Abstract
Bakgrunn
palonosetron er en potent andre generasjon 5- hydroksytryptamin-tre selektiv antagonist som kan bli administrert ved enten intravenøst (IV) eller orale ruter, men subkutan (SC) administrering av palonosetron har aldri blitt undersøkt, selv om det kunne ha nyttige kliniske anvendelser. I denne studien vurderer vi biotilgjengeligheten av SC palonosetron.
Pasienter og metoder
Pasienter som behandles med platinabasert kjemoterapi ble randomisert til å motta SC eller IV palonosetron, etterfulgt av den alternative ruten i en crossover måte, i løpet av de to første syklusene av cellegift. Blodprøver ble oppsamlet ved start og etter 10, 15, 30, 45, 60, 90 minutter og 2, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter administrering av palonosetron. Urin ble samlet inn under 12 timer etter palonosetron. Vi sammenlignet farmakokinetiske parametere inkludert AUC
0-24 t, t
1/2, og C
max observert med hver tilførselsvei ved variansanalyse (ANOVA).
Resultater
Fra oktober 2009 til juli 2010, ble 25 evaluerbare pasienter inkludert. Aliserte AUC 0-24 for IV og SC palonosetron var henholdsvis 14,1 og 12,7 ng × time /ml (p = 0,160). Bioavalability av SC palonosetron var 118% (95% IC: 69-168). C
max var lavere med SC enn med IV rute og ble nådd 15 minutter etter subkutan administrering.
Konklusjoner
palonosetron biotilgjengelighet var lik når det gis enten SC eller IV ruten. Denne nye administrasjonsveien kan være spesielt nyttig for poliklinisk behandling av emesis og for administrasjon av oral kjemoterapi.
Trial Registrering
ClinicalTrials.gov NCT01046240
Citation: Sadaba B, del Barrio A, Campanero MA, Azanza JR, Gomez-Guiu A, Lopez-Picazo JM et al. (2014) Randomized farmakokinetisk studie Sammenligning subkutan og intravenøs palonosetron hos kreftpasienter som behandles med platinumbasert kjemoterapi. PLoS ONE 9 (2): e89747. doi: 10,1371 /journal.pone.0089747
Redaktør: Christos Hatzis, Yale University, USA
mottatt: 12. oktober 2013, Godkjent: 17 januar 2014; Publisert: 27 februar 2014
Copyright: © 2014 Sadaba et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. forfatterne bekrefter at Jose Luis Perez-Gracia er en akademisk redaktør av PlosOne og medforfatter i dette manuskriptet. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE redaksjonelle retningslinjer og kriterier.
Innledning
Brekninger er fortsatt en av de mest relevante bivirkningene av cellegift. Det induserer en reduksjon i helserelatert livskvalitet og det er ofte undervurdert av leger [1], [2]. 5-hydroxytryptamine-3 (5-HT 3) hemmere er universelt anbefales som en del av standard antiemetisk premedisinering for moderat og høyemetogen kjemoterapi [3], [4]. Palonosetron (Aloxi, Italfarmaco Laboratories,) er en potent og svært selektiv 5-HT3-hemmer med en forlenget halveringstid (40 timer), som har opptil 30 ganger høyere affinitet for reseptoren enn første generasjon 5-HT3-antagonister. I tillegg har den svak antagonistisk virkning overfor andre 5-HT-reseptorer [5]. Effekten av palonosetron i forebygging av kvalme og oppkast har blitt vist i flere fase III-studier [6] – [8]
palonosetron, som de andre 5-HT3-antagonister kan bli administrert ved oral eller intravenøs. (IV) rute. Men disse rutene er utilstrekkelig for pasienter som administreres i poliklinisk som ikke kan tolerere oral medisin, på grunn av oppkast eller andre grunner. Subkutan (SC) administrasjon av palonosetron kan være et attraktivt alternativ for disse pasientene og for de som mottar oral kjemoterapi og ikke krever en intravenøs tilgang. Teoretiske fordelene med SC rute enn IV levering inkludere sin enklere administrasjon, samt dens reduserte komplikasjoner og kostnader. I en tidligere studie, sammenlignet vi administrasjon av SC og IV granisetron og vi fant at begge administrasjonsveier har lignende biotilgjengelighet [9]. Målet med denne studien var å sammenligne biotilgjengeligheten av SC og IV palonosetron, for å etablere gyldigheten av subkutan administrering for kreftpasienter. Vi utførte en farmakokinetisk vurdering av SC og IV palonosetron, ved hjelp av en randomisert crossover design. Vi antok at biotilgjengeligheten av SC palonosetron ville ikke være dårligere enn det som oppnås ved IV levering.
