Abstract
Sikt
Formålet med denne studien var å systematisk evaluere den terapeutiske effekten av cytokin-indusert morder (CIK) celler for behandling av ikke-småcellet lungekreft.
Materialer og metoder
En datastyrt jakt etter randomiserte kontrollerte studier for CIK cellebasert terapi var utført. Den total overlevelse, klinisk responsrate, ble immunologiske vurdering og bivirkninger evaluert.
Resultater
Totalt 17 randomiserte kontrollerte studier av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med totalt 1172 pasienter ble inkludert i den foreliggende analyse. Vår studie viste at CIK cellen terapi betydelig forbedret objektiv responsrate og total overlevelse sammenlignet med ikke-CIK celle-behandlede gruppen. Etter CIK kombinasjonsbehandling, observerte vi betydelig økt prosenter av CD3
+, CD4
+, CD4
+ CD8
+, CD3
+ CD56
+ og NK-celler, mens betydelig reduksjonene ble registrert i andelen CD8
+ og regulatoriske T celler (treg) undergrupper. En betydelig økning i Ag-NORs ble observert i CIK-behandlede pasientgruppe (
p
= 0,00001), mens carcinoembryonic antigen (CEA) var større sannsynlighet for å bli redusert til et normalt nivå etter behandling CIK (
p
= 0,0008). Av de mulige store bivirkninger, ble bare forekomsten av feber i CIK gruppe betydelig høyere sammenlignet med gruppen som fikk kjemoterapi alene.
Konklusjon
CIK celle kombinasjonsbehandling viste signifikant overlegenhet i total overlevelse, klinisk responsrate, og T-lymfocytter svar og ikke presentere noen bevis for store bivirkninger hos pasienter med NSCLC
Citation. Wang M, Cao JX, Pan JH, Liu YS, Xu BL, Li D, et al. (2014) adoptiv immunterapi av cytokin-indusert Killer Cell Therapy i behandling av ikke-småcellet lungekreft. PLoS ONE 9 (11): e112662. doi: 10,1371 /journal.pone.0112662
Redaktør: Nupur Gangopadhyay, University of Pittsburgh, USA
mottatt: May 27, 2014; Godkjent: 23 september 2014; Publisert: 20.11.2014
Copyright: © 2014 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle avisens medforfattere gjøre alle data som ligger til grunn funnene som er beskrevet i vår manuskript fullt tilgjengelig uten restriksjoner, og vi overholder PLoS politikk. Alle dataene som ligger bak resultatene er beskrevet i vår manuskript kan bli funnet og er fritt tilgjengelig for andre forskere i kroppen av manuskriptet
Finansiering:. Denne forskningen arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (No . 31171427 og 30971651 til Zheng-Xu Wang), Beijing Municipal Science Teknologi prosjekt; Kliniske karakteristika og brukerveiledninger fra Capital (No. Z121107001012136 til Zheng-Xu Wang) og Foundation Postdoktor of China (nr 20060400775 å Jun-Xia Cao). Zheng-Xu Wang designet forskning; Jun-Xia Cao er en av personene som utførte forskning og skrev avisen. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft-relaterte dødelighet på verdensbasis [1]. Ifølge 2012 kinesiske kreft registrering årsrapporten, vil mer enn 3 millioner nye tilfeller av lungekreft bli diagnostisert hvert år, og de om lag 2,7 millioner dødsfall av lungekreft vil stå for 13% av allmortalities. Det er ingen tvil om at forekomsten og dødeligheten av lungekreft er altfor utbredt [2]. Hos pasienter med avansert lungesykdom, 1-års overlevelse er vanligvis 35%, og 2-års overlevelse ble vist å nærme seg 15% -20% i nyere studier [3]. I beste fall fem-års overlevelse rate av lokalisert kreft er 15,9%, og bare halvparten av utvidet-trinns pasienter har en 3,7% sjanse for å overleve 5 år [4]. De fleste NSCLC pasienter har lokalt avansert eller metastatisk kreft i stadium IIIB-IV ved diagnosetidspunktet, slik at bare palliativ behandlingsalternativer. Basert på eksisterende kliniske data, synes kjemoterapi å ha begrenset nytte og skuffet prognoser [5].
