Abstract
Formål
Oksykodon er en μ-opioid reseptor agonist mye brukt i behandling av kreftsmerter. Den dominerende metabolismen av oksykodon er CYP3A4-mediert N-demetylering til noroksykodon, mens en mindre andel gjennomgår 3-O-demetylering til oxymorfon av CYP2D6. Målet med denne studien var å undersøke effekten av det milde CYP3A4 hemmer aprepitant på farmakokinetikken for oralt administrert kontrollert-release (CR) oksykodon.
Metode
Denne studie var en åpen etikett, single-sekvens med to faser i kreftpasienter med smerter som fortsatte å gis oralt med flere doser av CR oksykodon hver 8. eller 12. time. Plasmakonsentrasjon av oksykodon og dens metabolitter ble målt i opp til 8 timer etter administrasjon som følger: på dag 1, CR oksykodon ble administrert alene; på dag 2, ble CR oksykodon gis sammen med aprepitant (125 mg, samtidig av oksykodon dosering i morgen). Steady-state bunnkonsentrasjoner (CSS) ble målt fra dag 1 til dag 3.
Resultater
Aprepitant økte arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC
0-8 ) av oksykodon med 25% (p 0,001) og av oksymorfon med 34% (p 0,001), så vel som reduserte AUC
0-8 av noroksykodon med 14% (p 0,001). Videre aprepitant Css av oksykodon med 57% (p = 0,001) og av oksymorfon med 36% (p 0,001) og redusert Css av noroksykodon med 24% (p = 0,02) på dag 3 sammenlignet med dag 1.
Konklusjoner
klinisk bruk av aprepitant hos pasienter som har fått gjentatte doser CR oksykodon for kreftsmerter vesentlig endrede plasmakonsentrasjonsnivåer, men ville ikke synes å trenge modifisering av CR oksykodon dose.
Trial Registrering
UMIN.ac.jp UMIN000003580
Citation. Fujiwara Y, Toyoda M, Chayahara N, Kiyota N, Shimada T, Imamura Y, et al. (2014) Effekter av Aprepitant på farmakokinetikken til Controlled-Release Oral Oksykodon hos kreftpasienter. PLoS ONE 9 (8): e104215. doi: 10,1371 /journal.pone.0104215
Redaktør: Emanuel F. Petricoin, George Mason University, USA
mottatt: 21 mars 2014; Godkjent: 01.07.2014; Publisert: 14. august 2014
Copyright: © 2014 Fujiwara et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av en bevilgning for forskning på søknad Health Technology fra Helsedepartementet, Arbeids- og velferds av Japan og Yokoyama-Rinsyo fundament. Men de bevilgende myndighet hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Oksykodon er et μ-opioid reseptor agonist som er mye brukt i behandling av kreft smerte og kronisk smerte [1]. Det er en semi-syntetisk form av morfin med lignende analgetiske egenskaper og bivirkninger som kvalme, oppkast, forstoppelse, søvnighet, svimmelhet og pruritus [2]. Ved høy dose eller overdoser, kan oksykodon føre til grunne respiratorisk depresjon, søvnighet utvikler seg til sløvhet eller koma, skjelettmuskel avslappet tilstand, etc. Den orale biotilgjengelighet av oksykodon er 60 til 87%, og er høyere enn den for morfin [3] – [5 ]. Kun 10% av oksykodon dosen utskilles uendret i urinen og det metaboliseres i stor grad av duodenal og cytokrom P450 (CYP) isoenzym [6] [7]. Den dominerende metabolske veien til oksykodon er CYP3A4-mediert N-demetylering til noroksykodon, mens en mindre andel gjennomgår 3-O-demetylering CYP2D6 til oksymorfon, som er den aktive metabolitten. Ytterligere oksydasjon av disse metabolittene via CYP2D6 (og CYP3A4) erholdt noroxymorphine [6]. Begge disse metabolittene metaboliseres videre inn noroxymorphine.
