Abstract
Formål
For å vurdere gjennomførbarhet og effektiviteten av kvantitativ intravoxel usammenhengende bevegelse (IVIM) av Diffusion vektet imaging (DWI) i vurderingen av levermetastaser behandlet med målrettede kjemoterapi.
Metoder
12 pasienter med inoperabel levermetastaser fra kolorektal kreft ble registrert og fikk neoadjuvant FOLFIRI (5-fluorouracil, folinsyre, irinotecan) pluss bevacizumab terapi. DWI ble utført i 36 metastaser ved baseline og etter 14 dager fra du starter behandlingen. I tillegg til de grunnleggende IVIM beregninger ble produktet mellom pseudo-diffusivitet og perfusjon fraksjon betraktes som beskrivelse omtrent analog med strømningen. Median diffusjon parametere av aktuelle området (ROI) ble brukt som representative verdier for hver lesjon. Normaliserte parametere i forhold til medianverdien av milt ble også samlet inn. Den prosentvise endring av sprednings parametere ble beregnet. Responsen på kjemoterapi ble vurdert etter de Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) som beregnet på hele kroppen CT scan fått tre måneder etter behandling. Mann Whitney test og mottaker operere karakteristisk (ROC) analyse ble utført.
Resultater
24 lesjoner ble kategorisert som reagerer og 12 som ikke svarer. Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom absolutte og normalisert diffusjon parametere mellom forbehandling og etterbehandlingsresultater. Istedenfor, perfusjonen fraksjon (f
p) verdier viste en statistisk forskjell mellom responder og ikke-responder-lesjoner:. Sensitivitet og spesifisitet av f
p variasjon var 62% og 93%, henholdsvis
Konklusjoner
IVIM parametre representerer et verdifullt verktøy i evalueringen av antiangiogene behandling hos pasienter med levermetastaser fra kolorektal kreft. En prosentvis endring av f
p representerer den mest effektive DWI markør i vurderingen av tumorrespons
Citation. Granata V, Fusco R, Catalano O, Filice S, Amato DM, Nasti G et al . (2015) Tidlig Vurdering av tykktarmskreft pasienter med levermetastaser behandles med antiangiogenic Drugs: The Role of Intravoxel Usammenhengende Motion i Diffusion-Weighted Imaging. PLoS ONE 10 (11): e0142876. doi: 10,1371 /journal.pone.0142876
Redaktør: Zhuoli Zhang, Northwestern University Feinberg School of Medicine, USA
mottatt: 03.07.2015; Godkjent: 25 oktober 2015; Publisert: 13.11.2015
Copyright: © 2015 Granata et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir og i tallene
finansiering:.. forfatterne fikk ingen spesifikke midler til dette arbeidet
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den nest vanligste årsaken til kreft dødsfall på verdensbasis, og ca 50% av pasientene vil etter hvert utvikle fjernmetastaser [1]. Behandlingstilbud for pasienter med avansert kolorektal kreft har endret seg betydelig de siste tiårene [1]. Den standard kjemoterapi ordningen består av en fluorpyrimidin, irinotecan, og oksaliplatin, som kan brukes enten i kombinasjon eller etter hverandre i de fleste pasientene [2, 3]. Prognosen for avanserte pasienter med kolorektal kreft har blitt ytterligere forbedret ved bruk av en ny klasse av målrettede midler: bevacizumab, et antistoff mot vaskulær endotelial vekstfaktor [4], og cetuximab og panitumumabs, antistoffer mot den epidermale vekstfaktor-reseptor [4 ].
til tross for økt effekt av behandling, bare en undergruppe av pasienter med metastatisk kolorektalcancer vil reagere. Tilgjengeligheten av tidlige prediktive markører for respons kan derfor hindre unødig toksisitet i non-responder pasienter og kan også redusere kostnadene ved behandling [5].