Det nye tilnærmingen av adoptiv celle immunterapi er avhengig av en ex vivo utvidelse av autologe tumorspesifikke effektorceller før deres reinfusjon inn i verts [6]. Siden utviklingen av denne immunterapi, har en rekke immunologiske effektorceller blitt anvendt for å behandle kreft og eliminere gjenværende tumorceller etter operasjonen, slik som CIK celler, lymfokin-aktiverte dreperceller (laks), tumor-infiltrerende lymfocytter (Tīlss), naturlig dreperceller (NKS) og cytotoksisk T-lymfocytt-celler (CTL) [7], [8]. Blant dem, Laks, som er en blanding av lymfokin-aktiverte CD3
+ T-lymfocytter og CD3
-CD56
+ CD16
+ NK-celler, ble dyrket med rekombinant interleukin-2 (rIL-2 ) i 3 dager, og CTL ble isolert fra pasientens eget vev, inkludert perifere mononukleære blodceller (PBMC), Tīls, drenering lymfeknuter, eller PBMC etter vaksinasjon med bestrålte autologe tumorceller (ATCs) [7], [8]. Etter adoptiv celle immunterapi gjort store fremskritt på grunn av innsatsen til flere generasjoner av forskere, ble CIK cellene funnet å ha større proliferativ og cytolytiske kapasiteter enn NK eller LAK celler. CIK celler er MHC-frie cytotoksiske lymfocytter som kan genereres in vitro fra PBMC og dyrket med tilsetning av IFN-γ, IL-2 og CD3 monoklonalt antistoff (CD3mAb). Anti-tumor-cytotoksisk aktivitet er representert ved overflatemarkører for både T-celler (TCR-α /β, CD3) og NKT-celler (CD3
+ CD56
+) [9].
Første klinisk forsøk ved bruk av CIK celleterapi for kreftpasienter ble rapportert i 1999 [10]. Like etterpå har et økende antall kliniske studier antydet at CIK terapi utbytter svært overbevisende objektive kliniske reaksjoner i flere solide karsinom sammenlignet med andre immunologiske effektorer. En samlet analyse av 792 pasienter med faste karsinomer indikerte at behandling med CIK-celler er assosiert med en signifikant forlengelse av den midlere overlevelsestid og sykdomskontroll hastighet [11]. Nylig, både kinesiske kliniske studier med 563 pasienter og internasjonale registrerte kliniske studier med 426 tilfeller av CIK cellen terapi gitt bevis for en bred klinisk anvendelse basert på en positiv vurdering av den immunologiske og kliniske respons [12], [13]. Noen systema har analysert CIK celleterapi og vist at det skal være trygt og effektivt å behandle nyrecellekreft, leverkreft, og tykktarmskreft [14] – [16]. Videre har CIK celleterapi blitt oppfattet å ha betydelige overlevelse fordeler i noen NSCLC kliniske studier [17] – [22]. Disse studiene viste at immunterapi av kreft med CIK celler kan forbedre immunologiske og kliniske reaksjoner, fremme livskvalitet (QoL) av kreftpasienter, og forlenge livet spenner under visse betingelser. Imidlertid er det ingen systematisk gjennomgang for å vurdere den terapeutiske effekten av CIK cellen terapi kombinert med kjemoterapi i NSCLC; Derfor utførte vi en systematisk metaanalyse av CIK celleterapi med randomiserte kontrollerte studier på NSCLC. Våre store CIK celle immunterapi kliniske studier systematisk analysert klinisk effektivitet og sikkerhet med tanke på total overlevelse, klinisk respons, immunologiske vurderinger og bivirkninger.
