Abstract
Vanlige bivirkninger symptomer på kreft og kjemoterapi er en stor helsebelastning; høvding blant disse er smerte, med opioider inkludert fentanyl depotplaster bærebjelke i behandlingen. Medfødte immunaktivering har vært innblandet generelt i smerte, opioidanalgetika, kognitiv dysfunksjon og sykdom type symptomer rapportert av kreftpasienter. Vi forsøkte å finne ut om genetisk polymorfisme i neuroimmune aktiveringsveier endre serum fentanyl konsentrasjon-respons relasjoner for smerte kontroll, kognitiv dysfunksjon, og andre negative symptomer, i kreft smertepasienter. Kreft smertepasienter (468) mottar fentanyl depotplaster ble genotypet for 31 enkeltnukleotidpolymorfi i 19 gener:
CASP1
,
BDNF
,
CRP
,
LY96
,
IL6
,
IL1B
,
TGFB1
,
TNF
,
IL10
,
IL2
,
TLR2
,
TLR4
,
MyD88
,
IL6R
,
OPRM1
,
ARRB2
,
COMT
,
STAT6 Hotell og
ABCB1
. Lasso og bakover trinnvis generalisert lineær regresjon ble brukt for å identifisere ikke-genetiske og genetiske prediktorer henholdsvis smertekontroll (gjennomsnittlig Brief Pain Inventory 4), kognitiv dysfunksjon (mini mental status ≤ 23), sykdom respons og opioid uønskede event klage. Serum fentanyl konsentrasjoner ikke forutsi mellom pasient variasjon i disse resultatene, heller ikke genetiske faktorer forutsi smertekontroll, sykdom svar eller opioid bivirkning klage. Bærere av
MyD88
rs6853 variant var halvparten så sannsynlig å ha kognitiv dysfunksjon (11/111) enn vill type pasienter (69/325), med en relativ risiko på 0,45 (95% KI: 0,27 til 0,76 ) når regnskap for store ikke-genetiske prediktorer (alder, Karnofsky funksjons score). Dette støtter involvering av medfødte immunsignalisering i kognitiv dysfunksjon, og identifiserer MyD88 signalveier som en potensiell fokus for å forutsi og redusere byrden av kognitiv dysfunksjon i kreft smertepasienter
Citation. Barratt DT, Klepstad P, Dale O, Kaasa S, Somogyi AA (2015) medfødte immunSignale Genetics of Pain, kognitiv dysfunksjon og sykdom symptomer på kreftsmerter pasienter behandlet med fentanyl depotplaster. PLoS ONE 10 (9): e0137179. doi: 10,1371 /journal.pone.0137179
Redaktør: Chang-Qing Gao, Central South University, KINA
mottatt: 19 juni 2015; Godkjent: 14 august 2015; Publisert: 02.09.2015
Copyright: © 2015 Barratt et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: På grunn av identifisering pasientinformasjon, data er tilgjengelig på forespørsel fra European Palliative Care Research Network som er ansvarlig for den europeiske Farmakogenetisk opioider Study koordineres gjennom St. Olav’s universitetssykehus, Trondheim University, Norge (kontakt: [email protected]).
Finansiering: norsk forskningsråd og EUs 6. rammeprogram (kontrakt nr 037777, https://www.forskningsradet.no/en/Home_page/1177315753906, PK OD SK) og National Health and Medical Forskningsrådet Australia (Prosjekt Grant 1.011.521, https://www.nhmrc.gov.au/; AAS) finansielt støttet EPOS studien
konkurrerende interesser: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Vanlige symptomer på kreft og dens behandling er selv en stor helsebelastning; Chief blant disse er smerte [1]. Opioider er den bærende kraften av kreft smertelindring, men mange kreftpasienter opplever utilstrekkelig smertelindring og /eller uønskede opioideffekter som reduserer deres livskvalitet [2,3].
fentanyl depotplaster er et sterkt opioid analgetikum målrettet for å pasienter med stabil opioide krav [4]. Det er vanligvis foreskrevet for behandling av moderat til alvorlig smerte kreft [3], men har de samme begrensninger som oral morfin med hensyn til utilstrekkelig smertekontroll og uønskede bivirkninger [5]. Klinisk erfaring viser at individualisering er nøkkelen til vellykket opioid behandling. Dette skyldes opioider «smal terapeutisk indeks, samt det store interindividuelle variasjoner i deres farmakokinetikk (PK) og farmakodynamikk (PD), og pasientens smertefølsomhet, fenotype, persepsjon og aksept. Genetikk kan bidra til variasjon i disse faktorene og dermed variabel opioid svar [6].
