Abstract
Galectins er proteiner som binder β-galaktosid sukker og gir en ny type potensielle biomarkører og terapeutiske mål i kreft. Galectin-1, -3 og -9 har blitt fokus for ulike forskningsgrupper, men deres uttrykk og funksjon i livmorhalskreft er fortsatt uklart. Målet med denne studien var å fastslå fenotype av galectin-1, -3 og -9 uttrykker celler og foreningen med klinisk-patologisk parametre i livmorhalskreft. Galectin uttrykk ble scoret i kreftceller, tumor epitel infiltrere immunceller og stromale celler i plateepitel livmorhalskreft (n = 160). Korrelasjoner med klinisk-patologisk parametre og overlevelse ble undersøkt i henhold til bemerkningen anbefalinger. Vi i tillegg undersøkt om galectins ble uttrykt av tumorceller, fibroblaster, makrofager og T-celler. Galectin-1 og -9 ble begge uttrykt ved tumorceller i 11% av prøvene, mens 84% uttrykt galectin-3. Sterk galectin-1 uttrykk ved tumorceller var en uavhengig prediktor for dårlig overlevelse (hazard ratio: 8,02, p = 0,001) og korrelert med økt tumorinvasjon (p = 0,032) og mottak av postoperativ strålebehandling (p = 0,020). Svake og positive tumorcelle-galectin-3-ekspresjon var korrelert med økt og redusert tumorinvasjon, henholdsvis (p = 0,012). Tumorcelle uttrykk for galectin-ni viste en trend mot økt overlevelse (p = 0,087). Den dominerende immuncelletype som uttrykker galectin-1, -3 og -9 var CD163
+ makrofager. Galectin-1 og -3 ble uttrykt av en mindre populasjon av T-celler. Galectin-1 ble uttrykt i hovedsak av fibroblaster i svulsten stroma. For å konkludere, mens tumorcelle-ekspresjon av galectin-9 ut til å representere en fordelaktig respons, kan galectin-1-ekspresjonen kan brukes som en markør for en mer aggressiv anti-kreft-behandling
relasjon:. Punt S, Thijssen VL , Vrolijk J, de Kroon CD, Gorter A, Jordanova ES (2015) Galectin-1, -3 og -9 Expression og klinisk betydning i Squamous livmorhalskreft. PLoS ONE 10 (6): e0129119. doi: 10,1371 /journal.pone.0129119
Academic Redaktør: Pierre Busson, Gustave Roussy, FRANCE
mottatt: 6 februar 2015; Godkjent: 04.05.2015; Publisert: 12 juni 2015
Copyright: © 2015 Punt et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. den nederlandske Cancer Society (https://www.kwf.nl) støttes økonomisk SP (gi UL2010-4801) og VLT (tilskudd VU2009-4358) . Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
livmorhals~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er forårsaket av høy risiko humant papillomavirus (HPV) infeksjon [1]. Dødeligheten har gått ned med 80% i 20
århundre, hovedsakelig ved innføring av screening for forebygging og tidlig oppdagelse av livmorhalskreft [2]. Til tross for denne utviklingen, er livmorhalskreft fremdeles den nest største årsaken til død ved kreft hos unge kvinner over hele verden. Videre forskning er derfor nødvendig for å velge prognostiske biomarkører og terapeutiske mål. Potensielle nye målene er galectins, proteiner som binder p-galaktosid inneholder glykaner via en eller flere karbohydrat anerkjennelse domene (CRD) [3]. De siste årene har det blitt tydelig at galectins spille en viktig rolle i tumorprogresjon ved å regulere immunceller homeostase [4], tumormetastase [5], og tumor angiogenese [6].
