Abstract
Bakgrunn
EPHX1 er et viktig enzym i metabolizing noen eksogene karsinogener som produkter av sigarett-røyking. To funksjonelle polymorfismer i
EPHX1
genet, Tyr113His og His139Arg kan endre enzymaktiviteten, noe som tyder på en mulig sammenheng med kreftrisiko, spesielt for enkelte tobakksrelaterte kreftformer.
Metodikk /hovedfunnene
En omfattende systematisk gjennomgang og meta-analyse ble utført av tilgjengelige studier på disse to polymorfismer og kreftrisiko utgitt frem til november 2010, bestående av 84 studier (31144 tilfeller og 42439 kontroller) for Tyr113His og 77 studier (28496 tilfeller og 38506 kontroller) for His139Arg primært fokusert på lungekreft, øvre aerodigestive veier (UADT) kreft (inkludert oral, svelg, strupehode og spiserør kreft), tykktarmskreft eller adenom, blærekreft og brystkreft. Resultatene viste at Y113H lav aktivitet allel (H) var signifikant assosiert med redusert risiko for lungekreft (OR = 0,88, 95% CI = 0,80 til 0,96) og UADT kreft (OR = 0,86, 95% CI = 0,77 til 0,97) og H139R høy aktivitet allel (R) med økt risiko for lungekreft (OR = 1,18, 95% CI = 1,04 til 1,33), men ikke fra UADT kreft (SV = 1,05, 95% CI = 0.93-1.17). Samlet analyse av lunge og UADT kreftformer avdekket at lav EPHX1 enzymaktivitet, forutsagt ved kombinasjonen av Y113H og H139R viste redusert risiko for disse kreftformene (OR = 0,83, 95% CI = 0,75 til 0,93), mens høy EPHX1 aktivitet økt risiko for kreft (OR = 1,20, 95% CI = 0,98 til 1,46). Videre ble beskjeden forskjell for risikoen for lunge og UADT kreft funnet mellom sigarett røykere og ikke-røykere både i enkelt SNP analyser (lav aktivitet allel H: OR = 0,77 /0,85 for røykere /ikke-røykere, høy aktivitet allelet R: OR = 1,20 /1,09 for røykere /ikke-røykere) og i kombinerte doble SNP analyser (antatt lav aktivitet: OR = 0,73 /0,88 for røykere /ikke-røykere, antatt høy aktivitet: OR = 1,02 /0,93 for røykere /ikke-røykere)
Konklusjon /betydning.
antatte lav EPHX1 enzymaktivitet kan ha en potensiell beskyttende effekt på tobakksrelaterte kreftutvikling av lunge og UADT kreft, mens antatte høy EPHX1 aktivitet kan ha en skadelig effekt. Videre kan sigarett-røyking status påvirke sammenslutning av EPHX1 enzymaktivitet og relaterte kreftrisiko
Citation. Li X, Hu Z, Qu X, Zhu J, Li L, Ring BZ, et al. (2011) Antatte EPHX1 enzymaktivitet er i slekt med risiko for lunge og Øvre Aerodigestive Tract Kreft: En omfattende meta-analyse. PLoS ONE 6 (3): e14749. doi: 10,1371 /journal.pone.0014749
Redaktør: Marie-Pierre Dubé, Université de Montréal, Canada
mottatt: 24 juni 2010; Godkjent: 03.02.2011; Publisert: 18 mars 2011
Copyright: © 2011 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert delvis av en bevilgning 2009DFA31940 og 2009ZX10001-017-06 fra The of Science and Technology, Kina departementet. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Dr. Ring er ansatt Yigene Inc. og bidratt til å forberede manuskriptet. Yigene Inc. hadde en rolle i utarbeidelsen av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Dr. Ring er ansatt Yigene Inc., men selskapet har ingen økonomisk interesse i denne studien. Han har erklært at han har hatt noen engasjementer som kan reise spørsmålet om skjevhet i arbeidet rapportert eller i konklusjonene, implikasjoner, eller meninger oppgitt. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Menneske mikrosomale epoksid hydrolase (EPHX1 eller meh, EC 3.3.2.9) spiller en viktig rolle under xenobiotisk avgiftning av eksogene kjemikalier som polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH) som fremstilles ved bruk av kull, tjære, koks, bitumen, eller i løpet av røyking [1] – [3]. På den annen side er det også involvert i den xenobiotiske aktiveringen av noen kreftfremkallende [4] – [6]. EPHX1 hydrolyzes også arene, alken, og alifatiske epoksider, som er stoffskifteprodukter fra PAH og aromatiske aminer av cytokrom P450 og andre fase I enzymer katalyse [1].