Den europeiske Farmakogenetisk Opioider Study (EPOS) var et multinasjonalt samarbeid for å identifisere faktorer, særlig genetiske, som bestemmer opioide krav til moderat- alvorlige kreftsmerter [7]. I en sub-analyse av EPOS data, Klepstad et al. (2011) viste at fentanyl depotplaster dosekrav for kreftsmerter ikke er forbundet med genetisk variasjon i klassisk opioid og neuronal signale gener, men med polymorfismer i
STAT6
; en cytokine- og vekstfaktor-responsive transkripsjon aktivator [7]. Disse funnene reiser spørsmålet om genetisk variasjon i ikke-klassisk opioid signalveier, spesielt de som er involvert i immun reaktivitet, kan påvirke fentanyl respons på kreft smertepasienter.
Det er økende bevis for at opioider inkludert fentanyl, samt endogene skade-forbundet molekylære mønstre (demper) og perifer inflammasjon forbundet med vevsskade av kreft eller kjemoterapi, kan aktivere sentrale medfødte immunceller (dvs. gliaceller) via toll-like receptor (TLR) familie av mønstergjenkjenning reseptorer (f.eks TLR4) [8-11]. Aktivert gliaceller utslipp cytokiner, kjemokiner, DAMPS og andre inflammatoriske mediatorer som aktiverer andre gliaceller, kan lette perifere immun celle infiltrasjon i CNS, og endre neuronal aktivitet [12]. For eksempel kan immunmediatorer utgitt av aktivert gliaceller og infiltrere perifere immunceller forbedre nevronale eksitabilitet, som fører til sentral sensitivisering og økt nociceptive signalering. Dette ofte manifesterer seg som hyperalgesi og /eller allodyni som legger en patologisk komponent til fysiologiske smerter forbundet med vev (spesielt neuronal) skade, og er en stor barriere for effektiv langsiktig opioidanalgetika [9,10,12].
Andre vanlige symptomer oppleves av kreft smertepasienter (f.eks kvalme, tretthet, depresjon) er sterkt korrelert og karakteristisk for cytokin-indusert sykdom svar, noe som tyder på en delt neuroinflammatoriske mekanisme [13]. Proinflammatorisk cytokin administrering er også blitt vist å indusere kognitiv dysfunksjon hos mus, og inflammatorisk cytokin immunterapi er assosiert med signifikant større forekomst av kognitiv dysfunksjon hos kreftpasienter når sammenlignet med hovedsakelig cytotoksiske midler [14].
Derfor vi hypoteser at genetisk variasjon i medfødte immunaktiverings og betennelser veier bidrar til mellom-pasient variasjon i smerte kontroll og negative symptomer hos kreftsmerter pasienter som får transdermal fentanyl. Hensikten med denne studien var å undersøke om vanlige polymorfismer i gener involvert i medfødte immunaktivering, inflammatorisk signalering, og påfølgende neuronal tilpasning, endre serum fentanyl konsentrasjon-respons relasjoner for smerte kontroll, kognitiv dysfunksjon, og uønskede symptom klage (sykdom respons og opioide bivirkninger), i EPOS kreft smertepasienter på fentanyl depotplaster.
Materialer og metoder
fag
EPOS er en multisenter (17 sentre i 11 europeiske land) samarbeids studiet av 2294 kreftpasienter med en ondartet sykdom behandlet med et opioid for moderat til alvorlig smerte (trinn III i WHO behandling stige for kreftsmerter [15]). Alle EPOS pasientene var over 18 år, hadde en bekreftet ondartet sykdom, og ble behandlet med vanlig opioider for sin kreftsmerter for en minimum varighet på 3 dager. EPOS ble gjennomført i samsvar med Helsinkideklarasjonen, ble protokollen godkjent på hvert studiested lokale etikkutvalg (Regional Medical forskningsetiske komité, Midt-Norge Helse, Protokoll referansenummer: 119-03, godkjent 27.09.03), og hver deltaker gitt skriftlig, informert samtykke [7].
