Abstract
Sikt
For å vurdere sammenhengen mellom overflødig kroppsvekt og kreftrisiko hos pasienter med type 2 diabetes (T2D) som ble registrert i den svenske nasjonal diabetes Register (NDR).
Metoder
Dette er en kohortstudie basert på 25,268 pasienter med T2D og baseline BMI≥18.5 kg /m
2 fra NDR 1997-1999. Forsøkspersonene ble gruppert etter BMI i normal vekt (18,5 til 24,9), overvekt (25 til 29,9) eller fedme (30 eller mer). Alle forsøkspersonene ble fulgt frem til første forekomst av kreft eller død, eller i slutten av oppfølging (31 desember 2009). Justert hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervall (KI) for kreftrisiko ble estimert ved Cox regresjon.
Resultater
Hos menn med T2D, overvekt var assosiert med økt risiko for all kreft [1.13 (01.02 til 01.27)], gastrointestinal kreft [1,34 (1,07 til 1,72)] og endetarmskreft [1.59 (1.18 til 2.13)]; fedme var knyttet til høyere risiko for all kreft [1.17 (1,04 til 1,33)], gastrointestinal kreft [1,40 (1,08 til 1,82)] og endetarmskreft [1.62 (1.17 til 2.24)]. Hos kvinner med T2D, ble fedme assosiert med økt risiko for all kreft [1,30 (1,12 til 1,51)], gastrointestinal kreft [1,40 (1,03 til 1,91)] og postmenopausal brystkreft [1,39 (1,00 til 1,91)].
Konklusjoner
Overflødig kroppsvekt var assosiert med økt risiko for all kreft, gastrointestinal kreft og tykktarmskreft hos menn med T2D. Fedme var relatert med forhøyet risiko for all kreft, svangerskaps kreft og postmenopausal brystkreft hos kvinner med T2D
Citation. Miao Jonasson J, Cederholm J, Gudbjornsdottir S (2014) overflødig kroppsvekt og kreftrisiko hos pasienter med Type 2-diabetes som var registrert på svensk National Diabetes Register – Registrer basert kohort studie i Sverige. PLoS ONE ni (9): e105868. doi: 10,1371 /journal.pone.0105868
Redaktør: Francesco Giorgino, University of Bari Aldo Moro, Italia
mottatt: 21 januar 2014; Godkjent: 28 juli 2014; Publisert: 08.09.2014
Copyright: © 2014 Miao Jonasson et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av den svenske Kommuner og regioner, den svenske Society of Medicine (JMJ, SG), og også VIMMER, VINNOVA, AGFOND og Lion Cancer foundation West (JMJ). Finansiering for studien hadde ingen innflytelse på studiedesign, gjennomføring og publisering av resultater. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Pasienter med type 2 diabetes (T2D), har blitt vist å være assosiert med øket risiko for kreft sammenlignet med ikke-diabetiske individer [1]. De underliggende mekanismene fortsatt uklare. Overflødig kroppsvekt, det vil si, overvekt eller fedme, hyperglykemi og har vært spekulert å være mulige risikofaktorer for økt risiko for kreft forekomst hos pasienter med T2D [1]. Vår fersk studie fant ingen sammenheng mellom hyperglykemi og kreftrisiko hos pasienter med T2D [2].
Begrenset informasjon er tilgjengelig på sammenhengen mellom overflødig kroppsvekt og kreftrisiko hos pasienter med T2D. Generelt populasjoner, har overvekt og fedme blitt rapportert å være assosiert med økt risiko for alle kreft, gastrointestinal kreft, tykktarmskreft og postmenopausal brystkreft [3] – [7]. En positiv sammenheng mellom overflødig kroppsvekt og prostatacancer ble rapportert i noen studier [4], [5], men ikke i andre, [3]. Til nå har bare én studie undersøkte denne foreningen i pasienter med T2D og fant at fedme er omvendt relatert til total kreftforekomst [8]. Men forfatterne kunne ikke utelukke omvendt årsakssammenheng på grunn av korte oppfølgingsperioden. Til vår beste kunnskap, finnes det ingen tidligere rapporter i litteraturen om sammenhengen mellom overflødig kroppsvekt og risiko for kreft i bestemte områder blant pasienter med T2D.
Denne registerbaserte kohortstudie som mål å undersøke sammenhengen mellom overflødig kroppsvekt og risiko for all kreft og bestemte typer kreft som gastrointestinal kreft, tykktarmskreft, brystkreft og prostatakreft hos pasienter med T2D som var registrert i det svenske National Diabetes Register (NDR) i perioden 1997-1999.