Diffusion vektet imaging (DWI) leverer informasjon om vann proton mobilitet [ ,,,0],6, 7]. Dette kan bli anvendt for å vurdere mikrostruktur organiseringen av et vev som celletetthet, cellemembranintegritet, og til slutt celleviabilitet som påvirker vann diffusjonsegenskaper i det ekstracellulære rom [7]. Le Bihan et al. illustrert prinsippene for intravoxel inkoherent bevegelse (IVIM), og antydet at bruk av en mer sofistikert metode for å beskrive forholdet mellom signaldempning i vev og øke b verdi ville gjøre det mulig kvantitative parametre som hver reflekterer vev diffusivitet og vev mikrokapillarrør perfusjon til estimeres [8] . IVIM data kan analyseres enten kvantitativt eller kvalitativt. Kvantitative IVIM parametre kan være nyttig for vev karakterisering og evaluering av vev funksjon, mens kvalitativ analyse kan være nyttige for påvisning av patologiske [9].
Som en del av en pågående studie på den ekstra virkning av den antiangiogenetiske narkotika bevacizumab i neoadjuvant behandling av levermetastaser vi bestemte oss for å inkludere en funksjonell MR-undersøkelse. Vårt formål var å teste om DWI kunne forutsi tumorrespons hos pasienter med kolorektale levermetastaser så tidlig som to uker etter at bevacizumab basert terapi.
Materialer og metoder
pasientpopulasjon
studiet ble godkjent av gjennomgangen styret i National Cancer Institute Pascale Foundation of Naples og skriftlig informert samtykke ble innhentet fra hver pasient. Fra oktober 2011 til september 2013 vi registrert 22 pasienter (10 kvinner og 12 menn, gjennomsnittsalder 52 år, range: 43-67 år) med inoperabel levermetastaser fra en histologisk påvist tidligere eller samtidig tykktarmskreft. Pasientene ble administrert av en kombinasjon av konvensjonell kjemoterapi og administrasjon av en agent rettet mot vaskulær endotelial vekstfaktor (bevacizumab). Behandlingen begrunnelsen var å oppnå en tilstrekkelig reduksjon i levermetastaser og gir sikker fjerning av gjenværende leversykdom. Pasienter ble ansett kvalifisert i henhold til beslutning av vår tverrfaglige svulst styret og unresectability status ble definert av vår kirurg. Pasienter med synkrone ikke-levermetastaser ble ekskludert. Alle pasientene i denne serien ble monitorized med hele kroppen CT hver 2 måneder. En undergruppe av 12 ikke-sammenhengende pasienter (5 kvinner og 7 menn, gjennomsnittsalder 55 år, range 45-67) ble også undersøkt med funksjonell MR og disse fagene dannet vår endelige studiepopulasjonen. Ti pasienter ble ekskludert fra analysen på grunn av kontraindikasjoner til Magnetic Resonance eksamen (seks pasienter) eller fravær av pasienten konsensus for Magnetic Resonance eksamen (fire pasienter). Den DWI Analysen ble utført på alle metastaser større enn én centimeter.
Kjemoterapi Protocol
Pasientene fikk neoadjuvant mFOLFOX6 (5- fluorouracil, folinsyre, oksaliplatin) pluss bevacizumab. mFOLFOX6 ble administrert IV hver 14. dag med oksaliplatin 85 mg /m
-2 ved infusjon på dag 1, etterfulgt av folinsyre 200 mg /m
-2 infusjon på dag 1, etterfulgt av 5-fluorouracil 400 mg /m
-2 bolus på dag 1, og 5-fluorouracil 2400 mgm
-2 46-h kontinuerlig infusjon. Den antiangiogene medikament Bevacizumab- ble administrert hver 14. dag ved 5 mg /kg ved intravenøs infusjon i løpet av 90 minutter ved den første syklus, og deretter, hvis tilstrekkelig tolereres, i løpet av 60 minutter. Behandlingen av mFOLFOX6 pluss bevacizumab ble administrert i 5 sykluser, etterfulgt av en syklus av mFOLFOX6 uten bevacizumab å forlenge bevacizumab fritt intervall og for å redusere risikoen for kirurgiske blødning.
MR Imaging protokoll
Avbildningsstudier studier~~POS=HEADCOMP ble erholdt ved to tidspunkter, basislinje (T0) ved et gjennomsnitt på 5 dager før behandlingen og 14 dager etter (T14), ved slutten av den første syklusen kjemoterapi.
