Abstract
Bakgrunn
CYP2C19 11042 tilhører cytokrom P450 super av enzymer involvert i aktivering og avgifte mange kreftfremkallende og endogene forbindelser, som har tiltrukket seg stor oppmerksomhet som en kandidat genet for fordøyelsessystemet kreft. CYP2C19 har to hovedpunkt mutasjon nettsteder (CYP2C19 * 2, CYP2C19 * 3) som fører til dårlig metabolizer (PM) fenotype. I det siste tiåret, har forholdet mellom CYP2C19 polymorfisme og fordøyelsessystemet kreft er rapportert i ulike etniske grupper; Men har disse studiene gitt motstridende resultater.
Metoder
For å avklare dette inkonsekvens, vi utførte dette meta-analyse. Databaser inkludert Pubmed, EMBASE, Web of Science og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) ble søkt å finne relevante studier. Odds ratio (ORS) med 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen.
Resultater
I alt 18 studier med 4,414 tilfeller og 6,628 kontroller ble inkludert. Totalt sett betydelig forhøyet kreftrisiko fordøyelsessystemet var assosiert CYP2C19 PM med OR 1,66 (95% CI: 1.31 til 2.10, P 10
-5) når alle studiene ble samlet inn i meta-analysen. Det var sterke bevis for heterogenitet (P = 0,006), som i stor grad forsvant etter stratifisering av krefttype. I lagdelte analyser i henhold til krefttype, etnisitet, styrekilde og utvalgsstørrelse, ble signifikant økt risiko funnet.
Konklusjoner
I sammendraget, vår meta-analyse antydet at PM fenotype forårsaket av variasjonen på CYP2C19-genet er assosiert med økt risiko for fordøyelsessystemet kreft, spesielt i Østasiater
Citation:. Zhou B, Song Z, Qian M, Li L, Gong J, Zou S (2013) Funksjonelle Polymorfisme i CYP2C19 Gene Bidra til fordøyelsessystemet Cancer Risk: Bevis fra 11,042 fag. PLoS ONE 8 (7): e66865. doi: 10,1371 /journal.pone.0066865
Redaktør: Valli De Re, Centro di riferimento Oncologico, IRCCS National Cancer Institute, Italia
mottatt: 6 februar 2013; Godkjent: 12 mai 2013; Publisert: 16.07.2013
Copyright: © 2013 Zhou et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
cytokrom P450 2C19 (CYP2C19), en av de isoformer av CYP-enzymer, er en klinisk viktig enzym som er ansvarlig for metabolismen av en rekke terapeutiske legemidler, som for eksempel klopidogrel, omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, diazepam, propranolol og S-mephenytoin [1] – [6]. Foruten å være ansvarlig for metabolismen av terapeutiske midler, er CYP2C19 også kjent for å være involvert i avgiftning av potensielt karsinogen [7] eller bioaktivering av noen miljømessige procarcinogen (e) til reaktive DNA-bindende metabolitter [8] – [10]. CYP2C19 gen locus på kromosom 10q24 [11] er for tiden kjent for å kode for minst tyve CYP2C19 alleler. Blant dem, den viktigste av disse allelene er: CYP2C19 * 2 (681G A, rs4244285) og CYP2C19 * 3 (636G A, rs4986893). Nukleotid endringene i CYP2C19 * 2 og * 3, fører til en skjøte defekt og stopp-kodon, henholdsvis, og derfor til ikke-funksjonelle proteiner, derav navnet dårlig metabolizer (PM) fenotype [12]. De representerer mer enn 99% av alle de unormale CYP2C19 alleler i asiatiske befolkningen og 87% i kaukasiske befolkningen. PL-fenotypen har vist seg å representere 13. til 23.% av den asiatiske populasjonen, men omtrent 2 til 5% av kaukasiske populasjoner [13], [14]. Villtype CYP2C19 * 1 genet er kategorisert som omfattende metabolizer (EM) fenotype. Disse fenotyper er sterkt knyttet til metabolsk kapasitet. I tillegg fenotyping analyser viste en sammenheng mellom CYP enzym aktivitet og risikoen for å utvikle flere former for kreft [15].
