Abstract
Bakgrunn
CYP2C9 koder for et medlem av cytokrom P450 super av enzymer som spiller en sentral rolle i aktivering og avgifte mange kreftfremkallende og endogene forbindelser som antas å være involvert i utviklingen av tykktarmskreft (CRC). I det siste tiåret, har forholdet mellom CYP2C9 vanlige polymorfismer (R144C og I359L) og CRC blitt rapportert i ulike etniske grupper; Men har disse studiene gitt motstridende resultater. For å undersøke denne inkonsekvensen, utførte vi denne meta-analysen.
Metoder
Databaser inkludert Pubmed, EMBASE, Web of Science og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) ble søkt å finne relevante studier. Odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen.
Resultater
I alt 13 artikler som involverer 9,463 tilfeller og 11,416 kontroller ble inkludert. Samlet er sammendrag odds ratio på CRC var 0,98 (95% KI: 0,89 til 1,06) og 0,99 (95% KI: 0,87 til 1,14) for CYP2C9 144C og 359L alleler, henholdsvis. Ingen signifikante resultater ble observert ved hjelp dominant eller recessiv genetisk modell for disse polymorfismer. I lagdelte analyser i henhold til etnisitet og kjønn, ble ingen tegn til gen-sykdom foreningen oppnådd.
Konklusjoner
Denne metaanalyse antyder at CYP2C9 ikke kan være forbundet med kolorektal kreftutvikling .
Citation: Liang S, Hu J, Cao W, Cai S (2012) meta-analyse av Cytokrom P-450 2C9 Polymorphism og tykktarmskreft risiko. PLoS ONE 7 (11): e49134. doi: 10,1371 /journal.pone.0049134
Redaktør: Pål Bela Szecsi, Gentofte universitetssykehus, Danmark
mottatt: 02.07.2012; Godkjent: 04.10.2012; Publisert: 07.11.2012
Copyright: © 2012 Liang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Science Foundation Natural av Shanghai (10ZR1425000), Doctoral Fund of Ministry of Education of China (20100072120060), viktige prosjekter i Shanghai Municipal Health Bureau (2010006), Science and Technology Commission av Shanghai kommune (0852nm05600, 09411951500), Foundation National Science of China (30971323) og Shanghai Subject Chief Scientist (08XD14034). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC), andre bare til lungekreft, er en viktig årsak til kreft dødsfall i den vestlige verden [1]. Til tross for mye etterforskning, årsakene er ennå ikke fullt ut forstått. De merkede regionale forskjeller i CRC hyppigheten implisere kombinert innflytelse av genetisk predisposisjon og lokale miljøfaktorer som lokal kreftfremkallende eksponering og kosthold [2] – [4]
Diverse xenobiotiske-metaboliserende enzymer som er i stand til å aktivere. karsinogener og mutagener er uttrykt i human tarm epitel [5], [6]. Blant dem, cytokrom P450 (CYP) enzymer spiller en sentral rolle i metabolismen av xenobiotics. De CYP2C enzymfamilien står for ca 20% av de totale CYP-enzymer i human lever, CYP2C9 å være den mest tallrike [7], [8]. CYP2C9 er involvert i både aktivering av diett karsinogener og mutagener, levermetabolisme og lokal metabolisme i tarmepitelet kan forekomme. Siden CRC risiko er epidemiologisk knyttet til matinntaket, kan CYP2C9 genet være en god kandidat for genetiske studier på CRC. Flere viktige enkeltnukleotidpolymorfi har blitt identifisert i CYP2C9 genet. To koding-regionen CYP2C9 varianter (Arg144Cys og Ile359Leu) kode tre vanlige polymorfismer: villtype CYP2C9 * 1 allelet, og to variant * 2 og * 3 allelene er identifisert i kaukasiere [9] – [12]. In vitro-analyser har vist betydelig variasjon i CYP2C9 metabolsk kapasitet med den varianten * 2 og * 3 allelene er forbundet med 30% og 80% lavere enzymatisk aktivitet, respektivt, når sammenlignet med vill-type * 1 allelet [13], [14] .