Temaer som er valgt for denne studien analyse var en undergruppe av deltakere fra EPOS vedlikeholdt på transdermal fentanyl for smertekontroll.
Prøve utvalg
av EPOS deltakere, 728 ble behandlet med fentanyl depotplaster og nominert til den aktuelle studien. Av disse ble pasientene ekskludert fra analysen fordi de fikk non-transdermal fentanyl for gjennombrudd smerte under studieperioden (n = 15), var manglende blodprøver (n = 6), var manglende data på serum fentanyl konsentrasjoner (n = 9), var manglende sampler for genetisk bedømmelse (n = 8) og /eller hadde en uklar fentanyl dose (n = 14). PK Farmakogenetikk av de resterende 676 pasientene har tidligere blitt publisert av forfatterne [16]. For denne studien ble pasientene i tillegg ekskludert hvis de ble planlagt andre opioider i tillegg til fentanyl (n = 110) og /eller var ikke-kaukasisk (n = 10). Pasienter som fikk gjennombrudd opioider andre enn fentanyl, eller svake opioider, i de siste 24 timene ble ikke utelukket. Av de resterende 556 pasienter, 468 hadde data som kreves for analyse av minst ett effektmål (394 for alle utfallsmål) og ble inkludert i den endelige studien analyserer.
Datainnsamlingen fra EPOS
relevante eneste gang punkt pasientdata som brukes for den foreliggende studien er angitt i tabell 1, i tillegg til gjennomsnitt smerte vurderes ved hjelp av Brief Pain Lager (BPI) [17]; og kognitiv funksjon vurdert ved hjelp av Mini-Mental State Examination (MMSE) [18,19]. Genetisk clustering av EPOS pasienter i 4 hoved europeisk opphav undergrupper ble bestemt tidligere [20]. En komplett liste over pasientdata som er tatt som en del av den opprinnelige EPOS studien er i [7].
Genotyping
DNA ble ekstrahert fra EDTA-behandlet fullblod [7]. Pasientene ble genotypet for følgende 20 SNPs i 14 gener å bruke en tilpasset Sequenom MassARRAY (iPLEX GOLD) multiplex panel designet og implementert i Australian Genome Research Facility (Brisbane, Australia) [25]: Medfødt immun activation-
TLR4
(rs4986790, rs4986791);
TLR2 plakater (rs3804100);
MD2 product: (
LY96
) (rs11466004);
MyD88 plakater (rs6853). Inflammatorisk mediators-
IL1B plakater (rs1143627, rs1143634, rs16944);
CASP1 product: (
ICE
) (rs554344, rs580253);
IL6 plakater (rs10499563);
IL6R plakater (rs8192284);
IL10 plakater (rs1800871, rs1800896);
IL2 plakater (rs2069762);
CRP plakater (rs2794521);
TGFB1 plakater (rs11466314, rs1800469);
TNFa plakater (rs1800629). Nevronale adaptation-
BDNF plakater (rs6265).
reproduserbarhet av multipleks panelet ble bekreftet ved re-genotyping 100 tilfeldig utvalgte pasienter (99% for rs1143634 og 100% for alle andre SNPs).
COMT plakater (rs4680),
OPRM1 plakater (rs1799971),
ARRB2 plakater (rs3786047, rs1045280, rs2271167, rs2036657),
STAT6
(rs3024971, rs167769) og
ABCB1 plakater (rs1045642, rs2235013, rs1128503, rs4437575, rs2235033, rs1202170, rs7802773) SNPs hadde blitt genotypet tidligere [7]. For
ABCB1
, bare rs1045642, rs2235013 og rs1128503 ble inkludert i den endelige analysen basert på eksisterende bevis på fenotype foreninger og nær komplett koblingsulikevekt (LD) (r
2 ≥ 0,9) med den andre
ABCB1
SNPs.
