Abstract
Bakgrunn
En redusert arbeidskapasitet er assosiert med økt sykelighet og dødelighet hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Terapeutisk trening kan være gunstig og nevromuskulær elektrisk stimulering (NMES) av quadriceps muskler kan representere en praktisk tilnærming. Hovedmålet med denne studien var å fastslå akseptabel nmes av quadriceps til pasienter med NSCLC brukes sammen med palliativ kjemoterapi. Sekundære mål utforsket aspekter ved sikkerhet og effekt av nmes i denne innstillingen.
Metoder
Pasienter med avansert NSCLC grunn til å motta førstelinje palliativ kjemoterapi ble randomisert til standard behandling med eller uten nmes. De ble bedt om å gjennomføre 30 minutters økter av nmes, gjerne daglig, men som et minimum tre ganger ukentlig. For nmes som skal anses som akseptabel, ble det bestemt at ≥80% av pasientene skal oppnå denne minimumsnivå av etterlevelse. Kvalitative intervjuer ble holdt med en undergruppe av pasienter for å utforske faktorer som påvirker etterlevelse. Sikkerheten ble vurdert i henhold til Common Terminologi Kriterier for bivirkninger. Quadriceps muskelstyrke, lår lean mass, og fysisk aktivitetsnivå ble vurdert ved baseline og etter tre sykluser med kjemoterapi.
Resultater
49 pasienter (28 menn, median (IQR) alder 69 (64 -75) år) deltok. Av 30 randomisert til nmes, 18 var kvalifisert for det primære endepunktet, hvorav 9 (50% [90% CI, 29-71]) møtte minimumsnivå av etterlevelse. Overholdelse ble forsterket ved å innlemme økter i en daglig rutine og hindret av bivirkninger av cellegift. Det var ingen alvorlige bivirkninger relatert til nmes, og heller ikke signifikante forskjeller i quadriceps muskelstyrke, lår lean mass eller fysisk aktivitetsnivå mellom grupper.
Konklusjoner
nmes er ikke akseptabelt i denne innstillingen, og heller var det et forslag til nytte. Behovet er fortsatt å utforske nmes hos pasienter med kreft i andre sammenhenger
Trial Registrering
Strømkontrollerte studier ISRCTN 42944026 www.controlled-trials.com/ISRCTN42944026
Citation.: Maddocks M, Halliday V, Chauhan A, Taylor V, Nelson A, Sampson C, et al. (2013) Nevromuskulær elektrisk stimulering av Quadriceps hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft får palliativ kjemoterapi: en randomisert fase II studie. PLoS ONE 8 (12): e86059. doi: 10,1371 /journal.pone.0086059
Redaktør: Alejandro Lucia, Universidad Europea de Madrid, Spania
mottatt: 17 august 2013; Godkjent: 28 november 2013; Publisert: 30.12.2013
Copyright: © 2013 Maddocks et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet av en National Cancer Research Institute Lung Cancer Støttende og Palliativ Care Award (LCSuPaC35) som ikke hadde noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. GG og AB er finansiert av Cancer Research Storbritannia Wales Cancer Trial Unit program stipend og AN Marie Curie Palliative Care Research Centre program stipend. MM er finansiert av et National Institute for Health Research (NIHR) postdoktor prisen. Synspunktene i denne publikasjonen er forfatternes og ikke nødvendigvis de av National Health Service, den NIHR eller Department of Health
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), er en redusert arbeidskapasitet assosiert med økt sykelighet og dødelighet [1,2]. Utløsende faktorene omfatter kreft, via kakeksi syndrom [3,4], og kreft behandlinger, med pasienter som får palliativ kjemoterapi opplever en generell forverring i muskelstyrke, lean body mass og fysisk aktivitetsnivå [5,6]. I del, oppstår disse effektene fra kjemoterapi relatert fatigue bidra til en negativ syklus av redusert fysisk aktivitet og muskel dårlig allmenntilstand [7].
