Abstract
cytokrom P450 1A2 (
CYP1A2
) koder for et medlem av cytokrom P450 super av enzymer, som spiller en sentral rolle i aktivering og avgifte mange kreftfremkallende og endogene forbindelser antas å være involvert i utviklingen av tykktarmskreft (CRC).
CYP1A2 product: * C (rs2069514) og
CYP1A2 product: * F (rs762551) polymorfisme er to av de mest studerte polymorfismer av genet for deres tilknytning til risiko for CRC, men resultatene er motstridende. For å utlede en mer presis estimering av forholdet mellom
CYP1A2 Hotell og genetisk risiko for CRC, utførte vi en omfattende meta-analyse som inkluderte 7088 tilfeller og 7568 kontroller fra 12 publiserte kasus-kontrollstudier. I en kombinert analyse, sammendraget per-allel odds ratio for CRC var 0,91 (95% KI: 0,83 til 1,00, P = 0,04), og 0,91 (95% KI: 0,68 til 1,22, P = 0,53), for
CYP1A2 product: * F og * C allelet, henholdsvis. I subgruppeanalyse etnisitet, ble signifikante assosiasjoner funnet i asiater for
CYP1A2 product: * F og
CYP1A2 product: * C, mens ingen signifikant sammenheng ble påvist blant kaukasiske populasjoner. Lignende resultater ble også observert ved hjelp dominant genetisk modell. Potensielle kilder til heterogenitet ble utforsket av subgruppeanalyse og meta-regresjon. Ingen betydelig heterogenitet ble påvist i de fleste av sammenligninger. Denne meta-analyse antyder at
CYP1A2 product: * F og * C polymorfisme er en beskyttende faktor mot CRC blant asiater
Citation. Zhao Y, Chen ZX, Rewuti A, Ma YS, Wang XF, Xia Q, et al. (2013) kvantitativ vurdering av påvirkning av cytokrom P450 1A2 Gene Polymorphism og tykktarmskreft risiko. PLoS ONE åtte (8): e71481. doi: 10,1371 /journal.pone.0071481
Redaktør: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 14 februar 2013; Godkjent: 28 juni 2013; Publisert: 12. august 2013
Copyright: © 2013 Zhao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (81201535), og Shanghai Natural Science Foundation (12ZR1436000). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Gitt den høye forekomsten og dårlig prognose, tykktarmskreft (CRC) er veldig mye et folkehelseproblem i industrialiserte vestlige land. I den europeiske befolkningen består det 13,4% av alle nydiagnostiserte karsinomer i 2008 [1]. De fleste CRC utvikle gjennom flere mutasjoner i den normale tarmslimhinnen og utvikles gjennom den adenom-karsinom-sekvensen [2], [3]. Utvikling av sporadiske kolorektale adenomer og karsinomer har vært forbundet med flere livsstilsfaktorer, blant annet sigarettrøyking [4], [5] og kosttilskudd elementer som rødt kjøtt [6], [7].
Sigarettrøyk er en stor kilde til et bredt utvalg av kreftfremkallende, blant annet nitrosaminer, polysykliske hydrokarboner (PAH), aromatiske aminer (AA) og heterocykliske aromatiske aminer (HCAs) [8], [9]. Kreftfremkallende i sigaretter, kan nå den kolorektal mucosa gjennom sirkulasjonssystemet [10]. Langsiktig, tunge sigarett røykere har en 2- til 3-ganger forhøyet risiko for kolorektal adenom og det store flertallet av studier de siste årene viser en sammenheng mellom sigarettbruk og CRC [4]. Karsinogener som dannes under matlaging eller foredling av kjøtt har blitt foreslått som potensielle gjerningsmannen for sammenhengen mellom rødt kjøtt og CRC risiko. Disse inkluderer: HCAs, PAH og N-nitrosoforbindelser (NOC) [11]. Høy koketemperatur eller forlenget varighet av matlaging favoriserer dannelsen av HCA [12]. Noen epidemiologiske studier har vurdert estimerte nivåer av HCAs fra dietter høy i godt gjort rødt kjøtt og generell støtte en rolle for HCAs i CRC [13], [14]. Eksponering for NOC kan oppstå fra eksogene kilder, slik som spekemat med nitritt, eller fra endogen dannelse på grunn av nitroseringsmidler som reagerer med aminer avledet fra rødt kjøtt [15]. Imidlertid er den relative bidraget fra hver av disse kreftfremkallende til CRC fortsatt usikkert.