Aprepitant, en oralt tilgjengelig, selektiv neurokinin-1 reseptoren agonist, er effektivt for akutte og utsatte kjemoterapi-indusert kvalme og oppkast (CINV) og brukes i kombinasjon med en 5-hydroksytryptamin-3 (5HT
3) antagonist og et kortikosteroid (f.eks deksametason) for behandling av moderat og høyemetogen kjemoterapi. Den anbefalte dosen av aprepitant er 125 mg før kjemoterapi på dag 1 og 80 mg en gang daglig på dag 2 og 3 (125 mg /80 mg diett).
Aprepitant metaboliseres av CYP isoenzym 1A2, 2C19 og 3A4, og ble vist å være en moderat inhibitor av CYP3A4 (K
i fra omtrent 10 um til 1 «og 4-hydroksylering av midazolam og N-demetylering av diltiazem, henholdsvis) in vitro og en meget svak inhibitor av CYP2C19 og CYP2C9 [8]. Dessuten har legemiddelinteraksjonsstudier indikerer at aprepitant kan hemme CYP3A4 enzymaktivitet. Når standard oral deksametason regime for CINV (20 mg på dag 1 og 8 mg på dag 2 til 5) ble gitt samtidig med aprepitant, økt ca 2- deksametason areal under tidskonsentrasjonskurven (AUC) fra 0 til 24 timer fold på både dag 1 og dag 5, sammenlignet med standard deksametason diett alene [9]. Når metylprednisolon diett besto av 125 mg intravenøst på dag 1 og 40 mg oralt på dagene 2-3, aprepitant økte AUC for intravenøs metylprednisolon 1,3 ganger høyere på dag 1 og muntlig metylprednisolon 2,5 ganger høyere på dag 3 [9]. Omvendt, har flere studier ikke vist at aprepitant bruk mediert klinisk relevante effekter på farmakokinetikken til intravenøst administrert docetaxel eller vinorelbin [10] [11].
På 125-mg /80 mg regime for oral aprepitant administrasjon for CINV, peak plasmakonsentrasjon (Cmax) på 1600 ng /ml (rundt 3,0 mm) og 1400 ng /ml (rundt 2,6 mm) ble nådd i ca 4 timer (Tmax) på dag 1 og dag 3, henholdsvis [12 ]. Som tarmmedikamentkonsentrasjonen etter oral administrering er enda høyere enn plasmakonsentrasjonen, er det forventet at oralt administrert aprepitant inhiberer intestinal CYP3A4 større enn intravenøst administrert aprepitant og at oralt administrert samtidig medikament påvirkes i større grad av den hemmende effekten av intestinal CYP3A4 enn intravenøst administreres narkotika [9], [13].
Samtidig bruk av oksykodon og aprepitant brukes i klinisk praksis for kreft pasientbehandling. Men aprepitant kan ha potensial til å øke plasmakonsentrasjonen av oksykodon og dets metabolitter via hemming av CYP3A-mediert metabolisme av oksykodon. Som et resultat, kan bivirkningene av oksykodon øke. I denne studien har vi derfor undersøkt mulige effekter av den milde CYP3A4 hemmer aprepitant på farmakokinetikken til oralt administrert CR oksykodon hos pasienter med kreftsmerter.
Metoder
Protokollen for denne studien og støtte TREND sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon; se Sjekkliste S1, protokoll S1 og S2.