Terapeutisk trening kan bidra til å redusere disse effektene [1,8] og treningsprogrammer med aerobic og /eller styrketrening har blitt undersøkt hos pasienter med avansert NSCLC [9-11]. Men begrensningene omfatter relativt lave priser av opptak og etterlevelse, og inkonsekvent fordel, som kan være begrenset til å velge godt motiverte pasienter [9,11].
Nevromuskulær elektrisk stimulering (NMES) av de nedre lem muskler er en form for trening foretatt mens du sitter, noe som krever mindre motivasjon og endring i livsstil enn tradisjonell trening. Det kan gi en pragmatisk alternativ, spesielt for de pasientene opplever trening begrensende symptomer, f.eks åndenød. Videre, har pasienter med fremskreden kreft uttrykte en generell preferanse for nmes over tradisjonelle former for trening [12]. Selv nmes gir ingen aerob trening, har forbedringer i quadriceps styrke og arbeidskapasitet er oppnådd hos pasienter med avansert sykdom [13,14]. En pilotstudie gjennomført av vår gruppe pasienter med avansert NSCLC som hadde fullført kjemoterapi, foreslo nmes garantert videre studier [15]. Men gitt de skadelige effektene av palliativ kjemoterapi, vurderte vi det hensiktsmessig å formelt utforske aksept av nmes i denne innstillingen før du prøver en stor bekreftende studie. Derfor, i forbindelse med UK National Cancer Research Institute palliasjon kliniske studier Gruppen har vi utviklet en fase II studie med det primære mål å finne ut om NMES er en akseptabel øvelse intervensjon for pasienter med NSCLC som får førstelinjen palliativ kjemoterapi. Sekundære mål var å undersøke aspekter ved sikkerhet og effekt av nmes
Materialer og metoder
Protokollen for denne rettssaken og støtte CONSORT sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon.; se Sjekkliste S1 og protokoll S1.
Deltakere
Kvalifiserte pasienter ble identifisert fra thorax onkologi klinikker ved et stort universitetssykehus (Nottingham University Hospitals NHS Trust) og en mindre nabo sykehus (Sherwood Forest Hospitals NHS Foundation Trust) mellom september 2010 til mai 2012 og september 2011 – mai 2012 henholdsvis (figur 1; studie flytskjema). Inklusjonskriteriene var: voksne med avansert (stadium IV) NSCLC bekreftet av histologi eller cytologi, en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus på 0-2, og planlagt å motta førstelinje palliativ kjemoterapi. Eksklusjonskriterier var ryggmargskompresjon, epilepsi eller pacemaker. Deltakerne ga skriftlig informert samtykke og studien ble godkjent av Nottingham en forskningsetiske komité (ref. 09 /H0403 /24) og registrert Nåværende kontrollerte studier (ISRCTN 42944026).
Prosedyrer
Pasientene ble randomisert av Wales Cancer Trials Unit bruker permuted blokker 1: 1 i nmes eller kontroll (ingen nmes) grupper. I september 2011, på grunn av tregere enn forventet rekruttering, ble dette forholdet endret til 2: 1 i favør av nmes, sammen med åpningen av et sekund rekruttering nettsted. Stratifiseringsfaktorer var alder (≤ / 65), kjønn og samtidig bruk av langsiktige orale kortikosteroider. Vurderinger fant sted før kjemoterapi startet og gjentatt i løpet av den tredje uken av den tredje syklus av kjemoterapi (dvs. etter 9 uker). Vurderingene ble utført ved sykehuset bortsett fysisk aktivitetsnivå, som ble vurdert under fritt levekår over uken før sykehusbesøk. Utfall sakkyndige ikke var blindet for den pasientgruppen tildeling.