Den menneskelige
EPHX1
genet er 35.48 kb med ni eksoner og åtte introner på kromosom 1q42.1. Hittil har mer enn 110 enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) blitt identifisert i henhold til NCBI er dbSNP database. To SNPs blant dem, Tyr113His (rs1051740, i ekson 3) og His139Arg (rs2234922, i ekson 4), har blitt godt preget både
in vitro
studier og epidemiologisk undersøkelse. Tidlig
in vitro
studier viste at EPHX1 enzymatisk aktivitet ble redusert med omtrent 40% hos pasienter med His113 allelet (lav EPHX1 aktivitet allel) og økes med minst 25% med Arg139 allelet (høy EPHX1 aktivitet allelet) [7], [8]. Gitt den kjente differensial effekten av
EPHX1
alleler i avgiftning av procarcinogens, er det foreslått at disse polymorfismer kan påvirke kreftrisiko. Senere befolknings studier funnet at disse to funksjonelle polymorfismene var sterkt assosiert med mottakelighet for en rekke kreftformer, så som lungekreft [9] – [12], øvre aerodigestive veis (UADT)-kreft [13], [14], tykktarmskreft eller adenom [15], [16], blærekreft, [17], brystkreft [18]. Basert på genotypen kombinasjon av disse to funksjonelle polymorfismer, Benhamou og kolleger [9] klassifisert EPHX1 aktivitet som antatt lav aktivitet (113HH /139HH, 113HH /139HR og 113YH /139HH), middels aktivitets (113HH /139RR, 113YY /139HH og 113YH /139HR) og høy aktivitet (113YH /139RR, 113YY /139HR og 113YY /139RR). De fant også en signifikant sammenheng med risikoen for lungekreft mellom tilfeller stiller antatt høy og middels EPHX1 aktivitet sammenlignet med lavt aktivitets tilfeller i kaukasiske sigarett røykere [9]. En tidligere meta-analyse av foreningen av disse SNPs med lungekreft avslørte at den lave aktiviteten genotype (HH) på
EPHX1
polymorfisme Y113H var assosiert med redusert risiko for lungekreft, mens høy aktivitet genotype (RR ) av polymorfisme H139R var assosiert med en beskjeden økning risiko for lungekreft blant kaukasiere. Dessuten ble det forutsagte lav aktivitet av genotypen kombinasjon av to polymorfismer i forbindelse med en beskjeden reduksjon av risikoen for lungekreft [19]. Men det har ikke vært godt avklart om EPHX1 enzymatisk aktivitet er forbundet med kreftrisiko.
Den nåværende omfattende meta-analyse av publiserte epidemiologiske studier som mål å systematisk vurdere antatte EPHX1 enzymaktivitet og risiko for kreft spådd av enkelt polymorfisme av Y113H /H139R og ved kombinerte dobbeltrom polymorfismer, og å identifisere sammenhengen mellom disse to funksjonelle polymorfismer og risiko for enkelte tobakksrelaterte kreftformer.
Materialer og metoder
Søkestrategi strategi~~POS=HEADCOMP
Alle case-control studier av EPHX1 polymorfismer og kreftrisiko utgitt frem til 1 november 2010 ble identifisert gjennom omfattende søk i PubMed, EMBASE, ISI Web of Science og Google Scholar. Søkeordene som ble brukt var:
EPHX1, mikrosomale epoksid hydrolase og meh
i kombinasjon med
polymorfisme, variasjon, genotype, genetisk og mutasjon
, og i kombinasjon med
kreft, svulst, tumor , karsinom, adenom og adenokarsinom
. For hver identifiserte studien ble ytterligere studier søkt fra sine referanser, sitater og fra PubMed alternativet «Relaterte artikler».