De mest studerte galectin typer så langt er galectin-1, -3 og -9. Galectin-1 består av en homodimerizing CRD som homodimerizes og er uttrykt i de fleste organer og av makrofager, T og B-celler [4]. Galectin-1 øker cellulær vekst og motilitet og binder cellene til det ekstracellulære matriks (ECM), så vel som til andre celler [7]. I tumoren mikromiljøet, galectin-1 induserer angiogenese [4,8] og kan lette metastase ved å binde tumorceller til endotelceller. Som virker som en svak T-celle-reseptor-ligand, blir apoptose indusert i aktiverte T-celler [4,7]. Galectin-3 er et kimært galectin inneholdende en CRD og en N-terminal som ikke er CRD domene. Galectin-3 blir uttrykt av makrofager, fibroblaster, aktiverte T-celler, eosinofiler, epiteliale og tumorceller, indusering av anti-apoptotiske signale [4]. Ekspresjon er forbundet med en differensiert fenotype og ECM adhesjon regulering [9]. Som galectin-1, har galectin-3 har også vært knyttet til økt angiogenese [10] og metastase [11]. Ekstracellulære galectin-3 kan binde T-celler, nøytrofile granulocytter og makrofager [9]. I T-celler, har galectin-3 ekspresjon er vist å fremme overlevelse når det uttrykkes intracellulært, men for å indusere apoptose når de er tilstede ekstracellulært [12]. Galectin-9 inneholder to grafiske avdelinger forbundet ved hjelp av et linkerpeptid av variabel lengde. Galectin-9 kan uttrykkes ved epitelceller samt immunceller, inkludert T-celler og neutrofiler [13]. Protein fungerer som en eosinofil kjemotiltrekkende mens intracellulær ekspresjon har blitt rapportert å indusere apoptose i aktiverte T-celler, noe som potensielt via T-celle-immunoglobulin mucin-3 (TIM-3), som fører til inhibering av T-hjelper 1 (Th1) og Th17-celler og stimulering av regulatoriske T-celler (tregs) [14,15]. Galectin-9 ekspresjon er også blitt rapportert i endotelceller men rollen dette proteinet i angiogenese ser ut til å være begrenset [16].
Involvering av galectins i ulike prosesser for tumorprogresjon støttes av rapporter som endret galectin uttrykket har diagnostisk eller prognostisk verdi i forskjellige krefttyper, inkludert eggstokkene, prostata, bryst, hode og nakke og ikke-småcellet lungekreft [17-26]. I plateepitel livmorhalskreftpasienter som fikk strålebehandling, en fersk studie rapporterte at uttrykk for galectin-1 av svulsten var en uavhengig prediktor for lokalt residiv og dårlig overlevelse [27]. Ekspresjon av galectin-1 i stroma av livmorhalskreft har også blitt korrelert med høyere grad histopatologisk [28] og lymfeknutemetastase [29]. Informasjon om galectin-3 og galectin-9 uttrykk i livmorhalskreft er begrenset. Lee et al beskrev en invers sammenheng mellom galectin-3 [30] og svulst klasse, mens galectin-9 uttrykk har vist seg å være positivt korrelert med tumor differensiering karakter i plateepitel livmorhalskreft [31].
For å komme bedre innsikt i rollen galectins i livmorhalskreft, er målet med denne studien var å finne ut om uttrykket av galectin-1, -3 og -9 er assosiert med overlevelse i en squamous livmorhalskreft kohort (n = 160). Ekspresjon av de forskjellige typer galectins av tumorceller og ved tumor epitelium og stroma infiltrerende celler ble scoret. Vi undersøkte også hvilke kreft-assosiert stromal (CAS) celler (fibroblaster, makrofager og T-celler) uttrykte disse galectins.
Materialer og metoder
Pasientmateriale
formalinfiksert , parafininnstøpte (FFPE) plateepitel livmorhalskreft prøver innhentet fra alle pasienter som gjennomgikk primær kirurgisk behandling for livmorhalskreft mellom 1985 og 2005 med tilstrekkelig materiale tilgjengelig for analyse som beskrevet tidligere [32], ble hentet fra arkivene til Avdeling for patologi , Leiden University Medical Center (n = 160). Ingen av pasientene hadde fått preoperativ kreftbehandling. Sykdomsfri og sykdomsspesifikk overlevelse ble definert som den perioden i måneder fra datoen for operasjonen til datoen for tilbakefall og død av livmorhalskreft, henholdsvis. Pasienter som døde av andre årsaker ble sensurert i overlevelse analyser. Pasient og tumor egenskaper er oppført i S1 tabell. Pasientprøver ble håndtert i henhold til de medisinske etiske retningslinjer er beskrevet i de etiske retningslinjene for riktig sekundær bruk av menneskelig vev av den nederlandske Federation of Biomedical vitenskapelige samfunn. Pasientene får informasjon om sekundær bruk av vevet samplet for diagnostisk bruk og kan aktivt motsette seg sekundær bruk. Ifølge retningslinjene, har all menneskelig materiale som brukes i denne studien er anonymisert. På grunn av anonymiserings, ikke retrospektiv forskning ikke krever etisk godkjenning fra Institutional Review Board og individuelt samtykke er ikke nødvendig.
