pneumoniae plakater (11,3%),
Pseudomonas aeruginosa product: ( 9,5%), viridans-streptokokker (6,9%), og
Enterococcus spp
(3,4%). Blant alle infeksjoner i blodbanen evaluert, ble 38 episoder (33,0%) forårsaket av MDR bakterier; av disse ble 68,4% forårsaket av Gram-positive bakterier, 29,0% av Gram-negative bakterier, og 2,6% av både Gram-positive og Gram-negative bakterier. Meticillin motstand og produksjon av utvidet spektrum beta-laktamase var de hyppigste typene antibiotikaresistens, som forekommer i 96,2% av blodbaneinfeksjoner som involverer Gram-positive MDR bakterier og 83,3% av blodbaneinfeksjoner som involverer Gram-negative MDR bakterier. Den samlede
in vitro Ranger motstands blod isolater til de opprinnelige antibiotika administreres var 12,7%. Forekomsten av påvist eller sannsynlig IFI var 7,1%.
Median LOS av alle episodene av FN var 16 dager (interkvartilt område [IQR] 18 dager). Seksti-ni prosent av tilfellene ble innlagt på sykehus i mer enn 10 dager. Median LOS for de som er innlagt i 10 dager eller mindre var 8 dager (IQR 3 dager). Median LOS for de innrømmet i mer enn 10 dager var 22 dager (IQR 17 dager). Median LOS ifølge saks egenskaper er vist i Figur 1; de største forskjellene i median LOS henhold til tilstedeværelse eller fravær av visse kliniske funksjoner ble funnet i følgende kategorier:. IFI, BSI involverer Gram-negative MDR bakterier og langvarig nøytropeni
Den røde linjen representerer medianlengden av sykehusopphold for hele kullet. For hver variabel, 1 og 0 representerer henholdsvis median LOS for saker med og uten den kliniske egenskaper som er beskrevet i den tilsvarende rad; BSI = blodet infeksjon; MDR = multiresistent
Ifølge univariate analysen (tabell 2), hematologiske svulster (
P
0,001)., Høydose kjemoterapiregimer (
P
0,001), varighet av nøytropeni (
P
0,001), MDR BSI (
P
= 0,04), BSI involverer Gram-negative MDR bakterier (
P
= 0,009), og bevist eller sannsynlig IFI (
P
= 0,002) ble statistisk assosiert med LOS. Interessant, variabler knyttet til antimikrobiell behandling, for eksempel
in vitro
følsomhet av blod isolater til innledende behandling med antibiotika (
P
= 0,07) og tid til innledende antibiotika (
P
= 0,24) var ikke signifikant prediktor for LOS. Ifølge multivariat analyse (tabell 2), hematologiske svulster (
P
= 0,003), behandling med høydose kjemoterapiregimer (
P
0,001), varighet av nøytropeni (
P
0,001), og BSI av MDR Gram-negative bakterier (
P
= 0,006) var positivt assosiert med LOS. Tilstanden indeks av den endelige multivariate negative binomiske regresjon var 5,5, som indikerer liten kollinearitet blant forklaringsvariablene i modellen. I tilfeller med hematologiske svulster og de som får høydose cellegift før episoden av FN, median LOS var 30% og 46%, henholdsvis lengre enn i tilfeller uten disse risikofaktorene. Hver ekstra dag av nøytropeni var assosiert med en økning på 2% i total LOS. I tilfeller med BSI forårsaket av MDR Gram-negative bakterier, median LOS var 62% lengre enn hos andre pasienter.
Diskusjoner
I dagens kohort av pasienter med en eller flere episoder av FN, hematologiske neoplasmer høydose kjemoterapi regimer, varighet av nøytropeni og BSI med Gram-negative MDR bakterier ble positivt assosiert med langvarig LOS blant innlagte voksne kreftpasienter med FN.
Rapportert median LOS i sammenheng med FN varierer i henhold til den kategorien av pasienten undersøkt. I studien av Kuderer et al., LOS hos kreftpasienter med FN hadde et område fra 8,1 dager (for pasienter med faste tumorer) til 19,7 dager (for pasienter med leukemi) [18]. Basu et al. rapporterte en median LOS på 5 dager i pediatriske kreftpasienter med både høy og lav risiko episoder av FN; spesifikt, median LOS for pasienter innlagt i mer enn 5 dager ble 12 dager [19]. I tillegg Weycker et al. rapporterte en gjennomsnittlig LOS på 8,4 dager for voksne pasienter med FN som fikk myelosuppressiv kjemoterapi for solide tumorer eller non-Hodgkin lymfom [20]. Den forlengede median LOS funnet i vår studie (16 dager) er i tråd med hva som kjennetegner vår studie sample, som inkluderte en stor andel av høyrisiko hematologiske pasienter som får høydose kjemoterapiregimer. Videre vurderes vi bare pasienter som får intravenøs kjemoterapi; Dette faktum har også bidratt til forlenget LOS sett i vår studiepopulasjonen.
De faktorene vi identifisert som assosiert med LOS støttes av funn fra tidligere studier. I samsvar med våre funn, HAEUSLER et al. [21] viste en sammenheng mellom MDR Gram-negative bakteriemi og langvarig sykehus og intensivavdelinger liggetid hos pediatriske kreftpasienter. Interessant, kan forholdet mellom BSI med MDR bakterier og LOS bli en ond sirkel fordi disse to variablene er gjensidige risikofaktorer: forlenget LOS øker risikoen for MDR bakteriemi, som igjen øker risikoen for langvarig sykehusinnleggelse. Hematologiske maligniteter er også angivelig risikofaktorer for komplikasjoner under episoder av FN; Taccone et al. [22] viste at i en intensivavdeling setting, pasienter med hematologisk kreft var mer alvorlig syk og oftere hadde sepsis, akutt respiratorisk distress syndrom og nyresvikt enn gjorde pasienter med solide kreftformer. Virkningen av langvarig nøytropeni forårsaket av høye doser kjemoterapikurer på LOS har også blitt godt dokumentert. Tidligere godkjente strategier har fokusert på å redusere varigheten av nøytropeni gjennom intervensjoner som profylaktisk administrasjon av granulocytt kolonistimulerende faktorer, som ofte er forbundet med en nedgang i forekomsten av infeksjoner og kortere sykehusinnleggelser i nøytropene pasienter, uten en innvirkning på dødeligheten [23 ] – [25]
den største begrensningen med vår studie er observasjons design.; vi kan ikke være sikre på at vi har identifisert alle potensielle konfunderende faktorer. Men både vurdering av uavhengige variabler av en forskningsgruppe som ikke er involvert i pasientbehandling og bruk av en potensiell design med en objektiv endepunkt bidratt til den metodiske styrke ved studien.
Identifisere risikofaktorer for langvarig LOS hos pasienter med FN er av avgjørende betydning for klinikere og helseadministratorer: denne kunnskapen kan veilede forebyggende tiltak rettet mot å redusere LOS til både bedre omsorg (unngå nosokomiale infeksjoner og forsinkelser i kreftbehandling) og optimalisere ressursforbruk (varigheten av sykehusoppholdet er direkte relatert til koste). Fremtidige studier er nødvendig for å evaluere effekten på LOS av rettet tiltak med fokus på forebygging og håndtering av faktorer forbundet med forlenget LOS blant kreftpasienter med FN.
Takk
Forfatterne ønsker å takke datainnsamlingen laget som opprettet databasen, samt Hospital de Clínicas de Porto Alegre, spesielt infeksjon kontrollkomiteen, for deres støtte i å gjennomføre denne studien.