Utvalg
Følgende kriterier ble benyttet for å bestemme inkludering av en studie i denne meta-analyse: 1) en case-control studie som evaluerer minst ett av disse to polymorfismer (Y113H og H139R) og kreftrisiko; 2) ingen overlapping data. Alle data var uavhengige av hverandre. For de samme eller overlappende data i de publiserte av de samme forskerne studier, valgte vi den siste studien med et større antall deltakere; 3) fulltekstartikler; 4) publisert i engelskspråklige tidsskrifter
Data Extraction
De innsamlede data elementer inkludert. Førsteforfatter, utgitt i år, krefttype, studiedesign, opprinnelige land, prøve etnisitet, utvalgsstørrelse, genotype teller og genotyping metode. Dataene ble uavhengig hentet av to etterforskere (Li og Zhu) og kontrolleres på nytt av Hu. Alle elementspesifikke uklarheter ble avklart av forskernes konsultasjon. Ulike kasus-kontrollgruppene i en studie ble ansett som uavhengige studier. Sigarettrøyking status var strategisk klassifisert som omløps røykere og ikke-røykere.
Kvantitative data syntese
For å vurdere sammenslutning av EPHX1 polymorfismer med kreftrisiko, behandlet vi vill-type Y av Y113H og H av H139R som mellomaktivitets alleler og behandlet villtype YY av Y113H og HH av H139R som mellomaktivitets genotyper. De er sammenlignings referanser for å beregne odds ratio. Dermed sammenligninger er lav aktivitet vs. Intermediate aktivitet (H vs Y, YH vs. YY og HH vs YY) og høy aktivitet vs. Intermediate aktivitet (R vs H, HR vs. HH og RR vs. HH) (tabell S1).
EPHX1 enzymatisk aktivitet ble også spådd av doble polymorfismer basert på metoden for Benhamou 1998 [9] nemlig lav aktivitet (113HH /139HH, 113HH /139HR og 113YH /139HH), middels aktivitet (113HH /139RR, 113YY /139HH og 113YH /139HR) og høy aktivitet (113YH /139RR, 113YY /139HR og 113YY /139RR) (tabell S1).
Tilfeldige-effects metoder [20] ble brukt til å beregne samlede odds forhold (ORS) og de tilhørende 95% konfidensintervall (cIS).
Cochran Q statistikk [21] og inkonsekvens hovedside
i
2 product: [22] ble brukt til å evaluere mellom-studien heterogenitet. Tilfeldig effekt meta-regresjonsmodeller med begrenset maximum likelihood estimering ble ansatt for å vurdere de ulike variansen mellom de enkelte ORS når heterogenitet ble oppdaget. De forhåndsdefinerte mulige kilder til inter-studie heterogenitet var: krefttype, etnisitet av befolkningen (kaukasisk, østasiatiske, Sør-Asia, Afrika eller blandet befolkning), studiedesign (sykehusbasert case-control studie, populasjonsbasert case- control studie eller nestet case-control studie), utvalgsstørrelse (≥500 eller 500) og HWE brudd (brudd eller ikke krenkes). Videre er sensitive analyser metoden foreslått av Patsopoulos et al. ble iverksatt for å identifisere studier som kan være den viktigste kilden til den målte heterogenitet [23].
For å oppdage potensielle publikasjonsskjevhet, trakt tomter [24] ble brukt ved å plotte selvstudium loggen eller mot standardfeil for logg OR. Tomter skal ligne en symmetrisk omvendt trakt hvis konstatering skjevhet var fraværende. Publikasjonsskjevhet ble også vurdert ved hjelp Egger test [25], der asymmetri i en trakt tomten kunne testes
Med unntak av heterogenitet statistikk (hvor signifikans ble erklært hvis
P
-verdi 0,10), ble alle resultatene betraktes som «vesentlig» hvis den tilsvarende
P
-verdi var 0,05. Alle
P-
verdiene var to-sidig. De statistiske analysene ble utført ved hjelp av Stata 11.0 (STATA Corp, College Station, Texas).