Nevromuskulær elektrisk stimulering
Leveres med en MicroStim Exercise Stimulator MS2v2 (Odstock Medical Ltd, Wiltshire, UK) med to 7cm runde PALS
® Platinum selvklebende elektroder (Axelgaard Manufacturing Co Ltd, Danmark) plassert på fremre lår over quadriceps. Stimuleringsparametere ble valgt for å minimalisere tretthet og hudirritasjon mens produsere meningsfylt muskelkontraksjon: (i) symmetrisk bifasiske kvadrerte pulser med 50 Hz frekvens, (ii) 350 mikrosekund pulsbredde, (iii) driftssyklus øker på en ukentlig basis fra 11% til 18 % til 25% og forblir konstant deretter [16]. Amplituden (enhet utgang 0-120mA, testet over 1000Ω) ble i utgangspunktet satt til å lokke fram en synlig og behagelig muskelkontraksjon og pasientene ble oppfordret til å øke amplitude som tolereres. Forskerteamet ledet den første treningsøkten, tilbød skrevet instruksjon og tok kontakt ukentlig via telefon for å gi tilbakemelding og justere stimuleringsparametre. Pasientene ble bedt om å gjennomføre bilaterale lår stimulering i 30 minutter, gjerne daglig, men som et minimum tre ganger i uken. Dette begynte en uke etter oppstart av kjemoterapi og fortsatte i 8 eller 11 uker, avhengig av pasientene som fikk 3 eller 4 sykluser med kjemoterapi hhv.
Assessments
akseptabilitet.
Vurderes av pasientenes etterlevelse av anbefalt program for nmes gjennom selvrapportering daglige dagbøker over den første åtte ukers periode. På slutten av nmes intervensjon, ble en undergruppe av pasienter invitert til å gjennomføre semistrukturerte intervjuer for å utforske faktorer som påvirker etterlevelse bruker induktiv tematisk analyse [17].
Quadriceps muskelstyrke.
Vurderes ved hjelp av en manuell muskel Tester dynamometer (Lafayette Instruments, USA) montert på en spesialbygd rigg. Pasientene ble sittende med hofter og knær ved 90 ° og dynamometer plassert like over ankelen av den dominerende beinet. Pasienter presset så hardt som mulig mot dynamometer i tre sekunder, mens assessor hindret enhver bevegelse for å sikre en isometrisk kontraksjon. Etter en tilvenningstest, pasienter foretok tre forsøk med standardisert verbal oppmuntring og toppkraft (kg, kg) opprettholdt i over et halvt sekund ble registrert.
Kroppssammensetning.
lår og hele kroppen lean vev masse ble bestemt ved hjelp av dual-energy X-ray absorpsjonsmetri (LUNAR Prodigy Avansert, GE Lunar, Madison, USA) med Encore programvare (versjon 13.6) ved hjelp av standard bildebehandling og posisjonering protokoller [18].
Fysisk aktivitet nivå.
Gjennomsnittlig daglig antall skritt og tid tilbrakt i oppreist stilling, det vil si å stå eller gå, ble målt over seks dager ved hjelp av en ActivPAL ™ akselerometer (PAL Technologies Ltd, Glasgow, UK). Dette er slitt på midten av låret kontinuerlig med unntak av når du dusjer eller bader. Det er nøyaktig over et bredt spekter av ganghastighet og daglig aktivitet og ikke feilaktig utløst av reise i et motorkjøretøy [19-21].
næringsinntak.
Gjennomsnittlig daglig protein (g /d) og energi (kcal /d) inntak ble beregnet ved hjelp av NetWISP (V3.0, Tinuviel Software, UK) basert på en potensiell 3-dagers dagbok som inkluderte en helg og to ukedager.
Fatigue.
Vurderes bruke flerdimensjonale Fatigue Inventory (av MFI-20), en 20-item skala med fem domener (generelt, fysisk og mental utmattelse, redusert aktivitet og redusert motivasjon) [22,23]. En endring i underskall score på 3-4 anses klinisk betydning [24].
Livskvalitet.
Vurderes bruke flerdimensjonale europeiske organisasjon for forskning og behandling av kreft og livskvalitet kjerne~~POS=TRUNC 30 (EORTC QLQ-C30) og lungekreft modul (LC-13) [25,26]. En endring i underskall score på ≥10 anses klinisk betydning [27].
Sikkerhet knyttet til nmes.
ble rapportert Assessments i sanntid i henhold til Common Terminologi Kriterier for bivirkninger (versjon 4.0) av National Cancer Institute [28].