til tross for biologisk plausibilitet av CYP2C9 funksjonelle polymorfismer som en modulator av CRC mottakelighet, tidligere inkonsekvente resultater har dukket opp i litteraturen. Publiserte studier har stort sett vært begrenset i form av utvalgsstørrelse og etnisk mangfold, og enkelte studier kan ikke har nok strøm til å oppnå en helhetlig og pålitelig konklusjon. Vi utførte derfor en meta-analyse av publiserte studier for å avklare dette inkonsekvens og å etablere et helhetlig bilde av forholdet mellom CYP2C9 og CRC.
Materialer og metoder
Litteratur søkestrategi
Genetiske foreningen studier publisert innen utgangen av april 2012 på CRC og polymorfismer i CYP2C9 genet ble identifisert gjennom et søk i PubMed, Web of Science, EMBASE og CNKI (kinesisk Nasjonalt kunnskaps Infrastructure) uten språkrestriksjoner. Søk sikt kombinasjoner var søkeord relatert til CYP2C9 genet (for eksempel «cytokrom P450 2C9», «cytokrom P450 IIC9», og «CYP2C9») i kombinasjon med ord knyttet til CRC (f.eks «kolorektal», «kolon», «rektal «kombinert med» cancer «eller» carcinoma «eller» tumor «eller» neoplasmer «) og polymorfi eller variasjon. Søket ble supplert med vurderinger av referanselister for alle relevante studier og oversiktsartikler. De viktigste inklusjonskriteriene var (a) originale papirer som inneholder uavhengige data, (b) case-control eller kohortstudier og (c) genotype distribusjon informasjon eller odds ratio (OR) med sine 95% konfidensintervall (KI) og P-verdi. De viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var (a) overlappende data og (b) case-only-studier, familiebaserte studier og oversiktsartikler.
Data Extraction
For hver studie, følgende dataene ble hentet uavhengig av to forfattere: første forfatters etternavn, årstall, diagnose kriterier, alder, kjønn, etnisitet, Hardy-Weinberg likevekt (HWE) status, genotyping metode, kilde av kontroll, totalt antall saker og kontroller og genotype frekvens i tilfeller og kontroller. Resultatene ble sammenlignet, og uenigheter ble diskutert blant alle forfattere og løses med konsensus.
statistiske metoder
Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken av sammenheng mellom CYP2C9 genet polymorfisme og CRC risiko. Det per-allelet OR av risikoen allel av disse polymorfismene er nevnt ovenfor, ble sammenlignet mellom saker og kontroller. Andre samlede estimater fikk også med tilsvarende resultater under dominante og recessive genetiske modeller. Cochran chi-kvadrat-baserte Q statistisk test ble utført for å vurdere mulig heterogenitet mellom de individuelle studier og dermed for å sikre at hver gruppe av studiene var egnet for meta-analyse. ORS ble oppsamlet i henhold til metoden ifølge DerSimonian og Laird som tar hensyn til variasjonen mellom studier, og 95% CI ble konstruert ved bruk av Woolfs metode [15], [16]. Z-test ble anvendt for å bestemme betydningen av den samlede OR. Følsomhetsanalyser ble utført for å vurdere stabiliteten av resultatene, nemlig en enkelt studie i meta-analyse ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet til den generelle OR. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp Egger test [17] og Begg er trakt tomter [18]. Alle P verdier er tosidig, og P 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Statistiske analyser ble gjort med Stata (versjon 10.0).