Pasienter og metoder
Kvalifiserte pasienter måtte være kandidater til å motta platina-basert kjemoterapi. Andre inklusjonskriteriene var: tilstrekkelig benmarg, nyre- og leverfunksjon, henholdsvis definert ved: antall nøytrofile granulocytter ≥1500 /mm
3 og blodplater ≥100000 /mm
3; kreatinin 1,5 mg /dl; og bilirubin, ASAT og ALT≤2 ganger x øvre grense av normalitet. Pasientene må hadde ECOG funksjonsstatus ≤2. Pasientene var ikke kvalifisert i tilfelle av graviditet eller relevante samtidig sykdom.
Kjemoterapi var den samme i begge sykluser for hver pasient. Pasientene ble randomisert til å få SC eller IV palonosetron 250 mikrogram i første syklus og crossover til den alternative ruten i løpet av den andre. For IV behandling, ble 250 mikrogram palonosetron injiseres over 30 sekunder. For SC behandling 250 mikrogram palonosetron ble administrert subkutant i magen. Pasientene fikk 20 mg av intravenøs deksametason og ytterligere anti-brekkmiddel behandling hvis det er nødvendig, selv om ingen ytterligere doser av palonosetron ble administrert, for å unngå interferens farmakokinetiske. Protokollen for denne rettssaken og støtte CONSORT sjekkliste er tilgjengelig som tilleggsinformasjon; se Sjekkliste S1 og protokoll S1.
Hovedpunktet var biotilgjengeligheten (F). Selv om studien ikke var designet for å teste klinisk effekt, pasienter evaluert sine kvalme symptomer ved å fullføre en dagbok. Toksisitet ble vurdert ved hjelp av Common Toxicity Criteria for bivirkninger (CTCAE) versjon 3.0. (https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf).
Alle pasienter signert skriftlig informert samtykke før behandling. Protokollen ble godkjent av Klinisk forskningsetiske komité for Navarra og av den spanske Agency for medisiner og helseprodukter. Rettssaken ble registrert i ClinicalTrials.gov (NCT01046240, URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01046240?term=palonosetron+sadaba rank=1).
Pharmacokinetic Studien
Blodprøver (5 ml) ble erholdt i utgangspunktet (før dosering), 10, 15, 30, 45, 60 minutter og 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter administrasjon av palonosetron. blod ble tatt i heparin rør, sentrifugert (4 ° C, 3500 rpm, 10 minutter) og frosset ved -20 ° C inntil analyse. Urin ble samlet i 12 timer etter behandlingen. palonosetron nivåer ble bestemt ved en validert høyytelse-væskekromatografi med masse /masse-deteksjon etter at væske /væske-ekstraksjon av forsurede plasmaprøver. deteksjonsgrensen var 0,1 ng /ml. kalibrerings~~POS=TRUNC kurver~~POS=HEADCOMP ble fremstilt ved et konsentrasjonsområde på 0. 1-100 ng /ml. plasma~~POS=TRUNC konsentrasjoner~~POS=HEADCOMP ble analysert ved et laboratorium sertifisert i god laboratoriepraksis.
Farmakokinetiske parametre ble beregnet ved noncompartimental metoder. Alle beregninger ble utført med WinNonlin Professional versjon 5.3 (Scientific Consulting, Inc., Mountain View, USA). AUC
0-12h og AUC
0-24 ble beregnet ved den trapesformede regelen. Maksimal konsentrasjon (C
max) og tiden til maksimal konsentrasjon (t
max) ble oppnådd fra eksperimentelle data. Halveringstiden (t
1/2) og terminal fase hastighetskonstanten (k
e) ble bestemt ved ikke-vektede ikke-lineær regresjonsanalyse av terminalen hellingen av log-plasmakonsentrasjon-tidskurven.