Metoder
Studiedesign, søkestrategi og valgbarhet kriteriene
de relevante studier ble identifisert ved å søke i PubMed, Cochrane Senter Registeret kontrollerte studier, Science Direct, Embase, og Kina Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur for randomiserte kontrollerte studier (RCT) i de siste tiårene. Søket strategi inkludert søkeordene «ikke-småcellet lungekreft, » adoptiv immunterapi,» og «cytokin indusert killer celler «adoptiv immunterapi armer uten adjuvant behandling hos NSCLC pasienter med unntak av de som hadde gjennomgått den samme kjemoterapi, sammenlignet med kontrollarmer . I tillegg har vi manuelt søkte et nettsted av kliniske studier for pågående studier. Vi søkte søkeord «ikke-småcellet lungekreft «og» cytokin indusert killer celler «på nettstedet https://www.clinicaltrials.gov/. De registrerte kliniske studier med publiserings siteringer vises nederst Full tekst Vis-kategorien i en studie rekord under Mer informasjon overskriften. Referanselister i tidligere publiserte studier og relevante oversiktsartikler ble undersøkt for andre kvalifiserte forsøk. Ingen språkbegrensninger ble brukt. Gjennomgang papirer og hovedfagsoppgaver ble også undersøkt for publiserte resultater. Videre utførte vi manuelle søk i referanselister og konferanser i American Society of Clinical Oncology (ASCO) årlige møter og Europa Cancer Conference (ECCO). Vi ekskluderte abstracts som aldri ble senere publisert som fullverdige papirer og studier på dyr og cellelinjer.
Datautvalgskriteriene
Data ekstraksjon ble uavhengig utført av to korrekturlesere (Min Wang og Jun-Xia Cao ) ved hjelp av en standardisert tilnærming. Uenighet ble pådømt av en tredje anmelder (Zheng-Xu Wang) etter henvise tilbake til de opprinnelige publikasjoner. Utvalgskriteriene var som følger: (1) engelskspråklige studier på kliniske studier med pasienter ved alle stadier av NSCLC var inkludert; (2) RCT med CIK celle-basert immunterapi i kombinasjon med kjemoterapi i forhold til kjemoterapi alene for behandling av NSCLC ble inkludert; (3) alle studier som er godkjent av lokale etiske komité og hvor alle pasienter signert en studie spesifikke samtykkeerklæring før studiestart ble inkludert; (4) case-studier, oversiktsartikler og studier med færre enn 10 pasienter ble ekskludert; (5) ukontrollert metabolsk sykdom, utilstrekkelig leverfunksjon, nedsatt nyrefunksjon, nevrologiske lidelser og andre smittsomme sykdommer ble ekskludert fra studien; og (6) blodprøver som mottar en hvilken som helst kjemoterapi eller radioterapi i løpet av en måned før behandlingen ble utelatt.
Den generelle kvaliteten på hver inkluderte papir ble evaluert ved Jadads skala [23]. Noen av de viktigste kriteriene ble ansatt som en gradering ordning: (1) randomisering; (2) tildeling skjule; (3) blindende; (4) ikke fulgt opp; (5) ITT (intention to treat); og (6) basislinje. Vi brukte også en trakt komplott for å evaluere publikasjonsskjevhet.
Definisjon av utfallsmål
Den primære kliniske endepunkter i RCT for kreftbehandling ansatt tiltak av median overlevelsestid (MST) og progression- overlevelse (PFS). Tiden til progresjon (TTP), kan ikke vurdere de pasientene som dør av andre årsaker, men er ofte brukt som tilsvarer PFS. De sekundære endepunktene var klinisk responsrate, inkludert objektiv responsrate (ORR) og sykdomskontrollrate (DCR). ORR ble definert som summen av de delvise priser (PRS) og komplett responsrater (CRS), og DCR ble definert som summen av stabil sykdom (SD), PR og CR, ifølge Verdens helseorganisasjon kriterier. Bivirkninger og toksisitet ble gradert i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria. Dataene ble enten hentes direkte fra artiklene eller beregnes ved hjelp av grafisk fremstilte data i artikler ved hjelp av Photoshop og en programvare graf digitizer speider.
Statistisk analyse
Analysen ble utført ved hjelp omtale Manager versjon 5.0 ( Nordic Cochran Centre, København, Danmark). Heterogenitet ble vurdert for å bestemme hvilken modell som skal brukes. For å vurdere den statistiske heterogenitet mellom studiene ble Cochran Q-test utført ved hjelp av en forhåndsdefinert betydning terskel på 0,1. De behandlingseffekter blir reflektert av odds ratio (ORS), som ble oppnådd ved bruk av en metode rapportert av Mantel og Haenszel. For å vurdere om resultatene av studiene var homogen, ble Cochran Q test utført. Vi beregnet også mengden jeg
2, som beskriver andelen av variasjon mellom studier som skyldes heterogenitet i stedet sjansen. OR ble oppnådd ved anvendelse av en fast-effekt modell med ingen statistisk signifikant heterogenitet; ellers var en tilfeldig effekt modell ansatt. P-verdier 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle rapporterte P-verdiene var tosidig.