Resultater
Kjennetegn på Studier
Den kombinerte søk ga 93 referanser. Studier utvelgelsesprosessen ble vist i figur 1. Til slutt ble totalt 14 studier fra 13 artikler til slutt følger med 9,463 pasienter og 11,416 kontroller [19] – [31]. For R144C polymorfisme (rs1799853), 13 studier var tilgjengelig, inkludert en totalt 9,154 tilfeller og 10.900 kontroller. For I359L polymorfisme (rs1057910), 13 studier omfattet totalt 7,701 tilfeller og 9,287 kontroller. Disse tre polymorfismer ble funnet å forekomme i frekvenser i samsvar med HWE i kontroll populasjoner av de aller fleste av de publiserte studiene. Av tilfellene, 96% kaukasiere, 4% var andre etniske opprinnelse. De detaljerte kjennetegn ved de studiene som inngår i denne meta-analysen er vist i tabell 1.
Association of R144C Polymorphism med CRC
Totalt var det ingen holdepunkter for en sammenheng mellom økt risiko for CRC og R144C variant i ulike genetiske modeller når alle kvalifiserte studier ble samlet inn i meta-analysen. Ved hjelp av tilfeldig effekt modellen, per-allelet generelle OR av C variant for CRC var 0,98 [95% KI: 0,89 til 1,06;
P product: (Z) = 0,58;
P product: (Q) = 0,04], med tilsvarende resultater under dominante og recessive genetiske modeller av 0,94 [95% CI: 0.85-1.04;
P product: (Z) = 0,21;
P product: (Q) = 0,05, Figur 2] og 1,22 [95% KI: 1,00 til 1,47;
P product: (Z) = 0,05;
P product: (Q) = 0,46], henholdsvis.
Analyse begrenset til de 12 studier utført i kaukasiske befolkningen (total, 9077 tilfeller og 10822 kontroller), ga en per-allel OR for C variant av 0,98 [95% KI: 0,90 til 1,07;
P product: (Z) = 0,16;
P product: (Q) = 0,09]. Lignende resultater ble også funnet ved hjelp av dominerende [OR = 0,94, 95% KI: 0,86 til 1,04;
P product: (Z) = 0,25;
P product: (Q) = 0,04] eller recessiv [OR = 1,24, 95% KI: 1,00 til 1,52;
P product: (Z) = 0,05;
P product: (Q) = 0,39] genetisk modell. Den polymorfisme ble funnet å oppstå i frekvensene i samsvar med HWE i kontrollpopulasjoner for disse studiene.
Dataene på genotyper av polymorfisme blant sakene stratifisert av sex var tilgjengelig i 5 studier. Den per-allelet OR var 1,06 [95% KI: 0,75 til 1,50;
P product: (Z) = 0,73;
P product: (Q) = 0,02] i kvinne forhold til 0,91 [95% KI: 0,71 til 1,17;
P product: (Z) = 0,45;
P product: (Q) = 0,15] hos menn. Tilsvarende ingen statistisk signifikante resultater ble observert etter dominante og recessive genetiske modeller.
Association of I359L Polymorphism med CRC
Totalt per-allelet OR av I359L polymorfisme for CRC var 0,99 [95 % KI: 0,87 til 1,14;
P product: (Z) = 0,94;
P product: (Q) = 0,03], med tilsvarende resultater under dominante og recessive genetiske modeller av 1,00 [95% CI: 0.86-1.16;
P product: (Z) = 0,97;
P product: (Q) = 0,02, Figur 3] og 0,87 [95% KI: 0,41 til 1,88;
P product: (Z) = 0,73;
P product: (Q) = 0,21], henholdsvis. En studie som ble grunnlagt for å kunne fravikes HWE, negative resultater fortsatt opprettholdes etter unntatt det [L allel: OR = 1,02, 95% CI = 0,90 til 1,16,
P product: (Z) = 0,75,
P
(Q) = 0,07; dominerende modellen: OR = 1,03, 95% CI = 0,89 til 1,18,
P product: (Z) = 0,70,
P product: (Q) = 0,05; recessive modell. OR = 0,87, 95% CI = 0,40 til 1,88,
P product: (Z) = 0,73,
P product: (Q) = 0,21]
Meta-analysen inkluderte 11 studier (7,374 tilfeller og 8,734 kontroller) i kaukasiske befolkningen. Q-test av heterogenitet var ikke signifikant i kontrastene i L kontra jeg, dominant og recessive genetiske modeller. Ingen statistisk signifikant sammenheng ble etablert for CYP2C9 I359L polymorfisme i kaukasiske befolkningen (L-allelet: OR = 0,95, 95% CI = 0,87 til 1,05,