Påvirkningen av eksponeringene på CRC utvikling kan påvirkes av variasjon i biotransformasjon av kreftfremkallende. Cytokrom P450 (CYP) -avhengig monooksygenase (Fase I enzym) representerer den første linjen i forsvaret mot giftige kjemikalier. CYP1A2 er det viktigste enzymet som er involvert i metabolismen av HCAs og AAs [16] og fenotype studier har påvist stor variasjon mellom individene av
CYP1A2
uttrykk i leveren [17]. I tillegg kan variasjoner i CYP1A2 aktivitet hos mennesker skyldes miljømessige forskjellige eksponeringer, inkludert sigarettrøyk [18], genetiske forskjeller [19] eller gen-genet interaksjon [20]. To polymorfismer av
CYP1A2
genet,
CYP1A2 product: * 1C (3858G → A) og
CYP1A2 product: * 1F (164A → C), har blitt undersøkt for å assosiere med redusert enzymaktivitet [18], [21]. Assosiasjoner mellom de to polymorfismer og CRC har blitt uavhengig kopiert av mange studier [22] – [33]; derimot, har en del av dem produsert i strid resultater. Disse ulike funnene kan skyldes dels utilstrekkelig effekt, etnisk mangfold og publiseringsskjevheter. Vi utførte derfor en meta-analyse av publiserte studier for å avklare dette inkonsekvens og å etablere et helhetlig bilde av forholdet mellom
CYP1A2 Hotell og CRC.
Materialer og metoder
litteratur Søk Strategi og inklusjonskriterier
Artikler publisert før utgangen av desember 2012 ble identifisert gjennom et søk i Pubmed, ISI Web of Science og Embase ved hjelp av følgende begrepene «kolorektal» eller «colo *», «kreft «eller» tumor «eller» carcinoma «og»
CYP1A2
«eller» cytokrom P450 1A2 «, uten begrensning på språket. Alle referanser angitt i disse studiene og tidligere publiserte oversiktsartikler ble anmeldt for å identifisere ytterligere kvalifiserte studier. Bare de studier som vurderer sammenhengen mellom CRC og
CYP1A2
genet polymorfismer ble inkludert. Inklusjonskriteriene ble (1) originale papirer som inneholder uavhengige data, (2) identifikasjon av CRC ble bekreftet patologisk eller histologisk, (3) tilstrekkelige data til å beregne odds ratio (OR) eller P-verdi og (4) case-control eller kohortstudier. De viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var (1) overlappende data og (2) gjelder kun for studier og oversiktsartikler.
Data Extraction
For hver studie, følgende informasjon ble ekstrahert uavhengig av to etterforskere: første forfatters etternavn, publiseringsdato, kjønn, etnisitet, genotyping metode, sigarettrøyking status, alder, kjønn, bekreftelse av diagnose, Hardy-Weinberg likevekt (HWE) status, og genotype frekvens i saker og kontroller. Resultatene ble sammenlignet og uenigheter ble diskutert og løst med konsensus. Hvor viktig informasjon ikke ble presentert i artikler, var forpliktet til å ta kontakt med forfatterne.
statistiske metoder
Styrken i sammenhengen mellom
CYP1A2
polymorfismer og CRC risiko ble evaluert av odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (cIS). Den per-allelet odds ratio (OR) av risiko allel ble sammenlignet mellom saker og kontroller. Deretter undersøkte vi sammenhengen mellom risiko genotype av polymorfisme og CRC mottakelighet hjelp dominerende modellen. HWE i kontrollgruppen ble vurdert ved hjelp av Fishers eksakte test.
Cochran X
2 basert Q-statistikk [34] test og jeg
2-test [35] ble utført for å vurdere mulig heterogenitet i de kombinerte studier. Hvis heterogenitet eksisterte, tilfeldig effekt-modell (den DerSimonian og Laird metode) [36], som gir bredere konfidensintervaller, ble vedtatt for å beregne den samlede eller verdi. Ellers ble den faste effekter modellen (Mantel-Haenszel metoden) anvendt [37]. I tillegg ble kilder til heterogenitet forsket av lagdelte metaanalyser basert på etnisitet (kaukasiske og asiatiske befolkningen), kilde av kontroller (befolkning og sykehus basert), utvalgsstørrelse (No. tilfeller ≥ 500 eller 500). Betydningen av den samlede ELLER ble bestemt ved den Z-testen. Trakt plott og Egger lineære regresjon test ble brukt for å vurdere bevis for potensielle publikasjonsskjevhet [38]. For å vurdere stabiliteten av resultatet analyser følsomhet ble utført, hver studie i sin tur ble fjernet fra total, og det gjenværende ble reanalysert. Analysene ble utført ved hjelp av Stata programvare versjon 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Den type I-feil Hastigheten ble satt til 0,05. Alle p-verdier var tosidige.