Resultater
Valg av forsøkene
Data søk ga 167 referanser, 91 av disse ble ansett kvalifisert for ulike grunner ( 44 ikke-CIK immunterapi, analyserer 19 flere kreft, 18 anmeldelser og 10 dyremodeller). De resterende 76 artikler ble ytterligere evaluert, og 59 studier ble ekskludert på grunn av språk, mangel på en RCT, og utilstrekkelige data. De siste 17 artikler ble inkludert i meta-analyse med RCT av CIK cellebasert terapi for behandling av NSCLC (figur 1, se også sjekklisten S1).
kvalitetsvurdering av 17 studiene er oppsummert i tabell 1. Vi har også benyttet en trakt plott for å evaluere publikasjonsskjevhet. I vår analyse led total overlevelse, klinisk responsrate, og bivirkninger lav publisert bias. Men immunologiske vurdering og T-celle undergrupper observert en høy publisert skjevhet (figur 2), som viste at noden av den vertikale linjen ikke oppfyller den horisontale en på midtpunktet ved analyse med omtale Manager versjon 5.0.
kjennetegn på CIK cellebasert terapi
det som kjennetegner de 17 forsøkene er oppført i tabell 2. Vår valgte 17 studier med til sammen 1172 NSCLC pasienter i stadium i-IV ble inkludert i dagens analyse, og 90% av dem inkludert metastatisk eller lokalavansert NSCLC. De som deltok aldre var mellom 28 og 82 år, med en median alder over 50.
I alle 17 studier med kontrollarmen var kjemoterapi eller Cyberknife alene, mens behandlingsgruppen var kjemoterapi eller Cyberknife kombinert med CIK celleterapi. I hver studie ble alle pasientene i CIK gruppen behandlet likt med de i kjemoterapi gruppen i form av kjemoterapi doser og sykluser. I alle 17 utprøving av behandlingsgruppen, ble de fleste av pasientene behandlet med CIK celler pluss DC immunterapi kombinert med kjemoterapi, selv om pasienter i fire av studiene ble injisert med CIK celler kombinert med kjemoterapi [6], [30], [38 ], [39]. De fleste av CIK gruppene brukte DC uten puls, dvs. DCS ble bare overtalt til å bli modne før co-kultur med CIK celler. I 4 ut av 17 studier ble DCS injisert mens blir pulset med lungekreftantigener eller tumor-lysat [17], [22], [33], [37]. Noen av de nødvendige cytokiner ble tilført i en kultur av CIK, IL-2, IFN-γ, og CD3mAb i en rekke forskjellige kulturmedier. Pasientene fikk celle infusjoner med 1 x 10
9-2 x 10
12 celler pr kurs, for det meste på en 10
ni størrelsesorden. De fleste av de behandlinger med gjentatte CIK celle infusjoner ble administrert i minst 2 uker, og noen av dem varte i over en måned. Den injiserte rute for immunterapi var hovedsakelig intravenøs for CIK celler og via subkutan injeksjon for DC (File S1 og File S2).