Detaljer om SNP steder og nucleotide /aminosyre endringer er gitt i S1 tabell.
data~~POS=TRUNC analyse~~POS=HEADCOMP
data ble analysert ved hjelp av R statistisk programmet [26], med mindre annet er angitt. Chi-kvadrat analyse ble anvendt for å teste for genotypen avvik fra Hardy-Weinberg likevekt.
Pasient beskrivende data ble oppsummert som median ± standardavvik (SD) og området (minimum til maksimum), eller som tellinger, som hensiktsmessig .
måler av fentanyl respons
Patologisk, fysiologiske og genetiske variabler ble undersøkt for deres tilknytning til fire tiltak av fentanyl respons. «smerte kontroll»; «Kognitiv dysfunksjon»; «Sykdom svar»; og «opioid bivirkning klage»
Pasienter med gjennomsnittlig smerte på 3 eller mindre målt på en 11-punkts NRS i BPI ble kategorisert som å ha «smertekontroll.»; høyere score ble kategorisert som uakseptabel smerte [27]. Pasienter med en total MMSE på 23 eller mindre ble kategorisert som «kognitiv dysfunksjon» [18,27]. Pasienter som rapporterte to eller flere av følgende ble kategorisert som «sykdom svar»: kvalme ≥ 50 (EORTC QLQ-C30 kvalme og oppkast skala); tretthet ≥ 3 (EORTC QLQ-C30 element «Var du trøtt?»); og depresjon ≥ 3 (EORTC QLQ-C30 element «Så du føler deg deprimert?»).
Basert på tidligere EPOS studier ble pasientene kategorisert som «opioid bivirkning klage» om de rapporterte kvalme ≥ 50 (EORTC QLQ C30 kvalme og oppkast skala); forstoppelse ≥ 50 (EORTC QLQ-C30 forstoppelse skala); tretthet ≥ 3 (EORTC QLQ-C30 element «Var du trøtt?»); og /eller hadde totalt MMSE på 23 eller mindre ( «kognitiv dysfunksjon») [19,27,28].
Samtidig forekomst av spesifikke bivirkninger (kvalme, tretthet, forstoppelse, depresjon og kognitiv dysfunksjon ) ble undersøkt ved hjelp av Fishers eksakte test.
Utdeling av kontinuerlige variabler ble vurdert ved hjelp av histogrammer og kvantilregresjoner-quantile (QQ) plott. Hvis kontinuerlige variabler ikke var normalfordelt, til optimale transformasjoner normalfordelingene ble identifisert ved hjelp av boxcox funksjon i MASS pakken [29]. Transformerte data ble deretter brukt i alle etterfølgende analyser
Identifikasjon av respons prediktorer
Fraværet av signifikante sammenhenger mellom tiltak og forfedrenes gruppen ble først bekreftet av chi-kvadrat analyse (P .. 0,05 ) før du fortsetter med videre analyser.
Detaljer om etterfølgende statistisk analyse rørledning er gitt i S1-protokollen. I korthet store ikke-genetiske variabler (angitt i tabell 1) som skal styres for i senere genotypen analyser ble identifisert ved Lasso regresjon, innbefattende første ordens interaksjoner med serumkonsentrasjon av fentanyl. En step-down regresjonsmodell utvelgelsesprosess basert på kryssvalideringsfeil ble brukt til å identifisere genetiske faktorer assosiert med forskjellige svar, fikse store ikke-genetiske prediktorer som basismodellen. Epistasis ble også undersøkt av generalisert multifaktor dimensionality reduksjon (GMDR) analyse, som omfatter store ikke-genetiske prediktorer inn svaret poengsum.
Gitt antall genetiske faktorer undersøkt, sannsynligheten for foreninger som oppstår ved en tilfeldighet i dataene for hvert utfall tiltaket ble undersøkt ved å sammenligne resultatene av den endelige regresjon og GMDR modeller mot styringsmodeller ved hjelp av randomiserte permutasjoner av paret respons og ikke-genetiske variable data.
for å evaluere dataanalyse tilnærming av denne studien mot tidligere publiserte EPOS funn [7], ble analysen tilnærming også brukes til å identifisere prediktorer for fentanyl levering rate (tidligere forbundet med
STAT6
rs167769).