Pasientutvalgskriteriene
fagene ble registrert hos pasienter som fortsatte å bli administrert CR oksykodon to ganger eller tre ganger daglig i kreftsmerter og var planlagt å motta kjemoterapi med aprepitant for CINV. Innenfor de siste 3 eller flere dager å nå stabil tilstand, hadde fagene fått en fast dose av CR oksykodon. Andre kriterier var age≥18 år, histologisk bekreftet ondartet solid svulst, og adekvat organfunksjon [serum total bilirubin mindre enn 1,5 × øvre normalgrenser (ULN), aspartataminotransferase (AST) mindre enn 2,5 × ULN, alaninaminotransferase (ALAT ) mindre enn 2,5 × ULN, og serum kreatinin mindre enn 1,5 × ULN]. Pasienter ble ekskludert hvis de hadde gastrointestinale forstyrrelser som kan påvirke inntak eller absorpsjon av enten CR oksykodon eller aprepitant, og hvis de fikk eller sannsynlig å få narkotika eller mat som kunne fungere som potente CYP3A4 eller CYP2D6 hemmere eller indusere. Alle pasienter gitt skriftlig informert samtykke og studere godkjenning ble innhentet fra Institutional Review Board of Kobe universitetssykehus.
Studiedesign
Denne studien som var en åpen, to-periode, enkelt- sekvens utforming ble gjennomført ved Kobe universitetssykehus. Pasientene ble gitt jevnlig med flere doser av oral CR oksykodon hver 8 eller 12 timer. Hver pasient ble gitt sammen med den riktige dosen av oral CR oksykodon for sin kreftsmerter. De fikk CR oksykodon alene (periode A) på den forrige dagen for planlagt kjemoterapi og CR oksykodon med aprepitant (periode B) på dagen av kjemoterapi. Om morgenen den perioden B, ble aprepitant tatt oralt samtidig som CR oksykodon mer enn en time før kjemoterapi. Pasientene ble deltok i denne studien under blodprøvetaking. Pasienter i sykehus fikk dosen av legemidler mot kreft i henhold til standard behandling plan for sine krefttyper og fikk lov til å motta en kvalmestillende behandling med deksametason og en 5HT
3 reseptor antagonist der det passer.
Outcome
studiet mål var å undersøke aprepitant kan ha potensial til å øke plasmakonsentrasjonen av oksykodon og dets metabolitter via hemming av CYP3A-mediert metabolisme av oksykodon. Det primære endepunktet var farmakokinetikken til oksykodon og dets metabolitter med og uten aprepitant administrasjon. Sekundære endepunkter var sikkerhet og bivirkninger, inkludert kvalme, oppkast, forstoppelse, og søvnighet. Pasientkarakteristika og medisiner informasjon ble registrert i løpet av studien. Bivirkninger ble evaluert ved bruk av CTCAE v4.0.
Blodprøvetaking
Blodprøver for farmakokinetisk analyse ble samlet umiddelbart før og 1, 2, 3, 5 og 8 timer etter administrering av oksykodon i perioder A og B. En tilleggsutvalget ble samlet for å tillate analyse av bunnkonsentrasjon før administrasjon av oksykodon i morgen på dagen av perioden B. etter blod ble samlet i Litiumheparin holdige rør, ble plasma inndeling 30 min ved sentrifugering ved 1500 x g i 10 minutter ved 4 ° C og lagret ved -80 ° C inntil analyse. Plasmakonsentrasjon av oksykodon, noroksykodon, og oksymorfon ble bestemt ved anvendelse av et væskekromatografi tandem massespektrometrisk metode. Den nedre grensen for mengde var 0,1 ng /ml.
Farmakokinetiske analyser
Farmakokinetiske variabler av oksykodon, noroksykodon, og oxymorfon ble bestemt ved bruk av Pheoenix WinNonlin farmakokinetiske program (Pharsight, Mountain View, California) . Cmax og tid til maksimal konsentrasjon (Tmaks) ble observert direkte fra dataene. AUC med ekstrapolering til 8 timer (AUC
0-8) ble beregnet ved hjelp av trapesregelen. Den lineære trapesregelen ble anvendt for etterfølgende økende konsentrasjon verdier, og den logaritmiske trapesregelen for å redusere konsentrasjonsverdier. Metabolitt-to-foreldre narkotika AUC ratio (AUCm /AUCp) ble beregnet til å sammenligne den relative overflod av hver metabolitt.