Resultater
Kjennetegn på studier
Den kombinerte søk ga 85 referanser. Sytti-tre artikler ble ekskludert fordi de åpenbart ikke oppfyller kriteriene eller overlappende referanser (Figur S1). Til slutt, totalt 12 studier med 7088 tilfeller og 7568 kontroller undersøkt sammenhengen mellom
CYP1A2
polymorfisme og CRC ble inkludert i den aktuelle meta-analyse [22] – [33]. Blant dem var 11 studier identifisert for
CYP1A2 product: * F polymorfisme, inkludert totalt 6370 tilfeller og 6837 kontroller, og for
CYP1A2 product: * C polymorfisme 5 studier ble identifisert som dekker et samlet 1283 tilfeller og 1205 kontroller. Genotypen distribusjoner i kontrollene for alle studier var i samsvar med HWE. Kjennetegn på studiene som inngår i den aktuelle meta-analyse er presentert i tabell 1.
CYP1A2 * F og CRC Risk
Betydelig heterogenitet ble til stede blant de 11 studiene av
CYP1A2 product: * F polymorfisme (P = 0,01). Etnisitet (P = 0,02) og prøvestørrelsen (P = 0,01) forklarte en stor del av heterogeniteten, mens kilden for kontroller (P = 0,21), gjennomsnittsalder av tilfellene (P = 0,51) og kontroller (P = 0,14), og kjønnsfordeling av tilfellene (P = 0,53) og kontroller (P = 0,99) forklarte litt heterogenitet. Ved hjelp av vilkårlig effekt modell, per-allelet samlet eller av en variant for CRC var 0,91 (95% CI: 0,83 til 1,00, P = 0,04; figur 1) med tilsvarende resultater under dominant genetisk modell av 0,97 (95% CI: 0,89 -1,07, p = 0,68)
i stratifisert analyse av etnisitet, ble signifikante sammenhenger påvist blant asiater i alle genetiske modeller (allel kontrast: OR = 0,76, 95% KI:. 0,58 til 1,00; dominerende modellen: OR = 0,89, 95% KI: 0,77 til 0,99). Men vi klarte ikke å påvise noen tilknytning til CRC risiko for kaukasiere i alle genetiske modeller. Ved å vurdere kontroll kilde undergrupper, OR var 0,99 (95% KI: 0,93 til 1,05, P = 0,71) i populasjonsbaserte kontroller i forhold til 0,69 (95% KI: 0,58 til 0,83, P 10
-4) i sykehus kontroller. Datterselskap analyser av utvalgsstørrelse ga en per-allel ELLER for små studier av 0,80 (95% KI: 0,70 til 0,91, P = 0,001)., Mens ingen signifikante resultater ble funnet for store studier (tabell 2)
en trakt tomt på disse 11 studier antydet en mulighet for fortrinnsrett publisering av positive funn i mindre studier (Egger test, P = 0,03, Figur S2). Analyse begrenset til 4 studier med minst 500 tilfeller (totalt, 4512 tilfeller og 4551 kontroller), som skal være mindre utsatt for selektiv publikasjon enn mindre studier, ga en OR på 1,02 (95% KI: 0,95 til 1,08, P = 0,63 ). Ingen heterogenitet var til stede blant de 4 studier av
CYP1A2 product: * F polymorfisme (P = 0,93). Sensitivitetsanalyse indikerte at ingen enkelt studie påvirket samlet OR kvalitativt, noe som tyder på at resultatene av denne meta-analysen er stabile.
CYP1A2 * C og CRC Risk
I den generelle analyse, risiko G allel
CYP1A2 product: * C ble ikke signifikant assosiert med økt risiko for CRC (figur 2). Når studier ble stratifisert for etnisitet, ble betydelig risiko funnet blant asiater i all genetisk modell (G-allelet: OR = 0,84, 95% KI: 0,72 til 0,97, P = 0,02; dominerende modellen: OR = 0,78, 95% KI: 0.65- 0,94, P = 0,01). Men ingen signifikant sammenheng ble funnet for kaukasiske befolkningen i alle genetiske modeller. Videre stratifisert etter kilder av kontroller, ble ingen signifikante resultater i alle genetiske modeller (tabell 2).
Formen trakten tomten indikerte ikke noen bevis for åpenbar asymmetri (figur S3), dermed tyder ingen publikasjonsskjevhet blant de studiene som er inkludert. Egger test ble brukt til å gi ytterligere statistisk bevis; på samme måte, resultatene viste ingen signifikant publikasjonsskjevhet i denne meta-analyse (Egger test, P = 0,14).