P
= 0,33; dominerende modellen: OR = 0,96, 95% KI . = 0,86 til 1,06,
P
= 0,40; recessive modell: OR = 0,87, 95% CI = 0,40 til 1,88,
P
= 0,73)
Når studiene var stratifisert for kjønn (6 studier) viste ingen signifikante risikoer finnes blant menn i alle genetiske modeller [L allel: OR = 1,22, 95% CI = 0,66 til 2,28,
P product: (Z) = 0,54; dominerende modellen: OR = 1,24, 95% CI = 0,64 til 2,41,
P product: (Z) = 0,52; recessive modell: OR = 0,69, 95% CI = 0,11 til 4,11,
P product: (Z) = 0,68]. Lignende resultater ble også funnet i kvinnens [L allel: OR = 1,21, 95% CI = 0,94 til 1,57,
P product: (Z) = 0,14; dominerende modellen: OR = 1,22, 95% CI = 0,92 til 1,60,
P product: (Z) = 0,16; recessive modell. OR = 2,03, 95% CI = 0,51 til 8,15,
P product: (Z) = 0,32]
Følsomhet Analyser og publikasjonsskjevhet
En enkelt studie involvert i meta-analysen ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet til de samlede ORS, og de tilsvarende sammenslåtte ORS ble ikke kvalitativt forandret (data ikke vist). Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å få tilgang til publikasjonsskjevhet av litteratur. Formen på trakt plott var symmetrisk for de to polymorfismer (fig S1 og S2). De statistiske resultatene ennå ikke viser publikasjonsskjevhet i disse studiene for R144C (Egger test:
P
= 0,86) og I359L. (Egger test:
P
= 0,97)
diskusjon
Stort utvalg og objektive epidemiologiske studier av predisposisjon gener polymorfismer kan gi innsikt i in vivo forholdet mellom kandidat gener og komplekse sykdommer. Involvering av CYP2C9 enzym i metabolismen av xenobiotics kunne ligge til grunn mekanismen ansvarlig for foreningen av CYP2C9 genotype og tykktarmskreft. Så langt, mange studier hadde fokusert på sammenhengen mellom CYP2C9 polymorfisme og CRC, men resultatene var fortsatt uklart. Dette er den første omfattende meta-analyse undersøkt to funksjonell polymorfisme (R144C og I359L) av CYP2C9 og forholdet til mottakelighet for CRC. Dens styrke var basert på akkumulering av publiserte data som gir bedre informasjon for å detektere signifikante forskjeller. Totalt meta-analyse involvert 14 studier for CRC som ga 9,463 tilfeller og 11,416 kontroller.
I denne store meta-analyse, foreslo den kombinerte bevis for at CYP2C9 * 2 og * 3 polymorfisme ikke bidra til utvikling av CRC. Imidlertid er CRC en kompleks sykdom, og både miljømessige og genetiske faktorer er involvert i utviklingen av CRC. Det er noen mulige årsaker til de sprikende resultater i tidlige rapporter. For det første kan etniske forskjeller tilskrive disse forskjellige resultater, siden fordelingen av CYP2C9 polymorfisme var forskjellig mellom ulike etniske populasjoner. For eksempel frekvensene av CYP2C9 * 2 polymorfisme allelet skiller seg fra 0,6% i kinesiske befolkningen [32], 11% i britiske populasjoner [29], til 18% i kaukasisk-amerikansk [21]. På den annen side kan studiedesign eller liten utvalgsstørrelse eller noen miljømessige faktorer påvirker resultatene. De fleste av disse studiene ikke vurdere de fleste viktige miljøfaktorer. Det er mulig at variasjon på dette locus har beskjedne effekter på CRC, men miljømessige faktorer kan dominerer i utviklingen av CRC, og maskere effekten av denne variasjonen. Spesifikke miljøfaktorer som livsstil og sigarettrøyking er allerede godt studert de siste tiårene [21], [26]. De ubehandlede faktorer blandet sammen kan dekke rollen som
CYP2C9
polymorfisme. Dermed, selv om variasjonen har en kausal effekt på CRC, kan det ta lang tid å bli observert.