Resultater
Flow av inkluderte studier
I utgangspunktet totalt 315 potensielt relevante publikasjoner opp til 1 november 2010 ble identifisert gjennom PubMed, EMBASE, ISI Web of Science og Google Scholar. 227 studier ble ekskludert på grunn av mangelfull informasjon relatert til forhåndsbestemte inklusjonskriteriene. Ytterligere seks studier ble ekskludert på grunn av en duplisert publikasjon eller for ikke å gi fullstendige genotyper data [26] – [31]. Årsakene til utelukkelse av hver case-control studie ble beskrevet i tekst S1. Til slutt, 82 artikler [9] – [18], [32] – ble valgt i meta-analyse, hvorav 9 artikler [14], [34], [37], [42], [61], [64 ], [71], [84], [88] hadde to uavhengige studier og ble vurdert separat. Derfor totalt 91 studier, hvorav 84 studier (31144 tilfeller og 42439 kontroller) for Tyr113His og 77 studier (28496 tilfeller og 38506 kontroller) for His139Arg dominert av lungekreft, UADT, tykktarmskreft, tykktarms adenom, blærekreft, brystkreft kreft, leverkreft og blodkreft (leukemi, lymfom og myelomatose) ble inkludert i meta-analyse basert på våre søkestrategi og kvalifikasjonskriterier (tabell S2 og figur 1).
Studie egenskaper
Detalj karakteristikker av aggregerte data for 91 case-kontrollstudier er oppført i tabell S2. Minor allel frekvensen av Y113H og H139R av kontroller i ulike populasjoner tegnes som figur S1. Blant generelle studier, 24 studier (6418 tilfeller og 9516 kontroller) som ytterligere evaluert den antatte EPHX1 enzymaktivitet og kreftrisiko ved hjelp av metoden beskrevet av Benhamou et al. [9] er karakterisert i tabell S3.
Kvantitative data syntese
EPHX1 polymorfismer Y113H og H139R og kreftrisiko.
sammenslutninger av hver av
EPHX1
Y113H og H139R polymorfismer med kreftrisiko ble analysert. Oppsummering ORS for kreftrisiko for
EPHX1
Y113H og H139R polymorfismer i ulike krefttyper ble vist i tabell 1. Den generelle eller av tilfeldig effekt modellen viste ingen signifikant sammenheng mellom Y113H eller H139R og kreftrisiko unntatt mellom heterozygote versus vill-type Y113H allel (YH vs. YY), som viste en svakt redusert kreftrisiko (OR = 0,94, 95% CI = 0,90 til 0,99;
P =
0,016). Resultater av analyse av disse to polymorfismer i forskjellige krefttyper viste at den lave aktiviteten allelet (H) av Y113H var sterkt assosiert med redusert risiko for lungekreft (OR = 0,88, 95% CI = 0,80 til 0,96;
P =
0.005) og UADT (OR = 0,86, 95% CI = 0,77 til 0,97;
P =
0,014); den høye aktiviteten allelet (R) av H139R var signifikant assosiert med økt risiko for lungekreft (OR = 1,18, 95% CI = 1,04 til 1,33;
P =
0,010), men ikke fra UADT (OR = 1,05, 95% CI = 0,93 til 1,17,
P =
0,447). Men homozygot variant (RR) av H139R viste økt risiko for UADT kreft (OR = 1,34, 95% CI = 0,98 til 1,82,
P =
0,065). Mot andre vurderes kreftformer, dvs. kolorektal kreft, kolorektal adenom, brystkreft, blærekreft, blodkreft (leukemi, lymfom og multippelt myelom) eller leverkreft, studien viste bare beskjedent redusert eller økt effekt på kreftrisiko: Y113H for blod kreft (YH vs. YY: OR = 0,78, 95% CI = 0,60 til 1,00) og H139R for tykk- og endetarmskreft (HR vs TT: OR = 0,91, 95% CI = 0,84 til 1,00). Ingen statistisk signifikant sammenheng ble observert for hver polymorfisme med andre krefttilfeller. Interessant, men ikke signifikant, viste den lave aktiviteten til Y113H økt risiko for blærekreft (H vs Y: OR = 1,17, 95% CI = 0,92 til 1,49; HH vs YY: OR = 1,27, 95% KI = 0.84- 1,92), mens høy aktivitet av H139R viste redusert risiko for blærekreft (R vs H: OR = 0,89, 95% CI = 0,76 til 1,05; RR vs TT: OR = 0,73, 95% CI = 0,84 til 1,92) (Tabell 1).