Survival
Pasientene i CIK gruppen hadde signifikant forlenget MST sammenlignet med de i den ikke-CIK gruppen (95% KI -7,45 til -0,66,
p
= 0,02) (Tabell 3). Resultatene av den sammenslåtte analysen viste at CIK armen vesentlig forlenget total overlevelse ved slutten av oppfølgings, sammenlignet med den ikke-CIK gruppe (tabell 4). Tre undergrupper av pasienter i CIK cellebasert terapigruppen ved 1-års overlevelse, 2-års overlevelse, og 3-års overlevelse presenteres betydelige overlevelse fordeler sammenlignet med pasientene i den ikke-CIK gruppe (OR 0,64, 95% KI 0,46 -0,91,
p
= 0,01; OR 0,36, 95% KI 0,22 til 0,59,
p
0,0001, OR 0,37, 95% KI 0,20 til 0,70,
p
= 0,002, henholdsvis), som var i samsvar med den generelle overlevelse (OR 0,50, 95% KI 0,39 til 0,64,
p
0,0001). Basert på resultatene av vår analyse, den kortsiktige overlevelsesgruppen viste en signifikant forskjell på 1-års og to års overlevelse. 1-års overlevelse for de 282 pasientene i CIK gruppen var 56%, mens en noe lavere en-års overlevelse ble funnet for den ikke-CIK gruppen (45% av 278 pasienter). En vesentlig forskjell ble også demonstrert i to-års overlevelse gruppe, som var 43,22% for 236 pasienter i CIK gruppen og 27,47% av 233 pasienter uten CIK cellen behandling. De langsiktige overlevelse i CIK gruppen viste en liten nedgang sammenlignet med kortsiktig overlevelse; imidlertid en betydelig forskjell i de langsiktige overlevelse ble funnet i forhold til ikke-CIK gruppe (
p
= 0,002).
Når det gjelder median PFS, den CIK gruppen ikke gi noen vesentlig forbedring sammenlignet med tilsvarende kontrollgruppene (95% CI -13,27 til 3,89,
p
= 0,28), mens median TTP tydelig forlenget median tid til sykdomsprogresjon i CIK gruppen (95% KI -2,70 til -0,47,
p
= 0,005) (tabell 3).
Svarprosent
CIK cellebasert terapigruppen viste gode resultater når utsatt for både analyse av ORR (OR 0,58, 95% KI 0,44 til 0,78,
p
= 0,00003) og DCR (OR 0,41, 95% KI 0,29 til 0,58,
p
0,0001), sammenlignet med tilsvarende kontrollgruppene. Uten signifikant heterogenitet, ble en fast-effekt modellen som brukes i ORR og DCR analyser (tabell 4). Cochran Q test resulterte i en statistisk signifikant P-verdi, og den tilsvarende kvantum for jeg
2 var 0% for begge grupper, noe som indikerer at det ikke var bevis for heterogenitet blant de enkelte studiene.
Immunologisk vurderingen av T-celle undergrupper
Når heterogenitet ble observert i T-celle undergrupper, en tilfeldig effekt modellen ble brukt for den generelle og subgruppe analyse av T-celle immunologiske vurderinger (tabell 5). Resultatene viste en betydelig økt ratio av CD3
+ (MD 8,21, 95% KI 5,79 til 10,64,
p
0,00001), CD4
+ (MD 5,59, 95% KI 4.10- 7,07,
p
0,00001), CD4
+ CD8
+ (MD 0,49, 95% KI 0,37 til 0,61,
p
0,00001), CD3
+ CD56
+ (MD 7,80, 95% KI 2,61 til 12,98,
p
= 0,003) og NK-celler (CD3
-CD16
+ CD56
+) (MD 6,21, 95% KI 2.25 til 10.17,
p
= 0,002), mens forholdet mellom CD3
+ CD8
+ (MD 2,55, 95% KI -2,46 til 7,56,
p
= 0,32) genererte ingen statistisk bedring etter CIK behandling. I tillegg den samlede analysen viste en signifikant nedgang i andelen av CD8
+ (MD -2,75, 95% KI -3,88 til -1,63,
p
0,00001) og treg (CD4
+ CD25
+ CD127
-) (MD -1,26, 95% KI -1,94 til -0,58,
p
= 0,0003) undergrupper etter behandling med CIK cellebasert terapi
.