Response til kjemoterapi.
evaluert av Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) retningslinjer versjon 1.1 [29].
Statistisk analyse
det primære endepunktet for aksept var andelen pasienter i nmes gruppe å nå forhåndsbestemte minimumsnivå av tilslutning til det anbefalte programmet, det vil si tre ganger hver uke over en 8 ukers periode. Etter råd fra National Cancer Institute palliasjon Clinical Studies Group, vi bestemt
a priori Hotell som ≥80% av pasientene bør følge denne minimumsnivå for å rettferdiggjøre en fase III-studie i denne innstillingen, og hvis ≤ 50% levd, ville det gi grunnlag for å avvise videre studier. Ved hjelp av en Fleming ett-trinns metode (p1 = 0,5; p2 = 0,8; a = 0 · 05; 90% styrke), trengte vi å rekruttere 20 pasienter i nmes gruppe og hvis ≥15 av 20 pasienter holder seg, vil dette garanterer videre undersøkelser [30]. Deltakere som avslutter intervensjonen eller trekker seg fra studien på grunn av en nmes relaterte bivirkningen ble vurdert i analysen, men klassifisert som ikke-tilhenger. Kontinuerlige data ble uttrykt som median og inter-kvartil range [IQR]. Pasientkarakteristika ble sammenlignet mellom kontroll og nmes grupper ved hjelp av Wilcoxon rank sum test eller eksakt Pearson chi-kvadrat test. Kategoriske data ble uttrykt som proporsjoner. Endringer i videregående resultater ble sammenlignet mellom grupper ved gjennomsnittsdifferanser med 95% konfidensintervall i en unders per protokoll analyse. Alle beregninger ble utført ved hjelp av Stata versjon 11. P-verdier og 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Deltakere
Av 85 kvalifiserte pasienter nærmet seg 49 ble rekruttert.. Femten (50%) av 30 pasienter ble randomisert til nmes gruppe og 13 (68%) av 19 pasientene i kontrollgruppen gjennomført tre sykluser med kjemoterapi (figur 1). Vurderingene ble utført i sin helhet bortsett fra kroppens sammensetning, mangler i åtte pasienter som på grunn av manglende evne til å få en skanne før kjemoterapi startet (n = 5) eller på grunn av pasientens valg (n = 3); en selvrapporterings dagbok ble ikke returnert i en pasient som forverret seg og døde. Deltakere (28 mannlige) hadde en median (IQR) alder av 69 (64-75) år, kroppsmasseindeks på 25,3 (21,5 til 28,1) kg /m
2 og prosentvis vekttap fra en pre-sykdom stabil baseline av 1 (0-1)%. Tjuefire (49%) møtte kriteriene for kreft kakeksi basert på ett eller flere av: lav appendicular skjelettmuskelindeksen (n = 17); 5% vekttap (n = 13), eller kroppsmasseindeks 20kg /m
2 (n = 4)
31. Kjemoterapiregimer var platina-basert (karboplatin eller cisplatin) vanligvis kombinert med enten vinorelbin eller pemetrexed. Fra og med 1. oktober 2012 har 33 pasienter døde med en median [IQR] overlevelse av 23 [19-31] uker. Det var ingen signifikante baseline forskjeller mellom NMES og kontrollgrupper, bortsett fra at en høyere andel av pasientene i kontrollgruppen møtte kriteriene for kakeksi (63% vs. 40%, p = 0,01) (tabell 1).