Materialer og metoder
Dette er en kohort studie basert på register koblingen av svenske NDR, den svenske Kreftregisteret og de svenske dødsårsaks~~POS=TRUNC. Flere detaljer om disse registrene er tidligere beskrevet [9]. Studiekohorten inkluderte pasienter med T2D som ble registrert i NDR under 1997 til 1999. Alle inkluderte pasienter har blitt enige med informert samtykke til å være registrert i NDR før inkludering. Kohort medlemmer ble etterfulgt av kobling til Kreftregisteret og Dødsårsaksregisteret [2] sikret Regional etisk Review Board ved Universitetet i Gøteborg godkjent denne studien.
Studiet kohorten besto av 25,268 pasienter med type 2 diabetes og BMI≥18.5 kg /m
2, med baseline informasjon tilgjengelig for alle variablene som brukes i studien i løpet av 1997-1999 perioden. Aldersspredningen var 30-90 år. Vi inkluderte ikke pasienter med BMI 18,5 kg /m
2 siden utviklingen av udiagnostisert kreft kan føre til at pasienter være undervektig. Ytterligere eksklusjonskriteriene inkluderte diagnose av kreft i studien interesse eller død før starten av oppfølgingen, som oppnås gjennom kobling til Kreftregisteret og Dødsårsaksregisteret. Kohort medlemmer ble fulgt fra den første dagen i året etter baseline kliniske undersøkelser i 1997-1999 før den første diagnosen av et utfall eller død, eller sensurere dato 31. desember 2009. Studier utfall var den første diagnosen av noen ondartet kreft eller den første diagnosen av gastrointestinal kreft, tykktarmskreft, prostatakreft og brystkreft under oppfølging.
Baseline BMI (kg /m
2), beregnet som vekt (kg) delt på høyde ( m) kvadrat, ble kategorisert i: 18,5 til 24,9 (normalvekt), 25 til 29,9 (overvekt), 30 kg /m
2 eller flere (fedme). BMI ble også målt over tid som en oppdatert gjennomsnitt av årlige målinger, ved hjelp av siste observasjon videreføres (LOCF) i tilfelle av manglende data. Manglende data på BMI under oppfølging var til stede blant 5-10% av pasientene. For å sjekke effekten av reversert kausalitet, dvs. ytterligere, kan udiagnostisert kreft føre til endring av BMI løpet av de to årene før utgangen av oppfølging, hadde vi ikke telle BMI verdiene målt i løpet av disse to årene.
Etikk
data~~POS=TRUNC linking av nasjonale registre som kreves for denne studien ble godkjent av regional etisk Review Board ved Universitetet i Gøteborg. Alle data ble analysert var anonym, derfor informert samtykke for hver enkelt var verken nødvendig i henhold til svensk lov handle 2003:460 om forskning på mennesker, det er heller ikke mulig når data er anonyme.
Statistiske metoder
Den Cox proporsjonal hazard regresjon ble brukt for å estimere hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervall (KI) for risiko for kreft ved BMI som prediktor. Grunnlinje BMI ble først behandlet som en kontinuerlig variabel med økningen per 5 enheter, og for det andre også som en kategorisk variabel ved å sammenligne overvektige eller fete grupper til en normal vekt gruppe. Oppfølging tid ble brukt som tidsskala. Justering ble gjort for potensielle konfunderende faktorer: alder, kjønn, diabetes varighet, HbA1c, røyking og insulinbehandling. Den proporsjonale hazard antakelsen ble evaluert ved hjelp av grafer av skalert Schoenfeld rester. En overtredelse av den proporsjonale farer antakelsen ble oppdaget for alder når analysere all kreft, eller prostatakreft, som resultater, og dette ble rettet opp ved hjelp av kvartiler av alder som lag i disse Cox-modeller.
Oppdatert gjennomsnittlig BMI var også analysert, anvendt som et strengt tidsavhengig variabel i Cox modell, og tillater å bruke den nyeste i-studie nivå på hvert enkelt tidspunkt i modelleringsprosessen. I tilfelle en hendelse under oppfølging, BMI var verdien av året før denne hendelsen, ellers BMI var verdien av sensurere år.
Vi gjorde sensitive analyser ved å utelukke personer med kreft av interesse i to første år etter starten av observasjonsperioden for alle kreft, prostatakreft hos menn og brystkreft hos kvinner. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SAS 9.3 (SAS Institute, USA).
Resultater
En total 25268 T2D Pasientene ble delt inn i tre grupper etter baseline BMI. Median oppfølgingstid var 8,6 ± 3,5 år. Tabell 1 viser baseline kliniske karakteristika i de tre gruppene, hvor 23,6% hadde normal vekt, 43,3% var overvektige, og 33,1% var overvektige. Gjennomsnittsalder, diabetes varighet og HbA1c varierte litt mellom gruppene, mens normalvektige pasienter oftere insulin behandlet (tabell 1).