Immunofluorescent stainings
Triple immunfluorescens farging ble utført på 4 mikrometer tykke FFPE- deler av alle prøvene. Etter antigen gjenfinning ved hjelp av Tris-EDTA-buffer (10 mM Tris, 1 mM EDTA pH 9,0), polyklonalt kanin-anti-galectin-1 (1: 1000, ab25138, RRID: AB 2136615, mye GR127498-2, Abcam, Cambridge, UK) , monoklonalt rotte anti-galectin-3 (1:50, klone M3 /38, RRID: AB 1.134.237, mye B160878, BioLegend, London, UK) og polyklonale geit anti-galectin-9 (1: 200, AF2045, RRID: AB 2137232, masse KNI0112011, R 5%, 5-50%, 50% eller nesten alle celler positive i minst fire områder per lysbilde som bruker en LSM700 konfokal laser scanning mikroskop utstyrt med en LCI Plan-Neofluar 25x /0.8 Imm Korr DIC M27 objektiv (Zeiss, Göttingen, Tyskland). Bilder ble ervervet ved hjelp av en C-Apochromat 40x /1,20 W Korr objektiv (Zeiss).
Statistisk analyse
statistiske analysene ble utført ved hjelp av SPSS versjon 20.0 (IBM Corp., Armonk, USA). Korrelasjoner (R) mellom galectin uttrykk score av både de Ruiter og Stabler analyser ble testet ved hjelp av Spearmans rank korrelasjon rho test. Basert på scatterplots, korrelasjoner med R 0,45 ble betraktet som positive og korrelasjoner med R 0,67 sterk. Sammenhenger mellom galectin uttrykk og klinisk-patologisk variabler ble undersøkt ved hjelp av Pearson Chi-Square og Fishers Exact Test. Overlevelses korrelasjoner ble testet ved hjelp av Kaplan-Meier og Cox-modeller, hvor p-verdier under 0,05 ble betraktet som statistisk signifikant.
Resultater
Uttrykk for galectin typer 1, 3 og 9 i plateepitel livmorhalskreft
Galectin-1, -3 og -9 ble uttrykt i cytoplasma av ulike celletyper (fig 1). Ekspresjonen av de forskjellige typene av galectin tumor epitelceller ble kvantifisert ved de Ruiter stillingen. Tumor epitelceller i de fleste prøver ikke uttrykker galectin-1 (89% av prøvene) eller galectin-9 (89% av prøvene), se figur 2A. For å vurdere alle galectin uttrykke celler, ble galectin uttrykk vurdert i både svulsten epiteliale og stromal rommet ved hjelp av in-house bildeanalyse program Stacks. Galectin-1 var vanligvis til stede i et høyt antall av stromale celler (figur 2B). Variabel ekspresjon av galectin-3 ble observert både i kreftceller og stromale celler. Ekspresjon av galectin-3 ble funnet i 84% av prøvene. Sterk tumorcelle-galectin-3-ekspresjon var ofte til stede enten på invasiv grensen eller midten av tumor feltene. I tumorceller, galectin-3 ekspresjon først ofte gjensidig utelukkende med ekspresjon av galectin-1 eller -9, siden dens ekspresjon ble redusert når ekspresjonen av en annen type av galectin var til stede. Hvis dette var tilfellet, galectin-3 ble uttrykt i hovedsak i midten av tumor feltene, mens galectin-1 og -9 ble uttrykt ved invasiv grensen. Celler som uttrykker galectin-9 var generelt ikke rikelig i enten tumoren epitel eller stromale celler. Når galectin-9 ble uttrykt av tumor epitelceller, ble det først og fremst ligger ved invasive grenser.