CYP2C9 * 3 koder for et protein med ca 5-30% av aktiviteten til den felles referanse allelet [ ,,,0],33], og det kan derfor være en hypotese om at CYP2C9 * 3 allel operatører har redusert kreftfremkallende aktivering evne og dermed redusert sykdomsrisiko. Men den økte CRC risiko forbundet med CYP2C9 * 2 genotype i tidligere studier antyder at enzymet kan spille en viktigere rolle i avgiftning av kreftfremkallende. Den CYP2C9 * 3 foreningen data bør derfor betraktes som en hypotese genererende observasjon, som krever replikering i større uavhengige kohorter. Vi erkjenner også at studien ikke er tilstrekkelig styrke til å undersøke påvirkning av lavfrekvente alleler som CYP2C9 * 3 (få CYP2C9 * 3 /* 3 homozygote var til stede i vår studie) selv ved å samle all tilgjengelig data sammen. Det er også viktig å merke seg at CYP2C9, som mange andre P450-enzymer er induserbar av en rekke strukturelt forskjellige kjemikalier, som en del av kroppens adaptiv respons på miljøutfordringen [34]. Det vil derfor være av interesse for fremtidige studier for å undersøke omfanget av individualitet i CYP2C9 protein uttrykk og aktivitet (og uttrykk for andre induserbar narkotika enzymer), for å vurdere i hvilken grad CYP2C9 fenotype påvirkninger CRC risiko.
I tolke resultatene, bør noen begrensninger i denne meta-analysen tas opp. For det første, ble våre resultater basert på ukorrigerte anslag, mens en mer presis analyse skal gjennomføres hvis alle enkelt rådata var tilgjengelig, noe som ville muliggjøre justeringen av andre ko-varianter, inkludert alder, drikker status, sigarettforbruk, og andre livsstilen. For det andre undergruppe meta-analyser som vurderer sex forskjellig mellom CYP2C9 polymorfismer og CRC risiko, ble utført på basis av en brøkdel av alle mulige data som skal samles, slik at valget skjevhet som kan ha forekommet, og våre resultater kan overinflated. Ikke desto mindre, omfatter det totale antall deltakere inkludert i denne delen av analysen den største prøvestørrelsen så langt. For det tredje, bare publiserte studier ble inkludert i denne meta-analysen. Derfor kan publikasjonsskjevhet ha skjedd, selv om bruk av en statistisk test ikke viste det.
For å konkludere, vår meta-analyse ikke støtter en sammenslutning av R144C og I359L polymorfisme av CYP2C9 med CRC. Betydningen av disse polymorfismer som en prediktor for risiko for CRC er trolig svært liten og screening nytten av denne genetiske varianten hos asymptomatiske individer kan ikke være berettiget. Det er også kjent at patogenesen av CRC er kompleks og polygenetisk i de aller fleste pasienter med flere gener, hver med en liten til moderat effekt, som opptrer enkeltvis, sammen eller i forbindelse med viktige miljøfaktorene. Større studier av ulike etniske befolkningsgrupper, særlig streng utvelgelse av pasienter, godt matchet kontroller, for å bekrefte våre funn.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Begg trakten tomt på CYP2C9 R144C polymorfisme og tykktarmskreft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0049134.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Begg trakten tomt på CYP2C9 I359L polymorfisme og tykktarmskreft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0049134.s002 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0049134.s003 plakater (DOC)