MR Imaging ble utført med en 1,5 T system (Magnetom Symphony, oppgradert til Total Imaging Matrix Package, Siemens, Erlangen, Tyskland) ansette kropp og overflate spoler. Imaging protokollen inkludert unenhanced, koronale, fritt puste sant rask bildebehandling med steady state gratis presisjons (TRUFI) T2-vektet MR; utløst puster halv Fourier oppkjøpet single-shot turbo spin-ekko (HASTE), aksial T2-vektet MR med eller uten fett metning (spektral adiabatisk inversjon recovery-SPAIR); end-ekspiratorisk pust-hold in-ute av fase axial T1-vektet MR. En aksial, fritt puste, ble enkeltskuddstverrgående ekko planar DWI anskaffet ved hjelp sju b verdi: 0, 50, 100, 150, 300, 600, og 800 s /mm
2
MR. protokollene som brukes er oppført i tabell 1.
Bilder Analyse
i denne studien var diffusjon parametere estimering ble utført ved hjelp av en bi-eksponentiell modell som beskriver intravoxel usammenhengende bevegelse [8, 9] . Faktisk, for en voksel med en stor vaskulær fraksjon, kan MRI-data nedbrytning avviker fra en mono-eksponentiell form, spesielt som viser en hurtig forråtnelse i området fra lave B-verdier som genereres av IVIM virkning [8, 9]. Det er kjent at diffusjons-veide signal nedbrytning er vanligvis analysert ved anvendelse av mono-eksponentielle modellen (ligning 1) for tilsynelatende diffusjonskoeffisient (ADC) 🙁 1)
hvor S
b er MRI-signalintensiteten med diffusjon vekting b, S
0 er den ikke-diffusjons-vektet signalintensiteten.
Derfor, i tillegg til den mono-eksponentiell modell, benyttet vi en bi-eksponentiell modell for å estimere IVIM-relaterte parametere av pseudo-spredningsevne (D
p), perfusjon fraksjon (f
p), og vev diffusivitet (D
t). Dette IVIM bi-eksponentiell modell er definert av (eq 2) 🙁 2)
Vi utførte en segmentert analyse prosedyre for å beregne de tre parametrene fordi bi-eksponentiell modell kan ofte bli dårlig aircondition på grunn av et begrenset antall prøver, små perfusjon fraksjon og /eller lignende compartment diffusivities. Derfor, siden D
p er vanligvis betydelig større enn D
t [2], når b-verdien er betydelig større enn ~ 1 /D
p (for eksempel for D
p ~ 10 mm
2 /ms, b 100 s /mm
2), blir bidraget av pseudo-diffusjon sikt til signal forfall ubetydelig. I denne høy b-verdi regime, kan eq 2 forenkles til et mono-eksponentiell eq 1, der D
t og f
p kan anslås (eq 3) 🙁 3)
Operasjonelt er D
t bestemmes fra en mono-eksponentiell tilpasning til data over en valgt terskel (b 200 s /mm
2 i denne studien). Med D
t bestemmes ved hjelp av EQ 3, D
p, f
p, og S
0 verdier kan beregnes ved hjelp av en ikke-lineær tilpasning av ligning 2 for hele datasettet som minimerer gjenværende summen av firkanter. I tillegg til de grunnleggende IVIM beregninger, produktet f
pd
p (en mengde inkludert både volum og hastighetsinformasjon) ble betraktet som en parameter omtrent analogt til å strømme som målt i perfusjonsbilleddannelse [8].
Denne analysen var ROI-basert bruker medianverdien av enkelt voxel signaler for hver b verdi for å øke signal støyforhold før utføre diffusjon kurvetilpasning og for å redusere feil montering (i form av restsummen av kvadrater). ROIs for tumorlesjoner ble manuelt tegnet av ekspert radiolog, med 14 års erfaring, inkludert hyper lydelementer i sammenligning av bakgrunnen på diffusjon vektet bilde på b verdi 800 s /mm
2 (Fig 1I og 1J). Ingen bevegelse korreksjon algoritme ble brukt, men ROIs ble trukket ta vare å ekskludere områder der bevegelse gjenstander eller uskarphet forårsaket voxel forskyvninger.