Representant trippel flekker bilde i en FFPE plateepitel livmorhalskreft prøve som inneholder kreft epitelceller uttrykker galectin-1 (A, blå) , galectin-3 (B, grønn) og galectin-9 (C, rød) på et 200x forstørrelse. Tumor epiteliale felt er merket med stiplede linjer. Typisk galectin-1 ble uttrykt i et høyt antall av stromale celler og kan bli svakt uttrykt ved tumor epitelceller. Galectin-3 ble uttrykt i stromale celler og ofte enten i epitelceller feltsentre (som vist her) eller i små grupper av epitelceller ved invasiv grensen. Galectin-ni kan også uttrykkes ved både stromale og epiteliale celler. Når galectin-1 eller -9 ble uttrykt av epitelceller, var dette vanligvis observert ved grensen til tumor felt, mens galectin-3 ble uttrykt i sentrum, som vist i denne figuren. Tumor infiltrerer CAS celler som uttrykker galectin-1, -3 og -9 ble også hyppig observert i tumor epiteliale feltene
brøkdel av prøvene som kreftceller uttrykt galectin-1, -3 eller. – 9 eller en kombinasjon er vist i A. den fraksjon av prøver som var positive for ett eller ingen av galectin typer undersøkt, er vist i den første prosenter kolonnen, mens brøkdeler av prøvene som uttrykker to eller flere galectin typer er vist i den andre kolonnen. Total galectin-1, -3 og -9 enkeltrom, dobbeltrom og tremannsrom positive piksler i svulsten stroma og tumor Epitel er representert i B. Mean og standard feil av gjennomsnittet vises.
Sammenheng mellom galectin-1, -3 og -9
Alle galectin uttrykke enkeltrom, dobbeltrom og tremannsrom positive celler i tumor stroma var signifikant korrelert med de samme cellene i svulsten epitel (0,57 R 0,72, p 0,0001, S2 tabell), med unntak av galectin-3 enkelt positive celler, den eneste galectin typen undersøkt som ble uttrykt ved tumorceller i de fleste av prøvene. Dette var også den eneste galectin typen som epitelceller enkelt positive skårer ble sterkt korrelert med Ruiter score på tumorcelle uttrykk (R = 0,743, p 0,0001, S1 fig). Enkelt positiv galectin-1, -3 og -9 ikke ble signifikant korrelert med hverandre. Sterke korrelasjoner ble funnet mellom galectin-ni enkelt positive celler og galectin-3/9 dobbeltrom positive celler både i epitel og i stromal tumor rommet (R = 0,706, p 0,0001, R = 0,680, p 0,0001, henholdsvis). Galectin-tre enkle positive celler ble sterkt korrelert med galectin-1/3 doble positive celler i tumor stroma (R = 0,693, p 0,0001). Triple positive celler ble sterkt korrelert med galectin-1/9 doble positive celler i svulsten epitel (R = 0,682, p 0,0001). Triple positive celler i stroma var korrelert med galectin-3/9 dobbeltrom positive celler (R = 0,704, p 0,0001).
Phenotype av galectin uttrykke celler
For å undersøke om makrofager og T cellene uttrykte galectin-1, -3 og -9, vi utførte doble stainings med type 2 makrofag markør CD163 eller T-celle markør CD3 (fig 3). Galectin-1 som uttrykker celler var ikke rikelig i svulsten epitel, men når den er tilstede flertallet var CD163
+. Et mindretall av de galectin-1 uttrykker cellene var CD3
+. Mest stromal galectin-1 uttrykker cellene ble ikke uttrykker CD163 eller CD3 og ble betegnet fibroblaster basert på mobilnettet morfologi.