Resultater
Genetisk variasjon
allel og genotypefrekvensene for hver SNP er gitt i S1 tabell. Ingen genotypefrekvensene betydelig avvik fra Hardy Weinberg likevekt (P 0,1). Detaljer om SNP koblingsulikevekt og haplotyper er gitt i S1 Text
Det var ingen signifikant sammenheng mellom forfedrenes undergrupper og noen respons (punkt-messig P 0,05)..
Smerte kontroll
Av 430 pasienter med BPI-score, 210 ble klassifisert som å ha smertekontroll. Ingen store ikke-genetiske prediktorer for smertekontroll ble identifisert ved Lasso regresjon, inkludert serum fentanyl konsentrasjoner (median ± SD i smerter lindret = 5,4 ± 7,7 mikrometer versus ikke smerter lindret = 5,8 ± 13,6 mm).
CRP
rs2794521 variant genotype var assosiert med redusert smerte kontroll (optimal k = 2,4, CVE = 0,250 basismodellen = 0,251), men kryssvalidering utførelsen av denne modellen var ikke bedre enn randomiserte kontroller (median ( 25-75
th persentil) CVE = 0,249 (0,247 til 0,251)). Gjenspeiler dette, prediktiv resultatene av modellen var svært dårlig (areal under ROC-kurven = 0,53), og grunnleggende chi-kvadrat analyse ikke signifikant (χ
2 = 3.6, punkt-messig P = 0,17).
Ingen epistatisk modeller for smerte kontroll utført bedre enn randomiserte datasett kontroller.
STAT6
rs167769 var den eneste prediktor for fentanyl levering rate, men fentanyl levering hastighet var ikke en prediktor for mellom- pasient variasjon i smertekontroll (median ± SD leveransetakt i smerte kontrollert = 50 ± 47 mikrogram /time versus uakseptabel smerte = 50 ± 54 mikrogram /time).
Kognitiv dysfunksjon
Av 438 pasienter med MMS data, 81 hadde kognitiv dysfunksjon. Analyse av co-forekomst av spesifikke bivirkninger viste kognitiv dysfunksjon var relatert til andre bivirkninger, men det var vesentlige positive assosiasjoner mellom kvalme, tretthet, depresjon og forstoppelse (tabell 2).
Serum fentanyl konsentrasjonene var ikke forbundet med kognitiv dysfunksjon (median ± SD i kognitiv dysfunksjon = 7,1 ± 7,9 mikrometer versus ikke kognitiv dysfunksjon = 5,5 ± 11,3 mm). Eldre alder og lavere Karnofsky funksjonsstatus var assosiert med økt kognitiv dysfunksjon, med en beskjeden prediktiv verdi (areal under ROC-kurven = 0,71).
MyD88
rs6853 heterozygot og variant genotyper (kombinert) var assosiert med redusert kognitiv dysfunksjon (tabell 3 og figur 1) (optimal k = 7,4). Tilsetting av
MyD88
rs6853 genotype (variant carrier versus ikke-carrier) noe økt prediksjonsevne over ikke-genetiske modell (areal under ROC-kurven = 0,73), og kryss-validering utførelsen av denne modellen (CVE = 0,136) var bedre enn randomiserte kontroller [median (25-75th persentil) CVE = 0,138 (0,138 til 0,138)]. Forekomsten av kognitiv dysfunksjon i
MyD88
rs6853 variant bærere var mindre enn halvparten av vill type pasienter [11/111 (10%) versus 69/325 (21%), henholdsvis), med en relativ risiko på 0,45 når regnskap for alder og Karnofsky funksjonsskår (tabell 3 og figur 1).
Solide linjer og fylte sirklene er spådd frekvens, og stiplede linjer og feil barer er 95% konfidensintervall, holder andre variabler til typiske verdier. Hollow sirkler er ujusterte (rå) frekvenser for hver Karnofsky poengsum, innen 10 år bøtter fra 30 år, eller for hver
MyD88
rs6853 genotype gruppe. Vertikale linjene ovenfor x-aksene i Karnofsky score og Age representerer fordelingen av pasientenes Karnofsky score og aldre, henholdsvis.