immunologisk vurdering av Ag-NORs og CEA uttrykk
på grunn av de begrensede data som presenteres i publiserte artikler, bare noen av de immunologiske vurderinger, for eksempel, Ag-NORs (argyrophilic nukleolære arrangør regioner) og NSCLC tumormarkører, for eksempel, CEA, ble underkastet analyse. Heterogenitet ble observert, og en tilfeldig effekt-modellen ble derfor benyttet for analyse av undergrupper og den samlede analyse. Analysen viste at CIK gruppen betydelig forbedret pasientenes T lymfocytt immunaktivitet, viser bedre Ag-NORs (MD -0,71, 95% KI -0,94 til -0,47,
p
= 0,00001) sammenliknet med ikke -CIK terapigruppe (tabell 6). CEA Ekspresjonsnivået i analysen var basert på to forsøk [38], [39]. Plasma CEA ble markert redusert i CIK gruppen sammenlignet med ikke-CIK gruppe (MD 3,96, 95% KI 1,64 til 6,28,
p
= 0,0008) (Tabell 6).
giftighet og bivirkninger
pasientene i CIK gruppen observert færre alvorlige bivirkninger av cellegift, for eksempel færre tilfeller av grad III og IV leukopeni, gastrointestinale bivirkninger, anemi og leverfunksjon (figur 3). Uten betydelig heterogenitet, ble en fast effekt modell (Mantel-Haenszel metode) brukes for bivirkning analyse.
Noen alvorlige bivirkninger ble observert betydelig sjeldnere i CIK gruppen. På grunn av mangel på heterogenitet, ble fast effekt modellen.
Etter CIK celle transfusjon, de fleste av pasientene utviklet en svak feber, mellom 37,5 og 39 grader, men pasientene restituert innen noen dager uten alvorlige bivirkninger. Fire typer alvorlige kjemoterapi bivirkninger kan føre til toksiske reaksjoner i begge grupper av pasienter. Den samlede analysen viste at de negative effektene av gastrointestinale bivirkninger (OR 1,77, 95% KI 1,20 til 2,59,
p
= 0,004) og anemi (OR 2,80, 95% KI 1,37 til 5,73,
p
= 0,005) generert en betydelig forskjell, med færre episoder i CIK gruppen. Leukopeni og leverfunksjon ble observert sjeldnere hos pasienter som fikk CIK behandling, men verken sett av data viste en signifikant forskjell sammenliknet med ikke-CIK gruppe (OR 1,59, 95% KI 0,93 til 2,72,
p
= 0,09, OR 1,11, 95% KI 0,60 til 2,06,
p
= 0,73)
Diskusjoner
Immunterapi har dratt nytte av en økt forståelse av svulst immunologi og genetikk.. En rekke studier har bekreftet at immunterapi er en trygg og mulig behandling for kreftpasienter [12] – [16]. Derfor er konvensjonell terapi i kombinasjon med adoptiv immunterapi celle assosiert med en gunstig prognose sammenlignet med kjemoterapi alene [18]. Vår analyse er designet for å belyse virkningene av CIK celleterapi på å forbedre den terapeutiske effekten og trygg behandling av NSCLC pasienter basert på en rekke evaluerings indekser, herunder kliniske overlevelses utfall, kliniske responsrate, immunophenotypes og bivirkninger.
i vår studie ble 17 studier valgt for analyse av kulturen i CIK celler og behandlingsregimer. De fleste av studiene samlet 50-100 ml autolog perifert blod og skilte de mononukleære celler for videre induksjon. Noen av de nødvendige cytokiner ble tilført til kulturen i CIK celler, slik som IL-2, IFN-γ, og CD3mAb, i 1640 eller serumfritt medium. Basert på vår undersøkelse, det meste av behandlinger med gjentatte infusjoner av 1 × 10
9-2 × 10
12 CIK celler ble administrert i minst 2 uker på hver andre dag i minst to behandlingssykluser. Imidlertid kan de ulike doser og sykluser av CIK celletransfusjoner føre til ulike utfall og immunresponser.