Diskusjoner
Dette er den første omfattende meta-analyse undersøkt polymorfismer av
CYP1A2 Hotell og genetisk mottakelighet for CRC. Totalt meta-analyse involvert 12 studier for CRC inkludert 7088 tilfeller og 7568 kontroller. Våre resultater viste
CYP1A2 product: * F polymorfisme er en beskyttende faktor mot CRC. Dessuten signifikant sammenheng ble også påvist for
CYP1A2 product: * C polymorfisme blant asiater. Som utvalgsstørrelsen var betydelig mindre for asiatiske studier, slik at resultatene må tolkes med forsiktighet. Et slikt resultat kan skyldes begrenset antall studier som hadde utilstrekkelig statistisk styrke til å påvise en svak effekt eller kan ha generert en svingt risikoestimat. Derfor større studier av ulike etniske befolkningsgrupper, særlig blant asiater, er nødvendig for å bekrefte våre funn.
I meta-analyse ble heterogenitet evaluering alltid gjennomført i statistisk analyse. Dermed ble flere undergrupper meta-analyser utført i henhold til etnisitet, utvalgsstørrelse, og styrekilde. Etter stratifisert etter etnisitet, ble signifikant sammenheng observert blant asiater, men ikke blant kaukasiere, en mulig refleksjon av forskjeller i genetiske bakgrunn og gen-miljø interaksjoner i etiologi. Faktisk, fordelingen av den mindre vanlige * F allelet varierer i stor grad mellom ulike raser, med en prevalens på ~35% blant asiater, og ~27% blant kaukasiere, tyder på en mulig etnisk forskjell. På den annen side er det mulig at variasjon på dette locus har beskjeden effekt på CRC, men miljøfaktorer dominerer i fremdriften av CRC, og maskere virkningene av denne variasjon. Spesifikke miljøfaktorer som livsstil og sigarettrøyking er allerede godt studert de siste tiårene [28]. De ubehandlede faktorer blandet sammen kan dekke rollen som
CYP1A2
polymorfisme. Dermed, selv om variasjonen har en kausal effekt på tykktarmskreft, kan det ta lang tid å bli observert. Endelig ulike populasjoner har vanligvis forskjellige koblingsulikevekt mønstre. En polymorfisme kan være i nær tilknytning annen nærliggende årsaks variant i en etnisk befolkning, men ikke i en annen. I stratifisert analyse av styrekilde, fant vi signifikante sammenhenger mellom
CYP1A2 product: * F transportører og CRC risiko for påvist i sykehusbaserte studier, men ikke i populasjonsbaserte studier. Denne grunnen kan være at de sykehusbaserte studier har noen skjevheter fordi slike kontroller kan bare representerer et utvalg av dårlig definert referansegruppen, og kan ikke være representativt for befolkningen generelt veldig bra, spesielt når de genotypene under etterforskning ble knyttet til sykdomstilstander som de sykehusbaserte kontroller kan ha. Derfor bruker en skikkelig og representative befolkningsbaserte kontrollpersoner er svært viktig for å redusere skjevheter i slike genetiske assosiasjonsstudier.
CYP1A2 er en induserbar fase I metaboliserende enzym som spiller en nøkkelrolle i metabolismen av HCAs [39 ].
CYP1A2 product: * F (164A → C) polymorfisme er vanlig blant kaukasiere [21] og det kan forklare den rapporterte variasjonen i
CYP1A2
induserbarheten [19]. A-allelet er assosiert med høyere enzymatisk aktivitet sammenlignet med proteinet kodet for av den C-allelet [19]. Derfor er en effekt modifikasjon av denne SNP på effekten av HCAs på CRC risiko er plausibel. Imidlertid, på hvilken måte den C-allelet påvirker induserbarhet og enzymaktiviteten er ikke klart. Studier av
CYP1A2 product: * F polymorfisme og protein aktivitet hos mennesker har rapportert motstridende bevis. Både A /A, og en hvilken som helst C-allel enten hadde ingen effekt [40] – [42], eller øket eller redusert aktivitet [19], [21], [30], [43]. Ulike markører har blitt brukt til å vurdere protein aktivitet (urin koffein metabolitter, plasma metabolske forhold, urin PhIP metabolitter, klozapin serumkonsentrasjon) som gjør det vanskelig å sammenligne resultater fra ulike studier. En koreansk studie som brukes i urin koffein utfordring test for å analysere genotype fenotype foreningen og fant at CYP1A2 aktivitet hos friske røykere med C-allelet var signifikant høyere enn hos personer med A /A genotype [30]. Genotypefrekvensene av
CYP1A2 product: * F polymorfisme i koreansk studie [30] var sammenlignbare resultatet i denne studien og andre kaukasiske studier [19], [33]. For å klargjøre effekten av
CYP1A2 product: * F polymorfisme på aktivitet, de samme metodene for måling av aktivitet bør brukes i flere studier for å forbedre vår forståelse av genotype-fenotype assosiasjoner.