Ingen epistatisk modeller for kognitiv dysfunksjon gjorde det bedre enn randomiserte datasett kontroller.
sykdom respons
Av 418 pasienter med EORTC data, 148 ble klassifisert som «sykdom svar». Serum fentanyl konsentrasjoner ble ikke forbundet med sykdom respons (median ± SD i sykdom svar = 5,4 ± 8,0 mikrometer versus ikke sykdom svar = 5,6 ± 12,6 mm). Bruken av banebrytende opioider var assosiert med økt, og mannlige kjønns og en italiensk behandlingssenter ble assosiert med redusert, sykdom respons med beskjedne prediktiv verdi (areal under ROC-kurven = 0,69).
BDNF
rs6265 variant var assosiert med økt sykdom respons (S2 Table) (optimal k = 3,9). Men å legge denne genetiske faktoren bare litt bedre prediksjonsevne over ikke-genetiske modell (areal under ROC-kurven = 0,70), og kryss-validering utførelsen av denne modellen (CVE = 0,208) var ikke bedre enn randomiserte kontroller [median (25 -75th persentil) CVE = 0,210 (0,207 til 0,210)].
forekomsten av sykdom responsen var ikke signifikant forskjellig mellom
MyD88
rs6853 homozygot villtype og variant bære pasienter (67% versus 69%, henholdsvis. OR (95% KI) = 1,1 (0,69 til 1,8)).
Ingen epistatisk modeller for sykdom respons gjorde det bedre enn randomiserte datasett kontroller.
opioider bivirkning klage
Av 430 pasienter med bivirkningsdata, 329 ble klassifisert som opioide bivirknings complainers. Serum fentanyl konsentrasjoner ble ikke assosiert med opioid bivirkning klage (median ± SD i complainers = 5,8 ± 9,2 mikrometer versus ikke-complainers = 5,1 ± 16,1 mm). Depresjon og bruk av opioider gjennombrudd var forbundet med øket klage med beskjedne prediktiv verdi (areal under kurven ROC = 0,69).
CASP1
rs554344 homozygot variant genotype og
ARRB2
variant diplotype var assosiert med økt, og
TGFB1
rs1800469 homozygot hvete genotype assosiert med redusert, klage (S3 Table) (optimal k = 2,1). Tilsetting av disse genetiske faktorene økte prediksjonsevne over ikke-genetiske modell (areal under ROC-kurven = 0,73), men kryssvalidering utførelsen av denne modellen (CVE = 0,157) var ikke bedre enn randomiserte kontroller [median (25-75th persentil) CVE = 0,157 (0,156 til 0,159)].
Ingen epistatisk modeller for opioid bivirkning klage gjorde det bedre enn randomiserte datasett kontroller.
Diskusjoner
Denne studien satt ut å undersøke om polymorfismer i gener involvert i neuroimmune aktivering endre serum fentanyl konsentrasjon-responsforhold i kreft smertepasienter. Men gjorde serum fentanyl konsentrasjoner ikke forutsi mellom pasient variasjon i smerteintensitet eller bivirkninger, noe som reflekterer lignende tidligere funn med oral morfin [27]. Dette understreker ytterligere de store hindrene for effektiv bruk av opioider for kreftsmerter: stor underliggende heterogenitet i kreft smerte fenotyper, et miljø for kreft /kjemoterapi skadevirkninger, og uforutsigbare mellom pasient variasjon i opioider farmakodynamikk. Gitt fravær av klare serum fentanyl konsentrasjon-respons-forhold, ble de direkte sammenhenger mellom variabler (genetiske og ikke-genetiske) og smerte og andre symptomer undersøkt.
Ingen store predikator for smerteintensitet ble påvist i denne studien, tross undersøker variabler som omfatter både underliggende smerte og fentanyl farmakodynamikk. Den dataanalyse tilnærming av denne studien var i stand til å identifisere
STAT6
rs167769 som en prediktor for fentanyl dose som i en tidligere EPOS studie [7], men dose seg selv (som serumkonsentrasjon) ble ikke en prediktor for mellom -patient variasjon i smerteintensitet.