nmes (n = 30
)
Control (n = 19)
Sex plakater (m /f) 16/1412 /7
Alder
(år) 70 (64-74) 68 (63-73)
ECOG funksjonsstatus product: (0/1/2) 4/19 /74/12/3
Diagnose
adenocarcinoma159squamous cell118large cell01undifferentiated41
Kjemoterapi
carboplatin + vinorelbine169carboplatin + pemetrexed128Cisplatin21cisplatin + pemetrexed01
Medisinering
antihypertensiveACE inhibitor35β-blocker32Other1813Antiplatelet510Diuretic22low molekylvekt heparin30Statin114inhaled bronkodilator /corticosteroid1911analgesicnon-opioid136weak opioid135strong opioid75antidepressant (nevropatiske smerter) 11anti-epileptiske (nevropatisk smerte ) 21antidepressant23anxiolytic sedative42long-term oral corticosteroid52
Vekt
(kg) 66,9 (59.9-76.0) 69,8 (61.1-80.1)
Body mass index plakater (kg /m
2) 27,0 (21,4 -28,8) 25,1 (22,8 til 27,2)
% vekttap
0 (0-5.7) 0 (0-4.4)
Nærings inntak
daglig protein (g /dag) 73 (64-88 ) 80 (65-100) daglig kaloriinntak (kcal /dag) 1796 (1536-2179) 2077 (1708-2509)
Kroppssammensetning sammensetning~~POS=HEADCOMP
hele kroppen lean mass (kg) 47,5 (35,6 til 52,1)
a49.6 (36,2 til 53,1)
b
Møtte kriterier for kakeksi (n,%) plakater (12, 40) (12, 63) lav appendicular skjelettmuskulatur hovedside
c895% vekt loss85body mass index 20kg /m
231
Quadriceps muskelstyrke plakater (kg) 16,4 (11.7-20.9) 20,5 (16.5-23.1)
Gjennomsnittlig daglig fysisk aktivitetsnivå
skritt count3146 (2040-3831) 3193 (1740-4644) oppreist (min) 232 (159-308) 194 (165-264) opp /ned transitions47 (35-60) 43 (33-58)
Survival
(uker) 27 [19-35] 23 [5-41] Tabell 1. Pasient egenskaper.
data er median (IQR) eller n,%.
a basert på 22 pasienter
b basert på 15 pasienter
c hanner 7,26 kg /m
2; hunner 5,45 kg /m
2 CSV ned CSV
To av de 30 pasientene som ble randomisert til nmes raskt forverret seg og døde før du mottar kjemoterapi eller intervensjon. Av de resterende 28 pasientene hadde 10 ikke fullføre tre sykluser med kjemoterapi på grunn av enten klinisk forverring alene (n = 2) eller klinisk forverring og kjemoterapi toksisitet (n = 8) som resulterte i ytterligere tre dødsfall. Ytterligere tre pasienter trakk seg på grunn av nmes relaterte muskel ubehag (figur 1). Til sammenligning av de 19 pasientene som ble randomisert til kontrollgruppen, 6 ikke fullførte tre sykluser av kjemoterapi på grunn av klinisk forverring som førte til død (n = 2) eller tidlig opphør av kjemoterapi (n = 4).
Akseptering
av de 28 pasientene som begynte nmes, syv rapporterte innledende muskel ubehag (CTC grad i) med tre pasienter trekke seg fra studien; de resterende fire fortsatte med nmes og ubehag lettet innen en uke.
Atten pasienter var kvalifisert for det primære endepunktet, dvs. 15 fullført tre sykluser med kjemoterapi sammen med de tre som trakk seg sekundært til nmes relaterte muskel ubehag. Totalt ni (50% [90% CI, 29-71]) møtte hefte minst kriteriet for foretaket nmes tre ganger ukentlig. Selv om to pasienter kort fra de nødvendige 20 pasienter i den opprinnelige kraft beregningen, for nmes til å rettferdiggjøre videre studier vil kreve ≥13 ut av 18 å følge (85% effekt).
De kvalitative intervjuene viste at etterlevelse ble forsterket av pasienter som omfatter nmes økter i en daglig rutine. Motsatt etterlevelse ble hindret av bivirkningene av cellegift, inkludert sykehusinnleggelse, eller når nmes økter ble oppfattet som ikke er en del av «normale» liv eller forstyrret sosial aktivitet.