Som lunge og UADT kreft dele en lignende etiologi og tilknytning til tobakksbruk [104], samlet vi lunge og UADT kreft sammen for å utforske videre kreftrisiko av polymorfismer Y113H og H139R. Vi har funnet at den lave aktiviteten allelet (H) av Y113H presenterte en signifikant sammenheng med redusert risiko for kreft (OR = 0,87, 95% CI = 0,81 til 0,94;
P = 0,0002
) (tabell 2 og figur 2) , mens den høye aktiviteten allelet (R) av H139R presentert en beskjeden sammenheng med økt kreftrisiko. (OR = 1,12, 95% CI = 01.03 til 01.22;
P =
0,011) (tabell 2)
ORS ble beregnet ved å sammenligne den lave aktiviteten allelet H lignet med den mellomliggende aktivitet allel Y i lunge og UADT kreft.
P
-verdier på ORS beregnes med DerSimonian-Laird metoden bruker en tilfeldig effekt-modell og målinger av heterogenitet er basert på Cochran Q-test og inkonsekvens hovedside
Jeg
2.
etnisitet, studiedesign, utvalgsstørrelse og røyk statusen samlet lunge og UADT kreftrisiko bærer lav enzymaktivitet allel (H) i Y113H eller høy enzymatisk aktivitet allel ( R) av H139R ble beregnet og ble observert en moderat forskjell mellom vanerøykere og ikke-røykere (tabell 2). Den odds ratio for den lave aktiviteten allelet (H) av polymorfisme Y113H hos røykere var 0,77 (95% CI = 0,65 til 0,91,
P =
0,002) og 0,85 (95% CI = 0,69 til 1,06,
P =
0,152) i røykere. Den odds ratio for høy aktivitet allel (R) av polymorfisme H139R var 1,20 (95% CI = 0,93 til 1,55,
P =
0,152) hos røykere og 1,09 (95% CI = 0,70 til 1,68,
P =
0,709) i røykere.
Antatte EPHX1 enzymaktivitet og risiko for lunge og UADT kreft.
for å evaluere foreningen av disse to funksjonelle polymorfismer og deres enzymaktivitet med kreftrisiko, analyserte vi foreningen av EPHX1 enzymaktivitet spådd av genotype kombinasjon av polymorfisme Y113H og H139R med risiko for lunge og UADT kreft. I en samlet forhold til den antatte mellom EPHX1 aktivitet, redusert lav EPHX1 aktivitet risiko for lunge- og UADT kreft signifikant (OR = 0,83; 95% CI = 0,75 til 0,93,
P =
0,001) og høy EPHX1 aktiviteten økt kreftrisiko (OR = 1,20; 95% CI = 0,98 til 1,46;
P =
0.081). (Tabell 3 og Figur 3)
ORS ble beregnet som (A) antatt lav aktivitet vs. antatte middels aktivitet, og (B) antatt høy aktivitet sammenlignet med antatte mellomliggende aktivitet forutsagt av genotypen kombinasjon av polymorfismer Y113H /H139R i lunge og UADT kreft.
P
-verdier på ORS beregnes med DerSimonian-Laird metoden bruker en tilfeldig effekt-modell og målinger av heterogenitet er basert på Cochran Q-test og inkonsekvens hovedside
Jeg
2.
foreningen for EPHX1 enzymaktivitet spådd av en kombinasjon av disse to polymorfismer med risikoen for sigarett røyker eller nonsmoker i samlet lunge og UADT kreft ble videre undersøkt. Lignende resultater med singelen SNP-analyse ble oppnådd: beskjedne, ikke-signifikante forskjeller av ORS av antatt EPHX1 enzymaktivitet mellom sigarett røykere og ikke-røykere. Den odds ratio på antatt lav enzymaktivitet var 0,73 (95% CI = 0,58 til 0,93;
P =
0,009) hos røykere og 0,88 (95% CI = 0,61 til 1,28) i røykere mens odds ratio på antatte høy enzymaktivitet var 1,02 (95% CI = 0,68 til 1,53) hos røykere og 0,93 (95% CI = 0,58 til 1,51) i røykere (Tabell 3).
Mellom-studie heterogenitet.