I denne studien, den CIK cellebasert terapigruppen var assosiert med gunstige resultater basert på en vurdering av både total overlevelse og kliniske respons (tabell 4). 1-års overlevelse (OR 0,64, 95% KI 0,46 til 0,91,
p
= 0,01), 2-års overlevelse (OR 0,36, 95% KI 0,22 til 0,59,
p
0,0001), og 3-års overlevelse (OR 0,37, 95% KI 0,20 til 0,70,
p
= 0,002) viste signifikant forlenget varighet i CIK celleterapigruppen. En gunstig DCR og ORR ble også observert hos pasienter som fikk CIK celleterapi (p 0,0001). Den MTTP og MST viste også betydelige forbedringer i CIK gruppe (
p
= 0,005,
p
= 0,02). CIK celler, som også er kjent som NKT-celler, oppviser både de cytotoksiske aktivitetene av T-lymfocytter og den restriktive tumor-drepende aktivitet ved ikke-MHC av NK-celler, blant hvilke de viktigste effektorer er CD3
+ CD56
+ celler [7]. Til sammen fire av 17 forsøk anvendt DC pulset med lungekreftantigener eller tumor-lysat, mens 9 forsøkene benyttet modne DC ko-dyrket med CIK-celler (tabell 2). DC har antigenpresenterende aktiviteter på ekstracellulære overflaten og er i stand til å aktivere spredning av T-celler og CIK celler. Derfor vurderer de fattige immunogenisitet NSCLC, CIK infusjon med en immunadjuvans eller tumorspesifikt antigen pulset DC styrket immunresponsen [24]. Derfor CIK cellebasert terapi selv opptrer gjennom helt andre mekanismer for å bekjempe kreftceller, kan føre til en forbedring i de kliniske objektive responser basert på vurdering av tradisjonelle RECIST kriterier [40].
Den menneskelige immunrespons mot kreftceller er i hovedsak avhengig av cellulær immunitet. Tidligere studier har funnet at de numeriske forhold mellom T-lymfocytt-delmengdene i perifert blod er uordnet i tumorpasienter [17]. I den foreliggende undersøkelse, ble det observert en vesentlig øket prosentandel av CD3
+ og CD4
+ (
p
0,001), forholdet mellom CD4
+ CD8
+ og CD3
+ CD56
+ (
p
0,001) og NK-celler (
p
= 0,002), men en betydelig reduksjon i andelen av CD8
+ (
p
0,001) og treg (
p
= 0,0003) undergrupper etter DC-CIK behandling av meta-analyse. Mange studier har vist at CIK celler innehar sterk cytotoksisitet mot en rekke T-lymfocyttpopulasjoner, blant hvilke CD3
+ CD56
+ er hovedsakelig ansvarlig for MHC frie antitumoraktivitet [8]. I tillegg spiller antall CD4
+ og CD8
+ T-celler en viktig rolle i å påvirke kliniske resultater i NSCLC. Aktivering av CD4
+ T-celler bidrar til sekresjon av immun regulatoriske cytokiner, inkludert IL-2, IL-12 og IFN-γ, som i sin tur muliggjøre en økning i den cytolytiske CD8
+ -T-celleresponser , for derved å indusere tumorcelledød [25]. Aktivering av CD4
+ T-celler forbedrer også den drepende aktiviteten til NK-celler og den fagocytisk aktivitet av makrofager, utløser en humoral immunrespons som fører til antistoffproduksjon, og dermed CD4
+ og CD8
+ har en synergistisk forhold i immunresponser. Vår meta-analyse viste at CD3
+, CD4
+, CD4
+ CD8
+, CD3
+ CD56
+ og NK-celler ble økt etter DC-CIK behandling, derfor antyder forbedring av immunfunksjonen etter immunterapi i NSCLC.
i tillegg bør vi merke til at CD8
+ T-celler ble ikke signifikant økt etter immunterapi, som også viser de varierte immunophenotypes sammenlignet med resultatene av andre T-celle behandling i CIK behandling i forskjellige solide karsinom [11] – [13]. Naive CD4
+ T-lymfocytter gjennomgå celledifferensiering i nærvær av antigen, kostimulerende molekyler og cytokiner, og disse cellene kan deles inn i flere hovedgrupper: Th1, Th2 og treg celler [26]. Th1-hjelpeceller er vertsimmunitets effektorer mot intracellulære bakterier og protozoer. Disse er utløst av IL-12, IL-2 og effektor cytokin IFN-γ. De viktigste effektorceller av Th1 immunitet er makrofager, CD8 T-celler, IgG-B-celler og CD4 T-celler. Th2-hjelpeceller er vertsimmunitets effektorer mot flercellede helminthes [26]. De viktigste effektorceller er eosinofiler, basofiler og mastceller, samt IgE B-celler og IL-4 /IL-5 CD4 T-celler [27]. T regulatoriske celler uttrykker foxp3 og produsere TGF-β og CD4
+ CD25
+ CD127
– T undergrupper for å undertrykke immunresponser mot Th1 og Th2. I tillegg tumorceller uttrykker også høye nivåer av CD4
+ CD25
+ Treg celler, noe som bidrar direkte immunsuppressive cytokiner til svulsten mikromiljøet [28], slik reduksjon av treg celle kan være nyttig for å fjerne det immunsuppressive effekt for NSCLC pasienter, og resultatene viste også et lavere antall treg celler. Høyere andeler av treg og prolifererende CD8
+ T-celler ble begge assosiert med dårlig overlevelse i maligniteter lungekreft [41], som tyder på at DC-CIK immunterapi kan spille en rolle i å forbedre immunfunksjon av NSCLC.