Statistical Analysis
Denne studien er designet for å utelukke en klinisk signifikant høyere eksponering for oksykodon og dets metabolitter. Nullhypotesen var at samtidig administrering av aprepitant ikke ville øke plasmakonsentrasjonen av oksykodon til en klinisk relevant grad, dvs. forholdet mellom geometrisk gjennomsnittlig AUC
0 → 8 for oksykodon mellom periode A og periode B ville være 1,33 . Pakningsvedlegget av oksykodon rapporterer at AUC av oksykodon i steady state var 216,2 ± 97,4 ng.hr/ml [gjennomsnitt ± standardavvik, koeffisient av variasjon (CV) var 45,1%] hos pasienter med kreftsmerter (n = 32). Vi beregnet at 20 forsøkspersoner var nødvendig for å detektere en 33% forskjell i AUC
0 → 8 for oksykodon ved en kraft på 80% og signifikansnivå p 0,05 (tosidig). Beregningene benyttes utvalgsstørrelsen prosedyrer i NCSS PASS 11 programvare. Data er uttrykt som det geometriske gjennomsnitt ± SD. Statistisk signifikant logaritmisk geometrisk gjennomsnitt i AUC og Cmax ble analysert ved hjelp av en paret t-test, med en sannsynlighet på 0,05 brukes som kriterium av betydning. Tmax ble analysert ved hjelp av en Wilcoxon signed-rank test. Alle statistiske analyser ble utført med NCSS 2007 (NCSS, LLC. Kaysville, UT).
Resultater
pasient
Tjue pasienter ble vurdert for valgbarhet og 20 pasienter var allokert til intervensjon fra september 2010 til desember 2012 (figur 1). Deres kjennetegn er oppført i tabell 1. Det var 17 menn og 3 kvinner med Eastern Cooperative Oncology Group funksjonsstatus 1 til 2. De dominerende krefttypene var kreft i bukspyttkjertelen og hode- og halskreft, med alle pasienter med stadium IV sykdom. Hver pasient ble administrert regelmessig med den passende dose av oral CR oksykodon hver 8. eller 12. time (tabell 2). Median daglige dose av oksykodon var 20 mg (variasjon 10-60 mg) og middelverdien ble 21,5 mg, med medianen for hver dose være 10 mg (område, 5-20 mg), og den midlere å være 9,25 mg.
oksykodon og dens metabolitter farmakokinetikk
Alle de 20 pasientene ble vurdert for farmakokinetikk oksykodon og dets metabolitter med og uten aprepitant administrasjon. I fem pasienter som fikk med 5 mg oral CR oksykodon hver 12. time, plasma oxymorfon konsentrasjonen var under kvantifiseringsgrensen. Tabell 3 og 4 oppsummere de farmakokinetiske parametrene for oksykodon administrert alene eller sammen med aprepitant. Figur 2 viser de geometriske gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonen av oksykodon og dets metabolitter i pasientene (n = 6) som ble administrert med 10 mg CR oksykodon hver 12. time alene eller sammen med aprepitant. Forholdet mellom geometrisk gjennomsnittlig AUC
0-8 og Cmax av CR oksykodon pluss aprepitant [1,102 ng * t /ml (CV 29,9%) og 2,79 ng /ml (CV 28,0%), henholdsvis] til de av CR oksykodon alene [882 ng * t /ml (CV 35,7%) og 2,28 ng /ml (CV 31,4%), henholdsvis] var 1,25 (95% CI 1,14, 1,36; CV 21,8%; p = 0,00004) og 1,22 (95% CI 1,11, 1,34; CV 20,6%, p = 0,0002), respektivt. Forholdet mellom de geometriske middel AUC
0-8 av noroksykodon og oksymorfon med aprepitant [616 ng * t /ml (CV 51,6%) og 20,7 ng * t /ml (CV 65,8%), henholdsvis] til dem uten aprepitant [718 ng * t /ml (CV 45,2%) og 14,9 ng * t /ml (CV 78,0%), henholdsvis] var 0,86 (95% CI 0,81, 0,91; p = 0,00005) og 1,34 (95% CI 1,20, 1,49 ; p = 0,00004), respektivt. Plasmakonsentrasjonen av oksykodon og dets metabolitter ble påvirket i betydelig grad av tilstedeværelse eller fravær av aprepitant.