Åpen mellom-studie heterogenitet ble oppdaget blant samlet lunge og UADT kreftstudier på
i
2
tiltak av 49,3% (
P
= 0,001) og 58,0% (
P
0,001) for H vs Y av Y113H og R vs H av H139R hhv. Etter subgruppeanalyse etnisitet, fant vi heterogenitet var bare tydelig i kaukasiske (H vs Y av Y113H:
I
2
= 44,5%,
P =
0,015; R vs. H av H139R.
i
2
= 58,7%,
P =
0,001), men ikke i asiatiske og afrikanske utforkjøringer (tabell 2)
etter ytterligere univariate meta-regresjonsanalyse identifiserte vi at det er befolkningen etnisitet (β koeffisient = 0,12 (0,03 til 0,21),
P
= 0,021) som var en betydelig kilde til heterogenitet for R vs H av H139R men ikke kreft type, studiedesign, utvalgsstørrelse, genotyping metode eller HWE-brudd (tabell S4). Egentlig har det vist seg at den høye aktiviteten allelet (R) av H139R betydelig økt kreftrisiko hos asiater (OR = 1,52, 95% CI = 01.13 til 02.05) og afrikanere (OR = 1,26, 95% CI = 1,01 til 1,57) men ikke i kaukasiere (OR = 1,07, 95% CI = 0,97 til 1,15) i samleanalysen. Disse resultatene understreket at befolkningen heterogenitet av polymorfisme H139R var assosiert med kreftrisiko. Ingen av krefttype, etnisitet, studiedesign, utvalgsstørrelse, genotyping metode eller HWE-brudd ble funnet å være kilden til heterogenitet for H vs Y av Y113H (tabell S4).
I analysen av antatte EPHX1 enzymaktivitet og risiko for lunge og UADT kreft, ble tydelig mellom-studie heterogenitet identifisert for høy vs. mellom (
i
2
= 53,5%,
P
= 0,005) ( tabell 3). Utvalgsstørrelsen ble funnet den viktigste kilden til heterogenitet (β koeffisient = 0,53 (0,19 til 0,88),
P
= 0,005). Når de undersøkte prøvene ble klassifisert i stor størrelse undergruppe (≥500, OR = 0,85, 95% CI = 0,63 til 1,13) og liten størrelse ett ( 500, OR = 1,44, 95% CI = 1,20 til 1,73), uventet, det førte til resultater som heterogenitet var fortsatt tydelig i stor utvalgsgruppen (
i
2
= 53,1%,
P
= 0,074), men ikke i liten prøve undergruppe (
jeg
2
= 3,5%,
P
= 0,411) (tabell 3).
sensitive analyse.
Bruk av sensitiv analysemetode for Patsopoulos et al [23], fant vi studier av Jourenkova-Mironova [13], Benhamou [9] og Voho [41] bidro mest til heterogenitet i sammenligning av H vs Y av Y113H i kaukasiere. Etter ekskludert disse tre studiene, indeksen
I
2
redusert betydelig fra 44,5% (
P
= 0,015) til 18,5% (
P
= 0,232) og odds ratio ble 0,92 (95% CI = 0,87 til 0,98). I sammenligning av R vs H av H139R, studier av Zienolddiny [12] og Graziano [44] bidro mest til heterogenitet i kaukasiere. Etter utelukket dem, indeksen
I
2
redusert fra 58,7% (
P
= 0,001) til 20,0% (
P
= 0,202) og odds ratio ble 1,00 (95% CI = 0,94-1,06). Disse resultatene indikerer at den høye aktiviteten allelet (R) av H139R kan ikke assosiert med lunge og UADT kreftrisiko hos kaukasiere når de vurderer å utelate heterogenitet-forårsaket studier.
Tre studier av Cajas-Salazar [40], Voho [41] og London en [34] ble identifisert til å bidra til heterogeniteten for høy sammenlignet med mellomliggende av putative EPHX1 enzymaktivitet. Etter utelukket dem, indeksen
I
2
redusert fra 53,5% (
P
= 0,005) til 0,0% (
P
= 0,42) og odds ratio ble 1,23 (95% = 1,06 til 1,42). Interessant, både studier av Cajas-Salazar [40] og Voho [41] var tilhører den store prøven undergruppe (≥500). Derfor, selv i store prøven undergruppe antatt høy aktivitet viste redusert risiko for lunge og UADT caners, studiene var ganske heterogene og autentisk rolle EPHX1 høy aktivitet kan øke risikoen for lunge og UADT caners som data viste ovenfor.