Statistisk analyse
Tjuefem pasienter ble pålagt å ha en effekt på 0,80 for å konkludere likeverdighet på signifikansnivå 0,05 i total biotilgjengelighet av SC administrasjon i forhold til intravenøs administrasjon. Vi sammenlignet farmakokinetiske parametere ved variansanalyse (ANOVA) inkludert faktorer sekvens, periode, formulering og studere deltaker i log-transformerte parametere log (AUC) og logg (C
max). Vi har beregnet den relative biotilgjengelighet og 90% konfidensintervaller (CIS) av den gjenværende variansen til ANOVA [10]. Andre farmakokinetiske parametre ble analysert ved paret Students t test eller Wilcoxon test. Statistisk analyse ble utført ved hjelp av SPSS 15.0 og WinNonlin Pro 5.3. De emetiske symptomer ble sammenlignet ved McNemar test. De 95% Cis for proporsjoner ble beregnet ved hjelp Epiinfo 6.11.
Resultater
Fra oktober 2009 til juli 2010, 25 evaluerbare pasienter ble inkludert. Fire ekstra pasienter ble ikke evalueres på grunn av anafylaktisk sjokk under administrering av paklitaksel (1), til å frivillig avgjørelse forlate studie (1), død på grunn av sykdomsprogresjon (1) og kjemoterapi relatert nøytropeni (1). Pasient egenskaper er beskrevet i tabell 1. Kjønnsfordeling var 18 menn (72%) og 7 kvinner (28%). Gjennomsnittlig alder var 58 år (SD = 12,4) og mener body mass index 27,2 kg /m
2 (SD = 4,7).
Farmakokinetiske vurdering
Farmakokinetiske parametre presenteres i tabell 2. Maksimal plasmakonsentrasjon ble observert rett ved enden av slangen og 15 minutter etter subkutan administrering. C
max oppnås etter SC ruten var 15% (95% CI, 11-20%) av at man oppnår ved intravenøs administrasjon. Mener palonosetron plasmakonsentrasjoner er presentert på figur 1 og 2. AUC
0-24 og urin eliminasjon (20% dose administrert) var lik mellom begge rutene, noe som indikerer lignende biotilgjengelighet med en relativ F på 1,18 (118%). Andre farmakokinetiske parametre, som for eksempel t
1/2 og k
e var ikke statistisk forskjellig.
Effekt og giftighet vurdering
Fra 25 pasienter evaluerbare for kvalmestillende effekt, 11 (44%) rapporterte ingen forskjell i kvalmestillende kontroll mellom begge alternativene, 6 (24%) hadde mindre oppkast med SC palonosetron og åtte (32%) presenteres bedre kontroll med IV ruten. Disse forskjellene var ikke statistisk signifikant.
Ni pasienter (36%) rapporterte forstoppelse, (5 klasse 1 og 4 klasse 2). Andre rapporterte bivirkninger som potensielt relatert med studiemedisin var hodepine (2), diaré (2), hikke (2), svimmelhet (1), hudutslett (1) og blåmerke på injeksjonsstedet (1). Alle disse hendelsene var grad 1 og 2, og ingen var signifikant hyppigere med enten tilførselsvei.
Diskusjoner
I denne studien har vi vist at palonosetron presenterer lignende biotilgjengelighet når det gis ved enten SC eller IV rute, bekrefter ikke-signifikante forskjeller i AUC og uringjenvinning mellom begge rutene. Derfor SC palonosetron synes en gyldig alternativ til intravenøs administrasjon for kontroll av brekninger. Denne ruten kan være av spesiell interesse når vanlige rutene er vanskelig eller umulig å bruke, for eksempel når tunge oppkast utelukker inntak eller når intravenøs administrasjon er ikke mulig i en poliklinisk setting. I tillegg kan det hende at SC ruten være et interessant alternativ for pasienter som får oral kjemoterapi som ikke krever IV medisinering.
Retningslinjer for forvaltning av brekninger anbefaler bruk av palonosetron med kjemoterapi av moderat og høy brekkmiddel potensial (nivå 1 , uniform konsensus), og med kjemoterapiregimer varer over en dag (nivå 2A, konsensus uniform) [3], [4], [11]. Vi brukte en 250 mikrogram dose palonosetron siden høyere doser ikke har vist overlegen antiemetisk effekt [12].