▴ uten aprepitant, ▪ med aprepitant.
bunnkonsentrasjon av oksykodon og dets metabolitt på dag 1 var tilsvarende de på dag to, fordi stabil tilstand var nådd. Men disse minimumskonsentrasjoner med aprepitant på dag 3 var høyere enn de på dag 1 og dag 2. Forholdet mellom det geometriske gjennomsnittet minimumskonsentrasjonen av CR oksykodon pluss aprepitant på dag 3 til de av CR oksykodon alene på dag 2 var 1,65 i oksykodon (p = 0,0001), 0,796 i noroksykodon (p = 0,00001), og 1,32 i oksymorfon (p = 0,02), respektivt.
i denne studien og klinisk praksis, var det ingen økt forekomst i farmakologiske effekt og side effekter av oksykodon på grunn av samtidig bruk av aprepitant.
Diskusjoner
Den dominerende metabolismen av oksykodon er CYP3A4-mediert N-demetylering til noroksykodon, mens en mindre andel gjennomgår 3-O-demetylering til oxymorfon av CYP2D6 (figur 3). Denne studien viste at hemming av CYP3A4-mediert N-demetylering av aprepitant signifikant økt AUC for oksykodon med 25% og reduserte AUC for noroksykodon med 14%, mens senere øker AUC for oxymorfon med 34% gjennom vekslende CYP2D6. Vi beregnet på forhånd at en klinisk meningsfull betydelig grad av interaksjon mellom oksykodon og aprepitant ville være en 33% økning i forholdet mellom den geometriske middel AUC
0 → 8 under betingelser hvor CV var 45,1%. I hovedsak effekten av aprepitant på oksykodon var mindre enn forventet, men selve CV i AUC av oksykodon var 30 og 35% i denne studien. Derfor anser vi at statistisk signifikans ble oppnådd som resultat. I denne studien og klinisk praksis, ville det ikke være noen økt forekomst i farmakologiske effekt og bivirkninger av oksykodon på grunn av samtidig bruk av aprepitant. Vi mener at en 25% økning (median 1,25; 95% CI 1,14, 1,36) i forholdet mellom den geometriske middel AUC
0 → 8 er en statistisk signifikant effekt, men det, på grunn av sin mindre utstrekning enn forventet, ved denne gangen er det ikke nødvendig å endre CR oksykodon dose i klinisk bruk av aprepitant hos kreftpasienter, med tilstrekkelig oppmerksomhet. Med hensyn til oksymorfon som er en aktiv metabolitt, fordi oksymorfon er en potent opioid som har en 4 til 6 ganger lavere μ-opioid reseptor affinitet og lavere konsentrasjon enn oksykodon [6] [14], en økning av oksymorfon ville være usannsynlig å ha en betydelig innvirkning på klinisk relevans. Men fordi den anbefalte dose aprepitant er 125 mg /80 mg diett over 3 dager, er det viktig å videre undersøke mulige effekter av den 125 mg /80 mg aprepitant på farmakokinetikken for oralt administrert CR oksykodon i pasienter med kreftsmerter.