CYP1A2 product: * F polymorfisme ligger i intron 1 og variasjon i aktivitet kan skyldes både miljømessige eksponeringer og gen-gen-interaksjoner [20]. Dessverre er det svært få av inkluderte studier utforske samspillet mellom
CYP1A2
genotype og miljørisiko faktoreksponering for eksempel røykevaner. Dette var sannsynligvis på grunn av lav statistisk styrke av de enkelte studier for å oppdage interaksjoner. For,
CYP1A2 product: * C den funksjonelle betydningen av
CYP1A2 product: * C allelet er fortsatt uklart. Noen studier funnet redusert enzymaktivitet eller induserbarheten knyttet til A-allelet [18], [44]. Andre studier fant ingen forskjell i de enzymaktiviteter eller induserbarhet mellom G og A-alleler [21], [45]. En studie rapporterte Et allel var relatert til økt CYP1A2 aktivitet [46]. Nylig har Wang et al. [47] rapporterte en meta-analyse og fant ingen sammenheng mellom
CYP1A2 product: * F og genetisk mottakelighet for kreft blant asiater. Men den asiatiske befolkningen rapporter i studien omfatter en blanding av ulike typer kreft. Som kreft er en kompleks og heterogen sykdom, kan ulike typer kreft har ulike biologiske mekanismer som ligger til grunn for svulst heterogenitet. Således kan effekten av enkelt genetisk faktor på risikoen for kreft være mer uttalt i nærvær av andre vanlige genetiske eller miljømessige risikofaktorer som røyking, hepatitt virusinfeksjon. I tillegg kan en slik resultatet være på grunn av begrensede antallet inkluderte studier som hadde utilstrekkelig statistisk styrke til å detektere en svak effekt. I denne studien har vi fokusert på
CYP1A2 Hotell og genetisk mottakelighet for CRC som betydelig redusert svulst heterogenitet. Videre utforsket vi potensielle kilder til heterogenitet på tvers av studier. Dessuten tyder våre resultater en overvurdering av den sanne genetiske foreningen av små studier, i samsvar med fenomenet kjent som «vinnerens forbannelse» [48], [49].
Flere begrensninger av denne meta-analysen skal rettes . For det første, ble våre resultater basert på ukorrigerte anslag, mens en mer presis analyse skal gjennomføres hvis alle enkelt rådata var tilgjengelig, noe som ville muliggjøre justeringen av andre ko-varianter, inkludert alder, drikker status, sigarettforbruk og andre livsstilen. For det andre prøvestørrelsen var fremdeles forholdsvis liten for lagdelt analyse. For det tredje har de fleste av de inkluderte studiene gjennomført på kaukasiere og noen på asiater, slik at resultatene må tolkes med forsiktighet. Videre studier vedrørende bestander i andre områder er nødvendig for å redusere etnisk variasjon produsert skjevheter.
I konklusjonen, foreslo denne meta-analysen at
CYP1A2 product: * C og
CYP1A2
* F polymorfisme ble assosiert med redusert CRC risiko for asiatiske populasjoner. Det er også kjent at patogenesen av CRC er kompleks og polygenetisk i de aller fleste pasienter med flere gener, hver med en liten til moderat effekt, som opptrer enkeltvis, sammen eller i forbindelse med viktige miljøfaktorene. Større studier av ulike etniske populasjoner, spesielt med detaljert individuell informasjon, for å bekrefte våre funn.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Flytskjema for litteratursøk for studier som undersøker
CYP1A2
genet polymorfi og risiko for CRC
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071481.s001 plakater (TIF)
Figur S2 .
Trakt tomt på studier av
CYP1A2 product: * F polymorfisme og CRC viser en mulig overskudd av mindre studier med påfallende positive funn utover 95% CI
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071481 .s002 product: (TIF)
Figur S3.
Trakt tomt for sammenhengen mellom og
CYP1A2 product: * C og CRC risiko; Egger test ble også utført for å undersøke symmetri av trakten tomten (
P
= 0,14)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071481.s003 plakater (TIF)
Sjekkliste S1 .
doi: 10,1371 /journal.pone.0071481.s004 plakater (DOC)