Representative bilder fra doble stainings av galectin-en og CD163 (A) eller CD3 (B), galectin- 3 og CD163 (C) eller CD3 (D) og galectin-9 og CD163 (E) eller CD3 (F) er vist. Bilder som inneholder både stainings og DAPI er vist i høyre kolonne. Pilene viser eksempler på doble positive celler.
Nesten alle ikke-epitelceller uttrykker galectin-3 var CD163
+ makrofager. Det motsatte var ikke sant, som vi også observert et stort antall CD163
+ celler som ikke uttrykker galectin-3. En mindre befolkning på galectin-3 uttrykker cellene var CD3
+.
De fleste galectin-9 uttrykker cellene var CD163
+ og nesten alle CD163
+ makrofager var galectin-9
+. Vi observerte ikke CD3
+ galectin-9 uttrykke celler.
Selv om sammenhenger mellom galectins og angiogenese er beskrevet, har vi ikke observere en klar fartøy flekker eller lignende morfologi sammenlignet med farging for CD105 (S2 fig). Siden vi heller ikke fant en sammenheng med antall CD105
+ skip (data ikke vist), galectin-1, -3 og -9 ble ikke rikelig uttrykt av endotelceller i denne studien kohort.
Korrelasjon mellom galectin ekspresjon og klinisk-patologiske parametre
Plateepitel livmorhalskreft hos pasienter med TNM-trinn I (n = 110), II (n = 44), III (n = 4) og IV (n = 2) ble inkludert i denne studien. Median alder var 45 år (22-87) og tjue pasienter døde av sykdommen i løpet av tre år. Sterk uttrykk for galectin-1 av tumorceller var signifikant korrelert med dårlig sykdomsfrie (p = 0,0004) og sykdomsspesifikk overlevelse (p 0,0001, figur 4A). Hazard ratio for sykdomsspesifikk overlevelse i tilfelle sterk galectin-en svulst uttrykk var 8,9 (95% KI: 2,961 til 26,717, tabell 1). Tumorcelle-galectin-1-ekspresjon ble også korrelert med økt tumorinvasjon dybde (p = 0,032, tabell 2). Sannsynligvis relatert til dette, pasienter med svulster som uttrykker galectin-en oftere fikk postoperativ strålebehandling (p = 0,020). Strålebehandling ble gitt til 16 av 18 pasienter med et uttrykk av galectin-en og til alle seks pasienter med sterkt uttrykk av galectin-en.
Kaplan-Meier overlevelseskurve for sterk sammenlignet med fraværende i svak uttrykk for galectin -1 av tumorceller er vist i A. En overlevelsesanalyse som sammenligner pasienter med nåværende versus fraværende svulst uttrykk for galectin-9 er vist i B.
tumor uttrykk for galectin- 9 viste en trend mot økt overlevelse (p = 0,087, figur 4B). Interessant, mens svak tumor galectin-3-ekspresjon ble korrelert med økt invasjon dybde, ble positivt uttrykk korrelert med reduserte tumorinvasjon (p = 0,012, tabell 2). Både galectin-3 og galectin-9 ekspresjon ble signifikant korrelert med tilstedeværelse av HPV type 16 eller 18. Tumor størrelse og tilstedeværelsen av vaso-invasjon eller lymfeknutemetastase var ikke signifikant forskjellig mellom prøver med eller uten ekspresjon av galectin-1, -3 eller -9 enten i svulsten epitel eller stroma.
multivariat analyse av sykdomsspesifikk overlevelse ble utført for svulst galectin-en intensitet ved å korrigere for FIGO stadium, lymfeknutemetastase og vaso-invasjon (tabell 1 ). FIGO fasen ble brukt fordi dette dekket tumorstørrelse og infiltrasjon dybde og er kjent for et større antall pasienter enn de separate variabler. Lymfeknutemetastase og vaso-invasjon er to andre parametere som er kjent for å påvirke livmorhalskreft pasient prognose. Galectin-en svulst intensitet uavhengig korrelert med dårlig overlevelse, med en hazard ratio på 8,0. Når FIGO stadium og lymfeknutemetastase status ble erstattet med TNM stadium, forble korrelasjonen statistisk signifikant (risikoforhold: 6,84, 95% CI: 2,013 til 23,256, p = 0,002). Tumor galectin-en intensitet var også en uavhengig prediktor for dårlig sykdomsfri overlevelse (hazard ratio: 3,41, 95% KI: 1,296 til 8,972, p = 0,013). Data var tilgjengelige for 155 pasienter, inkludert 41 tilbakefall og 30 dødsfall.