Alternativt en stor genetisk prediktor for kognitiv dysfunksjon i kreft smerte pasienter som fikk transdermal fentanyl ble identifisert. Pasienter som bærer
MyD88
rs6853 variant allel hadde halvparten risikoen for utvikling av kognitiv dysfunksjon. Effekt sett med og uten regnskap for ikke-genetiske variabler
MyD88 er en adapter protein for flere TLRs ( f.eks TLR4 og TLR2) og interleukin 1 reseptor (IL1R) [30,31]. Derfor spiller det en sentral rolle i både den opprinnelige medfødte immunaktivering av opioider og /eller demper, og forsterkning av immunaktivering via IL1B signalering. TLR4 /MyD88 signalering er viktig for utviklingen av post-operative- og post-traumatisk hjerneskade-indusert kognitiv dysfunksjon hos rotter og mus [32-34], og gliaceller modulatorer blir nå prøvd ut for potensial til å dempe postoperativ kognitiv dysfunksjon [35]. Dermed er det sannsynlig at MyD88 signalering er også nøkkelen til kognitiv dysfunksjon i kreft smertepasienter, men så vidt vi vet dette ikke er spesielt undersøkt hittil. Mens de direkte funksjonelle virkninger av rs6853 SNP, som ligger innenfor det 3′-utranslaterte område av
MyD88
, er for tiden ikke kjent, har det vært assosiert med redusert vaksine respons og økt mottakelighet for infeksjoner [36,37], samt elektroencefalogram spindel amplitude under anestesi [25]. Derfor hypoteser vi at kreft smertepasienter bærer rs6853 SNP er lavere risiko for å utvikle kognitiv dysfunksjon som følge av redusert MyD88 aktivitet driver neuroimmune signale assosiert med kognitiv svikt. Polymorfismer i mer spesifikke signaliseringssystemer (for eksempel
TLR4
og
IL1B
) var ikke signifikant assosiert med kognitiv dysfunksjon, noe som indikerer at den mekanistiske betydningen av MyD88 på tvers av flere celletyper i parallell og sekvensiell signalanlegg kan gjøre det av spesiell betydning for verdifall på kognitiv behandling.
Vår analyse også identifisert alder og Karnofsky poengsum som viktige prediktorer for kognitiv dysfunksjon innenfor fentanyl depotplaster kohort, som reflekterer tidligere EPOS funn når pasienter på noen opioid ble analysert i kombinasjon [28]. Men i motsetning til Kurita og kollegers kombinert analyse [28], var det ingen stor effekt av daglig opioiddose, lungekreft, tid siden diagnose eller gjennombruddssmerter, på kognitiv dysfunksjon innenfor undergruppe av fentanyl depotplaster pasienter inkludert i studien.
Gjennombrudd opioidbruk var viktigere enn serum fentanyl konsentrasjoner for å forutsi andre enn kognitiv dysfunksjon uønskede symptomer. Fentanyl depotplaster er vanligvis assosiert med redusert forekomst av kvalme, sedasjon og forstoppelse i forhold til muntlige opioider [38]. Derfor kan serum fentanylkonsentrasjoner-negativ effekt forholdet være mindre uttalt for transdermal fentanyl enn for andre opioider, med disse negative symptomene påvirkes mer av akutte effekter av gjennombrudd opioidbruk, kreft og /eller kjemoterapi.
Medfødt immun aktivering kan også være forbundet med en generell sykdom fenotype som består av symptomer på kvalme, tretthet og /eller depresjon [13,14]. Men kognitiv dysfunksjon og sykdom fenotype var irrelevant i denne studien, med ulike prediktorer. Ingen genetiske prediktorer ble identifisert for generell sykdom fenotype eller opioid bivirkning klage, som deler felles symptomer på kvalme og tretthet. Tilsvarende ingen genetiske varianter spådd kvalme, tretthet, forstoppelse eller depresjon når analysere disse symptomene separat (resultater ikke vist). Dette tyder på medfødte immunaktivering kan spille en mindre rolle i symptomer på kvalme, sedasjon, tretthet og depresjon sammenlignet med kognitiv dysfunksjon, reflekterer differensial clustering av disse symptomene hos kreftpasienter og dermed sannsynlige mekanismer [14].