Publication bias.
etter Begg trakten tomten og Egger test, resultatene viste en signifikant publikasjonsskjevhet for H vs Y av Y113H (
P
= 0,003) i den samlede analysen av lunge og UADT kreft, men ikke for R vs H av H139R (
P =
0,141) (figur S2). Blant alle studier, fire studier av Zienolddiny [12], Ihsan [56], Graziano [44] og Wu et [37] ble funnet å avvike bemerkelsesverdig fra andre symmetrisk fordelt studier i trakten plottet (figur S2). Disse fire studiene var nøyaktig kilden til heterogenitet fra Patsopoulos et al sensitiv analyse i samlet datasett av lunge og UADT kreft. Når utelatt disse fire studiene, Egger test
P
-verdi omgjort til 0,124 og
I
2
redusert fra 57,6% (P for heterogenitet 0,001) til 12,6% (P for heterogenitet. 0,276)
Diskusjoner
den nåværende meta-analysen gir den mest omfattende og up-to-date bevis på antatte EPHX1 enzymaktivitet spådd fra to genetisk polymorfisme, Y113H og H139R , og risikoen for å utvikle kreft. Selv om en rekke av tidlige studier viste de to polymorfismer funksjonelt påvirke EPHX1 enzymatiske aktivitet [7], [8] og er forbundet med visse kreft [9] – [18], våre systematiske analyser avslørte at både Y113H lav enzymatisk aktivitet allelet (H ) og antatte lav EPHX1 enzymaktivitet, forutsagt ved kombinasjonen av Y113H og H139R, var signifikant assosiert med redusert risiko for lunge og UADT kreftformer, mens den antatte høye EPHX1 enzymaktivitet var assosiert med øket risiko for disse kreftformene. Riktignok bør den faktiske EPHX1 enzymaktiviteten måles i kreft case-control befolkningen til å bekrefte kreft mottakelighet for EPHX1 aktivitet. Dessuten viste beskjedne forskjellen i risiko for lunge og UADT kreft mellom sigarett røykere og ikke-røykere både i single SNP analyser og i kombinert dobbel SNP analyser. Dermed kan sigarett-røyking status påvirke sammenslutning av EPHX1 enzymaktivitet og relaterte kreftrisiko.
Disse funnene er i samsvar med de kjente roller for EPHX1 enzym i avgiftning og aktivering av eksogene karsinogener som PAH i løpet av tobakk smoking [3]. Lunge og UADT kreft har blitt godt karakterisert som har årsakssammenheng med sigarettrøyking [104]. Røyke produkter slik som tobakk-spesifikke nitrosaminer (4- (methylnitrosamino) -1- (3-pyridyl) -1-butanon, N»-nitrosonornicotine, etc.), polysykliske aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzo [a] pyren) og aromatiske aminer (f.eks 4-aminobifenyl) er sterkt giftig for epitelceller og er potensielle kreftfremkallende [105]. Den EPHX1 enzymet har blitt foreslått å omdanne epoksyd-mellomprodukter fra PAH til flere reaktive kreftfremkallende, for eksempel benzo [a] pyren-7,8-diol-9,10 epoksid (fra benzo [a] pyren), som er den mest mutagene og karsinogene metabolitter [4] – [6]. Således kunne høy EPHX1 enzymatisk aktivitet øker konsentrasjonene av kreftfremkallende i vevet. Derfor er
EPHX1
varianter, individuelt eller kollektivt med andre metabolske enzymer, kan føre til kreft mottakelighet.
EPHX1 enzymaktivitet påvirkes av enkel eller kombinasjon av polymorfismer Y113H og H139R [7], [8]. Den nåværende kreft metaanalyse ble motivert av tanken om at utfører både single-SNP analyser og to-SNP-analyse kan gi innsikt i forholdet mellom EPHX1 enzymaktivitet og kreftrisiko. I enkelt SNP analyser, utførte vi pr-allelet sammenligninger (H vs Y, R vs H) og parvise sammenligninger (YH vs. YY, HH vs YY, HR vs. HH, RR vs. HH) uavhengig av arven modell (dominant, co-dominant, recessiv). Vår kombinasjon analyse av to SNP ved hjelp av fremgangsmåten ifølge Benhamou et al. [9] antatt at arv modellen var co-dominant, som klassifisering av lav, middels og høy aktivitet var basert på tellinger av den høye aktiviteten allelet (H både for Y113H og H139R) av kombinasjons genotyper. Vi har også testet arv modell av disse to polymorfismer av bayesianske modellen-fri tilnærming [106], [107]. For lungekreft resultatene antydet en co-dominant arv modell for polymorfismer Y113H (λ = 0,64, 0,22 til 0,99) og H139R (λ = 0,62, 0,27 til 0,99). Men i UADT denne metoden foreslått nær dominerende for Y113H (λ = 0,77, 0,34 til 1,00) og i nærheten av recessive modell for H139R (λ = 0,12, 0,08 til 0,90).