Den observerte t
1/2 for SC e IV rutene var henholdsvis 14,68 timer og 12,71 timer, innenfor området observert i tidligere studier [13], [14] Plasma palonosetron konsentrasjoner falt biexponentially etter intravenøs administrasjon, med en innledende rask distribusjonsfase fulgt av en langsommere eliminasjon fra kroppen. En C
max verdi på 5,63 ng /ml (SD = 5.48) har tidligere blitt rapportert etter intravenøs administrasjon av 3 mg /kg (168-270 mikrogram) av palonosetron over 30 sekunder [12]. Tatt i betraktning forskjeller i dose og prøvetaking tid, er dette forenlig med C
max på 11.88 (SD = 7,38) ng /ml som vi observert etter intravenøs administrasjon. Absorpsjon etter subkutan administrering av palonosetron var treg, og viste noen påvirkning av absorpsjon fase i disponeringen av stoffet. Den maksimale konsentrasjonen ble oppnådd 10-32 min etter dosen, med en 85% reduksjon av C
max oppnådd etter IV-injeksjon. I en tidligere studie, en 15 minutters intravenøs infusjon på 250 mikrogram palonosetron redusert redusert med 40% C
max sammenlignet med en 30 andre infusjon [15]. Det er usannsynlig at forskjellene i C
max observert mellom de to ruter kan påvirke klinisk effekt, fordi de høyere plasmakonsentrasjoner etter IV-injeksjon bare varte i en kort periode av tid, dårligere enn 5 minutter. I tillegg, siden antiemetika er vanligvis gitt 30 til 60 minutter før kjemoterapi, antas ikke å påvirke klinisk effekt under et forebyggende synspunkt denne forskjellen. Likevel kan det favorisere den intravenøse rute for behandling av emesis etablert, selv om, som tidligere nevnt, høyere doser av palonosetron har ikke vist høyere klinisk effekt enn lavere doser.
Dette forsøket er ikke utformet for å sammenligne effektiviteten av begge alternativene, og derfor ingen definitive konklusjoner om dette problemet kan bli etablert på grunnlag av våre resultater. Likevel, 44% av pasientene rapporterte ingen forskjeller i kontroll av kvalme mellom begge administrasjonsveier, mens 24% og 32% rapporterte bedre kontroll med SC og IV palonosetron hhv. Disse resultatene var ikke statistisk signifikant, og dermed tyder på at SC administrasjon kan ha lignende antiemetisk virkning enn den intravenøse rute, men ytterligere undersøkelser vil være nødvendig for å bekrefte en slik innledende observasjoner.
lokal toksisitet var milde, med bare en pasient å presentere en lokal reaksjon, som besto av en skade. Systemisk toksisitet hovedsakelig besto på grad 1-2 hodepine og forstoppelse. Disse negative effektene er tidligere blitt rapportert med 5-HT3-antagonister, inkludert palonosetron. Mens frekvensen av hodepine er lik det som tidligere er beskrevet [16], var andelen pasienter som forstoppelse er noe høyere [17]. Likevel, dette er trolig forklares med det faktum at 4 pasienter presenteres tidligere forstoppelse.
Konklusjon
SC administrasjon av palonosetron har lignende biotilgjengelighet enn IV levering. Dette er den første studien som viser at SC palonosetron kan være et gyldig alternativ til intravenøs administrasjon. Denne nye administrasjonsveien kan være spesielt relevant for poliklinisk behandling av kvalme hos kreftpasienter og for muntlig kjemoterapiregimer. Videre studier er garantert å bekrefte den kliniske verdien av SC palonosetron.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
CONSORT Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0089747.s001 plakater (DOC)
Protocol S1.
Trial Protocol
doi:. 10,1371 /journal.pone.0089747.s002 plakater (docx)
Diagram S1.
CONSORT Flow Diagram
doi:. 10,1371 /journal.pone.0089747.s003 plakater (DOC)
Takk
Vi står i gjeld til Mercedes Egaña, Iosune Goicoechea, Patricia Ibáñez, Elena Navarcorena, María Redin og Leyre Resano for deres støtte i å gjennomføre studien.
Dette manuskriptet inneholder originalt materiale. Presentert i en del på 35
th og 37
th årlige møtene i European Society of Medical Oncology, oktober 2010 (Milano, Italia) og oktober 2012 (Wien, Østerrike) og på en
st Simposium av den spanske Society of Medical Oncology, oktober 2010 (Madrid, Spania).