I alle T2D pasienter, de justerte hazard ratio for hver 5 enheter økning i baseline BMI var 1,08 (01.04 til 01.12), for all kreft 1.08 (01.01 til 01.17) for gastrointestinal kreft og 1.11 (01.01 til 01.21) for tykktarmskreft. Sammenlignet med normalvektige pasienter, økt hazard ratio for de ovenfor nevnte kreft ble observert i både overvektige og overvektige pasienter (tabell 2).
Blant menn med T2D, de justerte hazard ratio for hver 5 enheter økning i referanse BMI var 1,05 (1,00 til 1,11) for alle kreft (Tabell 2). Sammenlignet med normalvektige menn, hadde både overvektige og overvektige menn økt risiko for all kreft, gastrointestinal kreft og tykktarmskreft. Ingen signifikant sammenheng ble observert mellom fedme og prostatakreft. Blant kvinner med T2D, ble hver 5 enheter økning i BMI assosiert med en økt risiko for all kreft, all brystkreft og postmenopausal brystkreft. Fedme var signifikant assosiert med økt risiko for all kreft, 1,30 (1,12 til 1,51), alle gastrointestinal kreft, 1,40 (1,03 til 1,91), og postmenopausal brystkreft, 1,39 (1,00 til 1,91).
Tabell 3 viser en analyse ved hjelp av oppdatert bety BMI inntil to år før utgangen av oppfølging. Økt alle kreftrisiko ble observert for hver 5 enheter økte oppdatert gjennomsnittlig BMI totalt, menn og kvinner, henholdsvis. Sammenlignet med normal vekt, forhøyet alle kreftrisiko ble observert hos overvektige eller fete grupper
Vi har ytterligere sensitivitetsanalyser ved å justere med tre forskjellige Cox-modeller:. 1) kontrollerer for kjønn og kvartilene i alder som lag ; 2) også kontrollere for diabetes parametere varighet og HbA1c; 3) I tillegg kontrollerer også for insulinbehandling. Både overvekt og fedme var signifikant assosiert med økt risiko for all kreft i disse tre modellene (tabell 4).
For å unngå risikoen for å få personer med udiagnostisert kreft i vår årsklasse, gjennomførte vi sensitivitetsanalyse av unntatt personer som diagnostisert kreft av interesse i løpet av de to første årene etter oppstart oppfølging. For sensitivitetsanalyse av all kreft hos alle deltakerne, prostatakreft hos mannlige deltakere og brystkreft i kvinnelige deltakere, resultatene var like.
Hazard ratio for alle inkluderte kovariater i Cox regresjonsanalyser er presentert i tabell S1 og S2.
Diskusjoner
Vi fant at overflødig kroppsvekt var knyttet til høyere risiko for all kreft, gastrointestinal kreft og tykktarmskreft hos pasienter med T2D som var registrert på svensk NDR 1997-1999. Disse økte risikoen ble også observert separat hos menn. Blant kvinner var fedme assosiert med økt risiko for all kreft, alt gastrointestinal kreft og postmenopausal brystkreft.
Den mekanismen som overflødig kroppsvekt øker risikoen for kreft er ikke fullt ut forstått. Insulin og insulin-lignende vekstfaktor (IGF) akse, kjønnssteroider og adiponectin har vært ansett som potensielle forklaringer. Overskudd av kroppsvekt er knyttet til høyere nivå av insulin og insulin-lignende vekstfaktor I (IGF-1) som fremmer visse typer av tumorcelleformering og vekst. Det var ingen viktig sammenheng mellom IGF-1-nivåer og postmenopausal brystkreft [10]. En sterk assosiasjon mellom postmenopausal risiko for brystkreft og østrogener og androgener nivåer er blitt godt bekreftet [10]. Adiponectin, negativt korrelert med BMI, er omvendt assosiert med forekomst av flere typer kreft [11], som brystkreft og tykktarmskreft [12].
Effektene av overflødig kroppsvekt på kreft funnet hos pasienter med T2D er konsistent med studier basert på generelle befolkningen. Sammenlignet med normal vekt, ble fedme assosiert med forhøyet risiko for gastrointestinal kreft, tykktarmskreft, postmenopausal brystkreft hos en svensk kohortstudie [3], i Million Women Study in UK [13], og i en meta-analyse av epidemiologiske studier fra Europa [6]. Overvekt har også vært knyttet til økt risiko for postmenopausal brystkreft og tykktarmskreft [6]. Noen studier i den generelle befolkningen [4], [6], men ikke alle [3], viste en positiv sammenheng mellom overflødig kroppsvekt og risiko for prostatakreft.