Portal-fase axial CT-skanning før (A) og tre måneder etter (B) behandling showet en reduksjon i størrelse av to venstre leverlappen lesjoner og forsvinning av den høyre leverlapp lesjon. Axial DWI bilder før (C, b verdien 50, D, b verdi 400, E, b verdi 800) og 14 dager etter behandling (F, f verdi 50, G, b verdi 400, H, b verdi 800) ikke demonstrere signifikante forskjeller i signalintensitet mellom de to venstre leverlappen lesjoner med forsvinning av den høyre leverlapp lesjon. Aksial vev diffusjon kartene før (I) og 14 dager etter behandling (J) ikke signifikant forskjell i signalstyrken for de to venstre leverlappen lesjoner med forsvinning av den høyre leverlapp lesjon. Dette viser at kvalitativ vurdering og kvantitativ vev diffusjon basert vurdering er ikke tilstrekkelig til å vurdere tumorrespons.
Dataanalysen ble utført ved hjelp av en in-house programvare skrevet i Matlab (De MathWorks, Inc ., Natick, USA).
Statistical Analysis
responsen på kjemoterapi ble evaluert i henhold til RECIST [10, 11] beregnet på portal-fase bilder av rutinen hele kroppen CT skanne oppnås etter tre måneder fra du starter behandlingen. Forandringene som viste en nedgang i summen av lengste diameter lik eller større enn 30% i forhold til referanse CT eksamen ble ansett respondenten mens lesjoner viser en nedgang i summen av lengste diameter fra baseline lavere enn 30% ble ansett som ikke respondent ( stabil sykdom eller progresjon sykdom).
median diffusjon parametre for ROI ble anvendt som representative verdier for hver lesjon (absolutt verdi) og også de normaliserte spredningsparametere i forhold til medianverdien av milten ble nedtegnet [12]. Normaliserte verdier ble oppnådd ved hjelp av forholdet mellom absolutte verdien av diffusjon parameter og medianverdien av samme diffusjon parametere i milten.
Den prosentvise endringen av diffusjon parametere mellom tiden T0 og T14 beregnet. Mann Whitney-test for uparede data ble brukt for å individuate den statistiske forskjellen mellom den prosentvise endring evaluert på absolutte spredningsparametere og på normaliserte verdier. Wilcoxon-test for parede data ble brukt for å individuate den statistisk forskjell av de spredningsparameter mellom før og etter behandling. Mann Whitney test for uparede data ble brukt til å individuate statistisk forskjell på diffusjon parametere i respondent og non-responder lesjon. Mottaker som opererer egenskaper (ROC) analyse ble utført for å identifisere den beste diffusjon parameteren som har større areal under kurven [13, 14] og å beregne for hver parameter diffusjon den optimale avskåret verdi ved hjelp av Youden indeks [15]. Sensitiviteten og spesifisiteten ble rapportert i overensstemmelse med optimal avskåret verdier. En p-verdi 0,05 ble betraktet som signifikant. Statistisk analyse ble oppnådd ved hjelp av Statistisk Toolbox for Matlab.
Resultater
I alt 36 metastaser ble evaluert (1-5 per pasient, mener 3). Størrelsen av lesjoner før behandlingen varierte fra 1 til 5 cm (gjennomsnitt, cm 3). Tjuefire lesjoner ble betraktet som respondere og tolv lesjoner som ikke er reagert, i henhold til RECIST (figur 1).
Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom den prosentvise endring evaluert på absolutte spredningsparametere og den normaliserte verdier ( p-verdi = 0,23, Mann Whitney Test). Figur 2 viser forandringene i de absolutte spredningsparametere og normaliserte verdier før og etter behandling. Variasjon i D
t og D
p var ikke en tilstrekkelig indeks av de tidlige forandringer i tumormikromiljø under kjemoterapi som kan lignes med f
p variasjon og av variasjonen i f
pd
p produkt (p-verdi = 0,01, Wilcoxon test) som var representative for tidlige endringer. Videre den prosentvise endringen verdiene av perfusjon brøkdel viste en statistisk forskjell mellom responder av non-responder lesjoner på Mann Whitney Test (p-verdi = 0,02). Figur 3 viser boxplot av perfusjon brøkdel f
p, før og etter behandling i responder pasienter (A) før og etter behandling i non-responder pasienter (B).
Den midterste linjen er medianverdien . De nedre og overlegne ytterpunktene av boksen tilsvarer den første og tredje kvartil hhv. Værhår linjene tilsvarer verdier innenfor 1,5 ganger det interkvartile området fra endene av boksen. Outliner data utover endene av værhår vises med et + tegn.