Immunotherapy utøver sin virkning på den cellulære immunresponsen og krever tid for immun cytokiner for å endre tumorbelastning eller overlevelsestiden. I vår nåværende studie evaluerte vi også T-lymfocytter immunaktivitet ved Ag-NORs
in vivo
og NSCLC svulst markør CEA. Den betydelige økningen i Ag-NORs (
p
= 0,00001) og reduksjonen i CEA innhold (
p
= 0,0008) observert i CIK gruppen bidratt til forebygging av kortsiktig tilbakefall og forbedring av kliniske respons. Vi har også analysert klinisk overlevelses utfall, kliniske responsrate, immunophenotypes og tumor markører, og vi hypotese at CIK cellene slåss med tumorceller på flere forskjellige måter, inkludert direkte cellulære interaksjoner (Fas /Fasl sti, granzyme B), sekresjon av cytokiner (IFN-γ, TNF-α, IL-2) og antistoffer, og immunrespons bestemmelser (T-lymfocytt-variasjoner) [29]. I alt, en meta-analyse undersøkt en rekke forskjellige T-celle-undergrupper, og forskjellene i cytokinene som benyttes for immunterapi, og vi har funnet at resultatene var i samsvar med den kliniske terapeutiske resultater, som for eksempel total overlevelse og klinisk respons.
i vår analyse CIK cellebasert terapi ga en skuffende resultat i ikke-infeksiøs feber (P 0,0001), og ingen andre store bivirkning ble observert. Den samlede analysen viste at de negative effektene av gastrointestinale bivirkninger (
p
= 0,004) og anemi (
p
= 0,005) genererte betydelige forskjeller med færre episoder i CIK gruppen. Således har CIK celle immunterapi og kjemoterapi vist seg å være en gjennomførbar og effektiv metode for behandling av NSCLC uten alvorlige bivirkninger.
Begrensning av studien
17 forsøk i denne meta- analyse ble valgt med en RCT for å forbedre statistisk pålitelighet. For å unngå skjevhet i identifisering og utvelgelse av studier minimert vi muligheten for utsikt publiserte artikler i størst grad. Selv om vi har valgt å bruke RCT så mye som mulig, er det noen viktige kriterier som ikke får en god karakter under Jadads skala, for eksempel tildeling fortielse og intention to treat, som betyr vår studie kan ha en moderat risiko for bias. Vi brukte også en trakt komplott for å evaluere publikasjonsskjevhet. I vår analyse total overlevelse, klinisk responsrate, og bivirkninger led lav publisert skjevhet; Men immunologiske vurdering og T-celle undergrupper observert en høy publisert bias. Derfor er det noen begrensninger for vår studie. Først er CIK cellebasert terapi en større bekymring for kinesiske forskere; Derfor, alle 17 utvalgte studiene var fra Asia, fordi det er en global mangel på noen multinasjonale stor prøve multi klinikk forskning om CIK cellen terapi for NSCLC. For det andre, noen av papirene måtte utelukkes på grunn av mangelen på en kontrollarm i løpet av eksperimentell design; Men noen av papirer produsert enda bedre prognose etter CIK behandling. Tredje, våre analysert data valgt fra publiserte artikler i stedet tegnet første hånd fra pasientjournaler, potensielt forårsake en overvurdering av analyseresultatene.