Aprepitant hadde ingen påviselig hemmende effekt på farmakokinetikken til intravenøst administrert docetaxel eller vinorelbin [10] [11], men resulterte i økt plasmakonsentrasjon av oralt administrert deksametason eller CR oksykodon [9 ]. Det er forventet at en oralt administrert sammen medikament påvirkes i større grad ved en inhiberende effekt på tarm CYP3A4 enn intravenøst administrert legemiddel på grunn av den høyere konsentrasjon av intestinal aprepitant i forhold til plasmakonsentrasjon. Derfor anser vi at dette resultatet for CR oksykodon ikke kan være aktuelt for intravenøst oksykodon. I denne studien ble pasientene fikk individuell dose og hyppighet av CR oksykodon og kombineres med forskjellige anticancermidler i henhold til standard behandling for sine krefttyper. I tillegg har vi ikke gjennomført placebokontrollert studie, fordi det primære endepunktet i denne studien er ikke farmakodynamikk av oksykodon og dets metabolitter men farmakokinetikk. Dette er begrensninger i studien, fordi denne studien ble gjennomført i fag som fortsatt skal administreres CR oksykodon rutinemessig for kreftsmerter. Videre studier for å bekrefte effekten av aprepitant på farmakokinetikk og farmakodynamikk av kontrollert-release oral oksykodon farmakokinetisk forventes.
bunnkonsentrasjon av oksykodon og metabolitten på dag en pre-dose ble lik de på dag to pre -dose, til tross for disse minimumskonsentrasjoner med aprepitant på dag 3 var høyere enn de på day1 og dag 2. Dette indikerte at bunnkonsentrasjoner av CR oksykodon alene ved steady state ble ikke observert inter-dag variasjon (tabell 4). I mellomtiden, forholdet mellom den geometriske middel AUC
0-8 og minimumskonsentrasjonen av CR oksykodon pluss aprepitant til de av CR oksykodon alene var 1,25 (område 0,98 til 1,96) og 1,65 (range 0,54 til 3,41), henholdsvis, med bred inter-pasient variabilitet observert (figur S1 og S2). En pharmacogenomics studie viste at en CYP2D6 genotype hadde en innvirkning på plasmakonsentrasjonen av oksykodon og oxymorfon, og metabolismen av oksykodon [15]. Først, er vi nå planlegger en ytterligere pharmacogenomics studie. For det andre vil vi analysere plasmakonsentrasjoner av aprepitant og undersøke den mulige påvirkningen av aprepitant konsentrasjoner på farmakokinetikken til oralt administrert CR oksykodon.
I konklusjonen, aprepitant økte eksponeringen av oksykodon med 25% på grunn av hemme CYP3A4- mediert N-demetylering. Klinisk bruk av aprepitant hos pasienter som har fått gjentatte doser CR oksykodon for kreftsmerter vesentlig endret plasmakonsentrasjonsnivåer, men ville ikke ut til å trenge modifisering av CR oksykodon dose i klinisk samtidig administrering av aprepitant hos kreftpasienter, med tilstrekkelig oppmerksomhet.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Individuell verdi tomt på AUC
0-8 av (A) oksykodon (n = 20), (B) noroksykodon (n = 20), og (C) oxymorfon (n = 15) hos pasienter som ble administrert med CR oksykodon alene eller sammen med aprepitant. Dose av CR oksykodon. Sirkel (5 mg), trekant (10 mg), firkantet (15 mg), og femkant (20 mg)
doi: 10,1371 /journal.pone.0104215.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Individuell verdi tomt på minimumskonsentrasjonen av (a) oksykodon (n = 19), (b) noroksykodon (n = 19), og (c) oxymorfon (n = 13) hos pasienter som ble administrert med CR oksykodon alene eller med aprepitant. Dose av CR oksykodon. Sirkel (5 mg), trekant (10 mg), firkantet (15 mg), og femkant (20 mg)
doi: 10,1371 /journal.pone.0104215.s002 plakater (TIF)
Sjekkliste S1. .
TREND erklæringen Sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0104215.s003 product: (PDF)
Protocol S1.
Klinisk studie Protocol (japansk versjon)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0104215.s004 product: (PDF)
Protocol S2.
Klinisk studie Protocol (engelsk versjon)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0104215.s005 plakater (docx)
Takk
Vi setter stor pris på alle pasienter som deltok i denne studien og deres familier; hjelp fra de ansatte på Division of Medical Oncology /blodsykdommer.
Dette arbeidet ble støttet av Yokoyama-Rinsyo fundament.