A, perfusjon brøkverdier før og etter behandling i responder pasienter. B, perfusjon fraksjon verdiene før og etter behandling i ikke-responder pasienter. Den midterste linjen er medianverdien. De nedre og overlegne ytterpunktene av boksen tilsvarer den første og tredje kvartil hhv. Værhår linjene tilsvarer verdier innenfor 1,5 ganger det interkvartile området fra endene av boksen. Outliner data utover endene av værhår vises med et + tegn.
f
p endring oppnådd det største arealet under kurven (AUC) i ROC-analyse (figur 4, tabell 2) . De f
p endring sensitivitet og spesifisitet verdier ble oppnådd sammenlignet med en cut-off lik 54% (prosentvis endring før og etter behandling), og disse var henholdsvis 62% og 93%.
Diskusjoner
Så langt vi kjenner til, er dette den første studien evaluere sensitivitet og spesifisitet for diffusjon parametere i tidlig vurdering av behandlingsrespons (bare etter 14 dager) i kolorektal kreft metastasering. Dette kan ha en relevant praktisk verdi, slik at for å determinate effektiviteten av behandlingen ved slutten av den første syklusen av behandlingen og for å endre terapi for å forbedre pasientens resultater og unngår samtidig en overbehandling.
Anatomisk tilnærminger basert på målinger av tumorstørrelse [11, 12] har noen begrensninger, slik som i tilfellet av en lesjon vedvarer etter behandlingen. Så har mer avanserte målekriterier og nye tenkelig verktøy blitt brukt til evaluering av behandlede lesjoner [16].
Funksjonell imaging teknikker blir stadig mer brukt til å overvåke respons på behandling. DWI, som gir informasjon om vev cellularity, ekstracellulære rom tortuosity, og integriteten til cellemembraner ved å måle tilfeldig bevegelse av vannmolekyler i vevet, har vært en teori som et effektivt verktøy for å oppdage responder og non-responder lesjoner [17]. Siden mobilnettet død og vaskulære endringer i respons på behandling kan både foran endringene i lesjon størrelse, kan DW-MR bli en tidlig biomarkør for effektiv vurdering av behandlingsrespons spesielt for de behandlinger som induserer apoptose [17]. Spesielt er IVIM en teknikk som muliggjør måling av perfusjon i tillegg til diffusjon. Følgelig er den eneste DWI avbildingsmodalitet å gi informasjon om lesjoner vaskularisering uten injeksjon av kontrastmidlet [8, 9].
fleste studier har vist at vellykket behandling reflekteres ved en økning i tumor ADC-verdier. Rising ADC verdier med vellykket behandling har blitt nevnt i flere anatomiske områder, herunder brystkreft [18] og lever kreft [19]. I kolorektale metastaser Cui et al. [20] har vist at den midlere ADC av levermetastaser reagerer på kjemoterapi øker med 0,22 etter en ukes behandling, mens nonresponding lesjoner ikke endres vesentlig. Koh et al. [21] målt levermetastaser før og etter cellegift og funnet at de svarer lesjoner (målt en 150-500 b-verdier) økte fra en middelverdi på 1,15 × 10
-3mm
2 /s før behandling til en gjennomsnittlig verdi på 1,41 x 10
-3mm
2 /s ved slutten av behandlingen. I vår studie var det ingen tidlig stige av vev diffusjon eller pseudodiffusion verdier. Etter vår mening kan dette være avhengig av den korte tidsintervall fra Drug Administration. Begrunnelsen for kombinasjonsbehandling av antiangiogenic pluss cytostatika er «normalisering tumorvaskulatur før sin ødeleggelse» [22]. Faktisk vev diffusjon detekterer termisk indusert bevegelse av vannmolekyler og cellulær integritet [7] og korrelasjoner mellom vev diffusjon og proliferasjon og apoptotiske markører er blitt vist i en dyremodell for [23]. Så vi tror at i en så kort tidsintervall er det bare en perfusjon effekt og ingen apoptose ennå. Derfor gjør vevet diffusjon ingen stige mens f
p og produktet f
pD
p, som gjenspeiler de vaskulære endringer, viser en modifikasjon som representant for tidlig perfusjon effekten av behandlingen.