Diskusjoner
Denne studien undersøkte sammenhengen mellom uttrykk for galectin-1, -3 og -9 og overlevelse i en squamous livmorhalskreft kohort (n = 160) etter bemerkningen anbefalinger for prognostiske svulst markør studier [35]. Galectin uttrykk ved tumorceller og tumor epitel og stroma infiltrerende celler ble scoret ved hjelp av to komplementære scoring systemer. Vi undersøkte også hvilke kreft-assosiert stromal (CAS) celler (fibroblaster, makrofager og T-celler) uttrykte disse galectins.
Siden tumorcelle uttrykk for galectin-en og -9 var generelt lav eller fraværende, galectin-en og -9 i tumor epitel felt ble hovedsakelig uttrykt av svulst epitel infiltrere immunceller. Dette forklarer også fraværet av en sterk korrelasjon mellom total uttrykk og Ruiter score for galectin-en og -9, mens epitel galectin-tre enkelt positivitet var sterkt korrelert med Ruiter score for galectin-3. Korrelasjonene indikerer også at de to telling som ble brukt var ikke bare utfyllende, men også validert hverandre.
Galectin-1, -3 og -9 var forventet å bli uttrykt av makrofager, T-celler, epitelceller og fibroblaster [4,13]. Mest galectin-1 uttrykker celler infiltrere i svulsten epitel var makrofager, hovedsakelig CD163
+ type 2 makrofager. En mindre populasjon besto av galectin-1-uttrykkende T-celler, selv om mer galectin-1-negative T-celler var i nær kontakt med galectin-1-positive celler. Dette samsvarer med den foreslåtte funksjon av galectin-1 for å indusere T-celle-apoptose resulterer i immunsuppresjon [4,7]. Mengden av galectin-tre uttrykk ved CAS celler var svært variabel mellom pasienter, men dette galectin typen ble nesten alltid uttrykt av CD163
+ type 2 makrofager. Dette samsvarer med en
in vitro
studie som viser at galectin-3 er oftere uttrykt i type 2 enn type 1 makrofager og også i større grad enn galectin-1 [36]. Galectin-3 ble således hovedsakelig uttrykt av type 2 makrofager, noe som tyder på at tumor infiltrerende celler uttrykker galectin-3 kan være assosiert med en tumor å fremme mikromiljøet. Dette samsvarer med dets rapporterte funksjoner i å fremme celleoverlevelse [4] og angiogenese [10]. Siden galectin-en var praktisk talt alltid uttrykt av tumor infiltrerer immunceller og galectin-tre blant ikke-kreftceller ved CD163
+ makrofager, er galectin-1/3 doble positive celler forventet å være svulst epitel infiltrere CD163
+ makrofager. Kontakten mellom galectin-3-uttrykkende celler og T-celler var mer tydelig enn for galectin-1, som igjen kan indusere T-celle-apoptose [12]. En studie av Hirashima et al. har beskrevet at galectin-9 blir uttrykt av T-celler og neutrofiler [13]. I motsetning til dette har vi vist at denne galectin uttrykkes hovedsakelig av makrofager i livmorhalskreft. I tillegg nesten alle CD163
+ makrofager var galectin-9
+ og vi ikke observere galectin-9 uttrykker T-celler. Funksjonen til galectin-9 i tumorassosierte makrofager krever videre undersøkelser.