Vi fant at overflødig kroppsvekt var assosiert med en økt risiko for tykktarmskreft hos menn, men ikke hos kvinner, med T2D. En forklaring kan være at 74% av kvinnene i vår studie kohort var aldersgruppen over 55 år, hvorav noen sammenheng mellom fedme og tykktarmskreft ble funnet i en tidligere studie [14]. En tilsvarende kjønnsforskjellen ble rapportert i en meta-analyse av prospektive studier i befolkningen [7]. En annen forklaring kan være på grunn av hormon forskjeller mellom menn og kvinner. Videre er en forskjell i fordelingen av kroppsfett ofte sett mellom menn og kvinner. Sammenlignet med kvinner, menn har mer sentral fedme og mer visceral fettvev [15], som kan være viktig for risikoen for tykktarmskreft [16].
Vårt funn av positiv sammenheng mellom fedme og postmenopausal brystkreft er i samsvar med rapporter blant kvinner i befolkningen [17], [18]. Hos overvektige postmenopausale kvinner med økt risiko for brystkreft kan skyldes forhold knyttet til sin fedme, som økt østrogennivå [19] og en redusert adiponectin nivå [20], som kan heve brystkreft celleproliferasjon.
til nå har det vært bare en rapport om sammenhengen mellom fedme og kreft risiko hos pasienter med T2D. Det var basert på 26,742 pasienter med T2D i Tyskland med en median oppfølgingstid på 3,5 år. BMI≥30 kg /m
2 ble assosiert med redusert total kreftforekomst [8]. Forfatterne kunne ikke utelukke omvendt kausalitet som mulig forklaring på grunn av den relativt korte oppfølgingsperioden. Relativt, denne studien hadde median 8,6 år med oppfølging, og vi observerte økt kreftrisiko med overvekt eller fedme ved bruk av baseline BMI som prediktor. For å sjekke effekten av reversert kausalitet videre, vi målte effekten av oppdaterte middel BMI inntil to år før utgangen av oppfølging, og ble observert lignende resultater av økt kreftrisiko. Dermed er det lite sannsynlig at de observerte foreninger i denne studien var på grunn av reversert kausalitet.
De viktigste styrken i vår studie er kohort design, en stor utvalgsstørrelse basert på høy kvalitet svenske registre, en lang oppfølging periode, fullstendig informasjon om grunnlags variabler og kreft utfall, og muligheten for å justere for relevante potensielle konfunderende faktorer. Ettersom alle studiedata ble målt og registrert av utdannet helsepersonell, var det ingen bekymring for recall bias. Siden vår prospektiv studie hadde veldokumentert informasjon om kroppsvekt og høyde, og også på diagnostisering av diabetes og på kreftforekomst, dette gjorde det mulig å bestemme tidsmessige rekkefølgen av årsakssammenheng, hvis noen.
vår studie har noen begrensninger. Noe informasjon var ikke tilgjengelig i vårt register, hadde vi ingen data på summen av komorbiditet, på bestemte muntlig hypoglykemiske legemidler eller alkohol. Data om insulinbehandling ble rapportert ved baseline av studien, brukt som kovariat i Cox regresjoner. Pasienter med type 2 diabetes med en slik grad av en sinnsforvirret glukosemetabolismen at de hadde behov for insulin i utgangspunktet bør rimelighet være behov for insulin også i løpet av studieperioden. Visse typer kreft, for eksempel endometrial, bukspyttkjertelen eller leverkreft, ble ikke undersøkt i vår studie på grunn av lite antall resultater.
I konklusjonen
, overflødig kroppsvekt var assosiert med økt risiko for all kreft, gastrointestinal kreft og tykktarmskreft hos menn med T2D og fedme var assosiert med økt risiko for all kreft, gastrointestinal kreft og postmenopausal brystkreft hos kvinner med T2D.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervall (KI) for all kreft og bestemte typer kreft, med BMI og alle kovariatene gitt i tabellen, hos pasienter med type 2 diabetes som bruker modellen med BMI per 5 enheter økning som hovedeksponering
doi:. 10,1371 /journal.pone.0105868.s001 plakater (docx)
Tabell S2.
Hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervall (KI) for all kreft og bestemte typer kreft, med BMI og alle kovariatene gitt i tabellen, hos pasienter med type 2 diabetes som bruker modellen med kategorisert baseline BMI som hoved eksponering
doi:. 10,1371 /journal.pone.0105868.s002 plakater (docx)