xenobiotisk metabolismen av røyking produkter utføres av både fase i (f.eks cytokrom P450 familie, EPHX1) og fase II (f.eks glutation-S-transferaser) enzymer siden fase i enzymer indusere dannelsen av aktive kreftfremkallende fra procarcinogens, mens fase II enzymer bøye disse forbindelsene og gjør dem egnet for utskillelse [108]. Det er rimelig å tro at den samlede kreft av tobakk forbindelser skal måles som det endelige resultat av den kombinerte virkning av de to kategoriene av enzymer. Videre studier er nødvendig for å bekrefte den kvalitative gen-gen samspillet mellom disse xenobiotiske metabolismeenzymer samt deres samspill med tobakksrøyking dose i forhold til mottakelighet av tobakksrelaterte kreftformer.
Spredningen grad av effektstørrelser eller mellom -study heterogenitet i en meta-analyse bestemmer vanskeligheter med å trekke generelle konklusjoner i stor grad [109]. Fordi spredning i de observerte effektene er delvis falsk (det inkluderer både reell forskjell i effekt og også tilfeldige feil), før du prøver å tolke variasjon i effektene vi trenger for å finne ut hvilken del av den observerte variasjonen er reell. En kritisk meta-analyse bør hensiktsmessig kvantifisere heterogenitet og grundig fastslå forårsaket grunnene [110] som bruker subgruppeanalyse, sensitiv analyse og meta-regresjon. I denne studien, både meta-regresjon og subgruppeanalyse etnisitet viste at etnisitet er en kilde til heterogenitet og har en stor innvirkning på kreftrisikoen for disse to
EPHX1
polymorfismer. For eksempel, den Y113H lav enzymatisk aktivitet allel (H) viste signifikant sammenheng med redusert risiko for lunge- og UADT kreft hos kaukasiske (OR = 0,87, 95% CI = 0,81 til 0,94), men ikke signifikant i asiatiske (OR = 1,02, 95% CI = 0,89 til 1,16) (tabell 2). Den H139R høy enzymaktivitet allel (R) viste en mer signifikant sammenheng med økt risiko for kreft i både asiatiske (OR = 1,52, 95% CI = 01.13 til 02.05) og afrikansk (OR = 1,26, 95% CI = 1,01 til 1,57) enn den hos kaukasiske (OR = 1,06, 95% CI = 0,97 til 1,15) (tabell 2). Den mindre allel frekvensen av disse polymorfismer i kontrollene viste signifikante forskjeller mellom ulike populasjoner (figur S1), som kan ha en innvirkning på den statistiske foreningen analyse.
Study utvalgsstørrelsen ble funnet å være den viktigste kilden til heterogenitet for antatte høy sammenlignet med mellomliggende aktivitet (tabell S4), og resultatene er inkonsistens ved studiene ble delt inn i undergrupper av store prøve størrelse og liten prøve størrelse (tabell 3). Intuitivt, bør større prøver studier nå mer overbevisende resultater. Men de store studiene fortsatt utstilt som ganske heterogene. Videre to store studier [40], [41] bidro hovedsakelig mellom-studien heterogenitet ved å bruke metoden for Patsopoulos et al sensitiv analyse [23]. Etter utelatt heterogenitet-forårsaket studier, ble antatt høy aktivitet signifikant assosiert med økt risiko for lungekreft og UADT kreft (OR = 1,23, 95% CI = 1,06 til 1,42). Dermed ble antatt høy EPHX1 enzymaktivitet ment å øke risikoen lunge og UADT kreft i stedet for å redusere risikoen som resultater fra generelle stort utvalg subgruppe analyse foreslått.
publiseringsskjevheter er en annen viktig begrensning av meta-analyse som kan oppstå fra selektiv publikasjon eller selektiv inkludering av litteratur. Åpenpublikasjonsskjevhet ble oppdaget fra analysen for R vs H av H139R i samlet lunge og UADT kreft.