Pasienter «smerte og bivirkninger, fenotyper er summering av virkningene av kreft, kjemoterapi og opioid-behandling. På samme måte, kreft, kjemoterapi og opioider kan alle aktivere neuroimmune aktiveringsveien blir undersøkt. Den store begrensning av denne studien er tverrsnitts design som ikke kunne skille mellom underliggende (baseline) fenotype og svar; det vil si, mellom kreft, kjemoterapi, og opioide effekter. Som diskutert ovenfor, stor variasjon i basislinje (opioid-fri) fenotype gjør det vanskelig å etablere en serum fentanyl konsentrasjons-responsforhold over kreft smerte som pasienter: gjentatte målinger utførelser vil bedre demonstrere den konsentrasjons-respons-forholdet og hjelpemiddel i å skille liggende fenotype fra fentanyl respons, men er praktisk og etisk kompleks i kreftsmerter befolkningen.
MMSE ble ansatt for å vurdere kognitiv dysfunksjon på grunn av sin omfattende bruk i forskning og klinisk praksis, sin gullstandarden status for måling av kognitiv dysfunksjon hos pasienter med kreft, og en cut-off (en score på 23 eller mindre som har høy spesifisitet for å definere kognitiv dysfunksjon) som har blitt brukt og validert i kreftpasientpopulasjoner [19,39-43]. Det er imidlertid erkjent at MMSE har begrenset sensitivitet for å påvise mild kognitiv svikt [44-46], og fremtidige prospektive studier vil bli forbedret ved å inkludere flere (validert) kartleggingsverktøy som bidrar til bedre definere mild kognitiv svikt og vurdere spesifikke kognitive domener.
Fremtidige retninger
for kognitiv dysfunksjon, foreningen med alder og Karnofsky status, men ikke serum fentanyl konsentrasjoner eller gjennombrudd opioidbruk, foreslår underliggende fysiologi og virkningen av kreft eller kjemoterapi kan være viktige bidragsytere til denne fenotype. Det er sannsynlig at den beskyttende effekten av
MyD88
rs6853 varianten er på grunn av redusert medfødte immunaktivering i respons til demper assosiert med kreft og /eller skade kjemoterapi vev, snarere enn å fentanyl. Derfor bør den samme krets ses for andre opioider i EPOS; Dette er for tiden under etterforskning i tillegg til MMSE underkategorier som kan peke på bestemte områder av hjernen og prosesser spesielt påvirket av
MyD88
genetisk variasjon.
Hyppigheten av rs6853 villtypegenotype ( 75%) i forhold til kognitiv dysfunksjon (18%) tillater en meget sensitiv og spesifikk prediksjon av risiko for kognitiv dysfunksjon på grunnlag av denne enkelt SNP. Derfor ekstra beskyttende eller høy risiko
MyD88
SNPs kan gjenstår å bli identifisert. Karakterisering av spesifikke MyD88 trasé kjørekreft og kjemoterapi-indusert kognitiv dysfunksjon vil være viktig, og kan vise til flere genetiske polymorfismer eller biomarkører av disse banene er nyttige for å identifisere pasienter med høy risiko for kognitiv dysfunksjon. Videre kan denne be etterforskningen av tiltak rettet mot MyD88 veien til å forbedre kognitiv dysfunksjon hos kreftpasienter, lik de som prøves ut for postoperativ kognitiv dysfunksjon [35].
Mens kandidat SNPs ble identifisert for hvert svar undersøkt i denne studien, våre randomiserte kontroll analyser viste en høy sannsynlighet for at disse var tilfeldige assosiasjoner, med unntak av rs6853 for kognitiv dysfunksjon. Disse kandidat SNPs er rapportert i supplerende materiale som de kan være sanne positive assosiasjoner og senere bli bekreftet i gjentatte studier.
Konklusjoner
Serum fentanyl konsentrasjoner var ikke veldig avgjørende for mellom-pasient variabilitet i effektiv kreftsmerter kontroll med transdermal fentanyl, ytterligere fremhever betydningen og utfordringen med matchende opioid og dose til den enkelte pasient fra bestander av svært heterogene smerte fenotyper. For andre enn kognitiv dysfunksjon negative symptomer, gjennombrudd opioidbruk var viktigere enn serum fentanyl konsentrasjoner, og de var ikke spådd av genetisk polymorfisme knyttet til neuroimmune aktiveringsveier.