Galectin-en har blitt beskrevet å være sjelden uttrykt av tumorceller [19,27,28], som ble bekreftet av den aktuelle studien. Pasienter med sterk tumorcelle galectin-1 uttrykk hadde økt tumorinvasjon og fikk postoperativ strålebehandling behandling oftere. Tumor galectin-1 uttrykk var en uavhengig prediktor for dårlig sykdomsspesifikk overlevelse. Dette tyder på at ekspresjon galectin-1 er assosiert med mer aggressiv tumorvekst. Dette korresponderer med en studie av Huang et al., Som rapportert på en korrelasjon mellom svulst ekspresjon av galectin-1 og dårlig overlevelse i livmorhalskreft hos pasienter som behandles med kurativ-hensikt strålebehandling [27]. Faktisk er økt galectin-1 uttrykk vanligvis forbundet med dårlig prognose i ulike tumortyper [17,18,26,27]. Galectin-en kan øke tumorprogresjon og invasivitet [37]. Foreliggende studie utført i et sammenhengende kohort av plateepitel cervikale kreftpasienter, viser at tumor galectin-1 er en markør for dårlig overlevelse.
inkonsekvente resultater er blitt beskrevet for galectin-3, som er blitt assosiert med god prognose [17,38] samt dårlig prognose i ulike tumortyper [24,39]. I cervical neoplasi, har galectin-3 blitt vist å være inverst korrelert med progresjon [30]. Våre resultater tyder på at sterke galectin-3 ekspresjon er korrelert med mindre tumorvekst, mens svak galectin-3 kan være korrelert med økt tumorvekst. Tumor galectin-3-ekspresjon kan være nødvendig for en differensiert fenotype og ECM adhesjon [9]. Funksjonen til galectin-3 i å fremme celleoverlevelse [4] og potensielt indusering av chemo-motstand [40] og T-celle-apoptose [12] kan forklare sammenhengen mellom uttrykk og dårlig prognose. Fordi funksjoner og korrelasjoner med klinisk-patologisk parametere og overlevelse av galectin-3 er så mangfoldig, vil det være utfordrende å bruke denne galectin type som en prognostisk eller diagnostisk markør i livmorhalskreft.
uttrykk for galectin- 9 av tumorceller har generelt vært korrelert med gode prognostiske markører i ulike tumortyper [17,22,23,26,41]. Rollen til de forskjellige typer galectins synes å være avhengig av tumortypen skjønt [41], og galectin-9 har blitt korrelert med dårlig overlevelse i klar-nyrecellekarsinom [42]. I livmorhalskreft, har en sammenheng med høy differensiering grad blitt beskrevet for galectin-9 uttrykk [31], i samsvar med trenden mot forbedret prognose beskrevet i vår studie. Tumor galectin-9 uttrykk kan være relatert til HPV-infeksjon, som ulike virus, inkludert human cytomegalovirus, har hiv og influensavirus vist å indusere galectin-9 uttrykk [43-45]. Vi fant ut at galectin-3 og galectin-9 uttrykk ble begge signifikant korrelert med HPV16 eller HPV18 uttrykk, støtter denne hypotesen.
For å konkludere, tumor galectin-1 uttrykk kan brukes som en markør for en mer aggressiv anti -cancer behandling. Galectin-1 og -3 var mest sannsynlig co-uttrykt ved tumor epitel infiltrerende type 2-makrofager. Tumor galectin-3 kan ha to funksjoner, som svakt uttrykk ble korrelert med økt tumorinvasjon, mens positive uttrykk ble korrelert med redusert invasjon. Tumor uttrykk for galectin-ni viste en trend mot økt overlevelse, som kan være relatert til virus indusert uttrykk. Som blokkerer galectin-1-ekspresjonen er allerede blitt vist å hemme tumor angiogenese [8] og induserer T-celleavhengig tumor avvisning hos mus [46], våre data understøtter videre studier av det terapeutiske potensialet for målretting galectin-1-positive tumorer.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fig. Epitel Stacks versus Ruiter score
doi:. 10,1371 /journal.pone.0129119.s001 plakater (docx)
S2 Fig. Galectin og fartøy flekker
doi:. 10,1371 /journal.pone.0129119.s002 plakater (docx)
S1 Table. Pasient og tumor egenskaper
doi:. 10,1371 /journal.pone.0129119.s003 plakater (docx)
S2 Table. Sammenhenger mellom galectin uttrykk
doi:. 10,1371 /journal.pone.0129119.s004 plakater (docx)