Både D
p og f
p parameter avledet fra IVIM har vist seg å ikke korrelerer med levedyktig svulst eller tumor nekrose på patologisk analyse [24, 25]. I vår studie har vi ikke prøvd å evaluere tumor nekrose, siden mange lesjoner var allerede nekrotisk sentralt før behandlingen starter. I stedet, vårt fokus var for tidlig å fastslå effektiviteten av bevacizumab basere på de vaskularisering endringer. Som et spørsmål om fakta, har dette medikament, som har effekt ved behandling av levermetastaser blitt etablert [26], er et antistoff mot vaskulær endotelial vekstfaktor og slik at forskjellen i f
p før og etter behandling kan gjenspeile endringer av svulsten mikromiljøet under kjemoterapi.
Bevacizumab har flere forskjellige virkningsmekanismer som fører til hemming av nye fartøyet vekst, regresjon av nydannede tumor blodkar, normalisering av tumorblodstrøm, og direkte effekter på tumorceller. Lee et al., I en murin modell, har vist at IVIM parametre, D
p og f
p-verdiene ble signifikant korrelert med microvessel tetthet stillingen, og at DWI kan være i stand til samtidig å tilveiebringe informasjon om tumor perfusjon og diffusjon [27]. Våre resultater er i samsvar med disse eksperimentelle funnene potensielt gi for et diagnostisk verktøy som skal brukes i klinisk setting.
En fersk studie [28] konkluderte måling reproduserbarhet av f
p og D
p estimater som følger av de mest brukte ikke-lineære minste kvadraters tilpasning er begrenset. Derfor vi estimert parametrene ikke bare i absolutte termer, men også normalisert til milten [10], uten å identifisere noen statistisk signifikante forskjeller mellom de to alternativene.
Vår studie har en rekke begrensninger. For det første måtte vi referere til RECIST system for sammenligning, selv om disse kriteriene er som kjent begrenset i tidlig vurdering av behandlingsrespons. Men RECIST representerer nå den eneste standardisert system tilgjengelig i evalueringen terapeutisk effekt, til tross for deres tendens til å undervurdere behandlingseffektivitet. Noen av våre ikke-respondere, særlig de med standard sykdom ved RECIST er trolig respondere og dette kunne ha uunngåelig forstyrret de endelige resultatene. Dernest må vi innrømme at størrelsen på utvalget av lesjoner og, enda mer, av pasientene i vår serie var liten. Nå er vi melde nye pasienter for å øke den statistiske signifikans og den kliniske effekten av våre resultater. I tillegg vurderte vi pasientene først etter den første syklusen med kjemoterapi, mens etter påfølgende sykluser pasientene har kun blitt studert med intravenøs kontrastforsterket CT, slik at vi ikke har data om endringer av parametrene av DWI under hele kjemoterapi. Videre kan luftveis gjenstander ha en innvirkning på bildene evalueringen. Men ingen pasienter i vår serie ble ekskludert på grunn av DWI bildekvalitet, også fordi bevegelse feilregistrering har en mindre innvirkning på avkastningen basert analyse. På slutten, et enkelt ekspert radiolog med 14 års erfaring utført en manuell segmentering av lesjoner og inter-observatør variasjon ble ikke utført. Derfor fremtidige mål er å estimere påliteligheten av diffusjon parametere målinger inkludert inter-observatør variasjon og for å vurdere om og hvordan disse parametrene endres under hele kurset av kjemoterapi for å gi biomarkører for svar, for å vurdere muligheten og potensialet for DWI parametere å overvåke området friskt vev under kjemoterapi og sammenligne f
p og f
pD
p med semi-kvantitative og kvantitative data innhentet med DCE-MRI.
Konklusjon
IVIM parametre representerer et verdifullt verktøy for evaluering av effektiviteten av anti-angiogen terapi hos pasienter med levermetastaser fra kolorektal kreft. En prosentvis endring av f
p diskriminerer med høy spesifisitet disse lesjoner reagerer på behandling så tidlig som ved slutten av den første syklusen av kjemoterapi. Følgelig kan pasientene ha nytte av en rask endring i den planlagte terapi når funksjonelle data ikke klarer å vise et svar.
Takk
Forfatterne er takknemlige til Alessandra Trocino, bibliotekar ved National Cancer Institute Napoli, Italia