Sikkerhet
Det var ingen alvorlige bivirkninger relatert til nmes. Seks pasienter (21%) randomisert til nmes ble innlagt på sykehus i løpet av studieperioden. Utløsende faktorer var sykdomsprogresjon (n = 2), infeksjon, beslag (presentere trekk ved tidligere ukjente hjernemetastaser) og kjemoterapi relatert toksisitet (ett hver av nøytropen sepsis, anemi). Til sammenligning ble tre pasienter (18%) i kontrollgruppen innlagt på sykehus på grunn av kreft-relaterte disseminert intravaskulær koagulasjon, infeksjoner eller nøytropen sepsis.
Fysisk ytelse
Femten pasienter i nmes gruppen og 13 pasienter i kontrollgruppen fullført tre sykluser med kjemoterapi var tilgjengelig for analyse av de sekundære effektmål (tabell 2). Andelen av pasienter i hver gruppe med stabil sykdom (47% vs. 54%) eller en partiell respons (33% vs. 38%) etter kjemoterapi var like. En høyere andel av pasientene i nmes gruppen hadde progressiv sykdom (20% vs. 8%), men denne forskjellen var ikke signifikant (p = 0,76).
nmes (n = 13)
en
Kontroll (n=12)
a
p
Baseline
Post-chemo
Change
Baseline
Post-chemo
Change
Quadriceps muskelstyrke (kg)
16,4 (11.7-20.9) 17 (13.1-19.3) -0,1 (-1.9-2.7) 22 (18.4-23.1) 22 (19.2-25.4) -2,1 (-3.4-2.7) 0,29
Kroppssammensetning sammensetning~~POS=HEADCOMP
Lår fettfri masse (kg) 6,1 (4.7-6.5) 6 (3.9-6.9) 0 (-0.4-0.6) 6,3 (4.2-6.4) 6,3 (4-6.6) -0,2 (-0.3- 0,2) 0,44 Hele kroppen lean mass (kg) 48,9 (34.6,50.9) 45,4 (35.7,48.3) -0,4 (-2.6-0.8) 49 (36.2-53.1) 51,2 (34-62.2) -0,3 (-1.5-3.5) 0,31
Gjennomsnittlig daglig fysisk aktivitetsnivå
Trinn count3163 (2267-3855) 2766 (2053-4482) -246 (-431-503) 3362 (2818-4644) 3332 (2636-4429) 51 (-1736- 238) 1.00 Tid oppreist (min) 268 (184-331) 208 (124-297) -42 (-68 til 17) 190 (165-228) 160 (142-262) -7 (-48 til 26) 0,38 Up /ned transition56 (45-73) 54 (42-65) -5 (-13 til 5) 41 (33-61) 43 (37-59) 1 (-17 til 8) 0,66
Fatigue (nedre bedre)
General13 (12-15) 13 (13-14) -1 (-2-2) 11 (8-12) 13 (9-15) 1 (0-2) 0.14 Physical13 (10-15) 13 ( 12-15) 0 (-1-2) 9 (5-14) 13 (11-15) 2 (0-7) 0.16 Redusert activity16 (9-17) 12 (9-15) 0 (-1-1) 10 (5-16) 13 (10-14) 2 (-3-6) 0,26 Redusert motivation10 (8-12) 8 (6-10) -1 (-2-1) 10 (5-12) 10 (8 -14) 2 (1-2) 0,08 Mental fatigue9 (6-11) 8 (5-11) 0 (-4 til 2) 4 (4-7) 9 (5-12) 3 (0-6) 0,03
Livskvalitet (høyere bedre)
Generell helse score58 (42-67) 50 (50-67) 8 (-8-17) 67 (67-92) 67 (58-75) -8 (-33 -8) 0,22 Fysisk 73 (40-87) 67 (67-80) 0 (-7-13) 87 (73-93) 80 (60-87) 0 (-13-13) 0,47 Role67 (50-83) 83 (66-100) 17 (0-17) 83 (67-100) 66 (66-83) 0 (-33 til 0) 0,06 Emotional83 (75-92) 92 (67-100) 0 (0-8) 92 (92-100) 100 (75-100) 0 (-8-8) 0,71 Cognitive83 (67-100) 83 (83-100) 0 (0-0) 100 (83-100) 83 (67-100) 0 (-17 til 0) 0,18 Social83 (50-100) 100 (50-100) 0 (0-17) 100 (83-100) 100 (50-100) 0 (-33 til 0) 0.21Table 2. Sekundær utfall uttrykt som median (IQR) (utforskende analyse per protokoll).
a Kun pasienter med både baseline og etter kjemoterapi data inkludert. CSV Last ned CSV
I forhold til baseline, etter tre sykluser med kjemoterapi, var det ingen signifikante forskjeller mellom NMES og kontrollgrupper i endringer i quadriceps muskel peak styrke, lår lean mass eller aspekter ved fysisk aktivitet (tabell 2). Selv om trøtthet generelt økt i begge gruppene, var det en betydelig forskjell i mental utmattelse delskalaen (median endring 0 g 3; p = 0,03) favoriserer nmes gruppen, som vil bli vurdert av klinisk betydning (tabell 2) [24]
Vanligvis livskvalitet forverret seg i kontrollgruppen og forble uforandret i nmes gruppen. Men ingen av endringene var statistisk signifikant mellom gruppene (tabell 2).
Diskusjoner
Hovedfunnet i denne fase II randomisert kontrollert studie er at nmes, basert på våre kriterier, er ikke tilstrekkelig akseptabelt sammen førstelinje palliativ kjemoterapi hos pasienter med NSCLC å rettferdiggjøre en fase III-studie i denne innstillingen. I tillegg er en utforsk per protokoll analyse fant ingen signifikante forskjeller mellom NMES og kontrollgruppene med hensyn til quadriceps muskelstyrke, lår lean mass eller fysisk aktivitetsnivå. I fravær av det ovenstående, er det usannsynlig at den statistisk signifikant forskjell finnes i den undersøkende analyse av tretthet representerer en spesifikk effekt av nmes.
Sterke av studien omfatter et tilstrekkelig prøvestørrelse for å utforske det primære målet med tilstrekkelig kraft, bruken av et program av nmes vist seg å være effektive i andre sammenhenger [13], og en definisjon av tilslutning avtalt
a priori
. En høyt opptak til studiet av de nærmet (58%) øker generalizability av funnene til denne pasientgruppen. Vår erfaring gir nyttige data med hensyn til rekruttering og frafallsrater for de som planlegger lignende støttende omsorg studier sammen palliativ kjemoterapi. Den sekundære utfall evalueringsdata og den innebygde kvalitativt arbeid kan også brukes til å informere fremtidige studier.
Den største svakheten med studien er avhengigheten av pasientrapporter av hyppighet og varighet av bruk av nmes. Vanligvis pasientrapporter for trening foretatt en tendens til å overvurdere som faktisk gjort [32]. Dermed kan det være at selv de man følger programmet overvurderte sin bruk av nmes og er en mulig forklaring på hvorfor vi fant ingen samlet fordel i motsetning til andre som bruker et lignende program [13].
Det kan hevdes at vår etterlevelse av forsk var for stiv, for eksempel minimum tre nmes økter per uke, hver uke, og at vår cut off til å rettferdiggjøre videre studier ble satt for høyt, dvs. ≥80% av pasientene man følger. Gjerne tre pasienter som ikke klarte å møte minimums tilslutning kriteriet gjorde det ved mangler bare én økt av nmes på en uke. En mer fleksibel samlet minimum «dose» kriterium kan være mer hensiktsmessig for fremtidige studier. Den høye cut off reflekterer det nivå tilslutning sett i vår pilotstudie hvor daglig bruk ble anbefalt [15], og sørget for at nmes ville være å utføre tilsvarende eller bedre i denne forbindelse i forhold til tradisjonelle treningsprogrammer [33].
Andre potensielle begrensninger omfatter de metoder som brukes for å vurdere quadriceps muskelstyrke og bulk, dvs håndholdt dynamometry og DEXA scan [13]. Selv om mer nøyaktige vurderinger er tilgjengelige, f.eks fast dynamometry [34] og magnetic resonance imaging [35], ble vårt utvalg basert på pragmatisme, med en fremtidig multisenterstudie i tankene. Mangel på pasienten og assessor blinding kunne ha introdusert bias, selv om mulige bevis for dette er begrenset til ikke-signifikante forskjeller i livskvalitet domener i nmes gruppen.
Så vidt vi vet, er dette den første studien som undersøke bruken av nmes sammen palliativ kjemoterapi, og det finnes ingen direkte sammenlignbare undersøkelser. I vår randomisert pilotstudie (n = 16), når pasienter med avansert NSCLC som hadde fullført kjemoterapi ble bedt om å bruke nmes 30 minutter daglig i en måned, median (spredning) rapporterte tilslutning var høyere på 80% (69-100). Det var også mer av et forslag til global nytte nmes med gunstige endringer i quadriceps styrke, trening utholdenhet og fysisk aktivitet, om enn statistisk ikke-signifikant [15]. Mulige forklaringer på forskjellen i funn omfatter de undersøkte gruppene og behandling «dose» av nmes. Selv om det i denne studien vi utforsket bruk av nmes tidligere i pasientenes reise, paradoksalt nok, denne gruppen hadde en dårligere prognose enn de i pilotstudien (dvs. median overlevelse på 23 vs. 40 uker) og dermed potensielt mindre omfang for nytte nmes [15]. Pasientene fikk en lavere «dose» av nmes enn i pilotstudien. Selv om det anbefales å bruke nmes ideelt sett daglig, i et forsøk på å sikre rimelig tilslutning over en lengre periode, er angitt vi minimum plan forbundet med fordel, det vil si tre behandlinger per uke [13]. Våre data tyder på at ubevisst, mange pasienter så dette som mål å strebe etter, og at den ekstra symptom og tidsplan byrden av kjemoterapi, sammen med perioder med sykehusinnleggelse, bidro til et lavere nivå av bruk.
Selv om en høyere behandling «dose» av nmes skal teoretisk være mer fordelaktig, er dette sannsynligvis vil være upraktisk gitt de utfordringer denne gruppen ansikt med hensyn til sykelighet relatert til deres sykdom og kjemoterapi. I denne forbindelse er usannsynlig å gi noen klar fordel over andre tradisjonelle former for trening nmes. Videre fikk vi fant litt nedgang i våre videregående utfallsmål i de pasientene som fullførte tre behandlingssykluser, begrunnelsen for bruk av nmes sammen kjemoterapi, i hvert fall for denne pasientgruppen som mottar disse behandlingsregimer, kan bli avhørt.
Likevel gjenstår behovet for tilstrekkelig styrke studier for å undersøke om nmes kan gi meningsfull fordel for pasienter med NSCLC i andre sammenhenger, enten gitt alene, eller som del av en kombinert metode, f.eks med ernæringsmessig støtte, anti-inflammatorisk narkotika eller mer spesifikt anti-kakeksi behandling [36]. Basert på våre funn, foreslår vi at pasienter blir rekruttert etter å ha fullført kjemoterapi og som daglig behandling anbefales, snarere enn et minimum.
I konklusjonen, basert på våre kriterier, er ikke nmes en akseptabel øvelse intervensjon sammen første- linje palliativ kjemoterapi hos pasienter med NSCLC. Dårlig etterlevelse og høy forekomst av utmattelses bidra til en mangel på overordnet fordel i denne innstillingen. Behovet gjenstår å finne ut om nmes er til nytte for pasienter med kreft i andre sammenhenger.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
CONSORT Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0086059.s001 plakater (docx)
Protocol S1.
Trial-protokollen.
doi: 10,1371 /journal.pone.0086059.s002 product: (PDF)
Takk
Vi takker kolleger for deres støtte, særlig Cathann Manderson, Sonja Zadora-Chrzastowska, Louisa Scothern, Dr Ruth England og Dr Sim Koon for å få hjelp med rekruttering, Trial Managers Sarah Broer og Kirsty Roberts, data manager Terri Kitson og statistiker Peter Dutton.