I det siste tiåret, de polymorfe effektene av to CYP2C19 genotyper /fenotyper, omfattende metabolizer og dårlig metabolizer, på utviklingen av fordøyelsessystemet kreft har blitt undersøkt mellom ulike populasjoner. Imidlertid har eksisterende studier gitt inkonsistente resultater. Disse ulike funnene kan skyldes dels utilstrekkelig makt, falske positive resultater og publiseringsskjevheter. Tolkningen av disse studiene er blitt ytterligere komplisert ved anvendelse av forskjellige populasjoner eller annen styrekilde. For å bidra til å avklare de inkonsekvente funn, vi gjennomførte derfor en omfattende meta-analyse for å kvantifisere den totale risikoen for CYP2C19 polymorfismer på å utvikle fordøyelsessystemet kreft samt kreftspesifikk risiko.
Materialer og metoder
Litteratur søkestrategi
Epidemiologiske foreningen studier publisert før i slutten av desember 2012, fordøyelsessystemet kreft og CYP2C19 ble søkt av databaserte søk fra databaser, inkludert MEDLINE, PubMed, EMBASE, ISI web of Science og CNKI (China National Knowledge Infrastructure) uten språkbegrensninger. Søkeord kombinasjoner var søkeord relatert til genet ( «Cytokrom P450 2C19 eller CYP2C19»), i kombinasjon med ord relatert til kreft ( «cancer, karsinom, tumor eller svulst»), og «polymorfisme eller variant». De titler og sammendrag av potensielle artikler ble undersøkt for å bestemme deres relevans, og noen tydelig irrelevante studier ble ekskludert. Hele teksten for de resterende artiklene ble lest for å avgjøre om de inneholdt informasjon om emnet av interesse. Videre referanselister av primærstudier og oversiktsartikler ble også gjennomgått av et manuelt søk for å identifisere flere relevante publikasjoner.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Studier med i den aktuelle meta-analyse måtte møte alle følgende kriterier: (1) å vurdere sammenhengen mellom CYP2C19 polymorfisme og fordøyelsessystemet kreftrisiko; (2) case-control eller kohortstudier og (3) tilstrekkelige data for å estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI). De viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var som følger: (1) overlappende data; (2) case-bare studier; (3) familie baserte studier og oversiktsartikler.
Data utvinning
Informasjon ble nøye hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner uavhengig av to av forfatterne i henhold til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor. For hver studie, ble følgende egenskaper samlet: første forfatter, årstall, etnisitet, krefttype, antall saker og kontroller, alder, kjønn, kilden til kontrollgrupper (populasjonsbaserte kontroller eller sykehusbaserte kontroller), Hardy-Weinberg likevekt (HWE) status blant kontrollene, genotype /fenotype frekvens i saker og kontroller, og genotyping metoder. Avvik i datauttrekk ble løst ved diskusjon mellom alle forfattere gjennom konsensus.
Statistiske metoder
For CYP2C19-genet, beregnet vi risikoen for PM genotype /fenotype sammenlignet med EM genotype /fenotype status mellom kreftpasienter og kontroller. Styrken i sammenhengen mellom CYP2C19-genet og kreftrisiko ble vurdert av OR med tilsvarende 95% CI. Heterogenitet ble evaluert med standard chi-kvadrat-baserte Q test [16]. Både faste-effekter (Mantel-Haenszel metoden) [17] og tilfeldig effekt (DerSimonian-Laird metode) [18] modellene ble utført for å beregne de samlede ORS. På grunn av a priori antagelser om sannsynligheten for heterogenitet mellom primærstudier ble tilfeldig effekt modellen, som vanligvis er mer konservativ, ble valgt. Etnisk gruppe, krefttyper, kilde av kontroller, studiet størrelse (Antall tilfeller 300 og ≥300), ble forhåndsspesifiserte som kjennetegn for vurdering av heterogenitet. Etnisk gruppe ble definert som kaukasisk (dvs. folk av europeisk opprinnelse), østasiatiske (f.eks, kinesisk, japansk) og andre etniske populasjoner. Sensitivitetsanalyse ble utført ved å analysere påvirkning av hver studie på den generelle estimater og heterogenitet. Trakt plott og Egger lineære regresjon test ble brukt for å vurdere bevis for potensielle publikasjonsskjevhet [19]. Analysen ble utført ved hjelp av Stata programvaren (versjon 10.0, Stata Corporation, College Station, TX). Den type I-feil Hastigheten ble satt til 0,05. Alle P-verdiene var for tosidig analyse.
Resultater
Kjennetegn på studier
I alt 18 studier med 4414 fordøyelsessystemet kreft-tilfeller og 6628 kontroller ble hentet basert på søkekriteriene for fordøyelsessystemet kreft mottakelighet relatert til CYP2C19 polymorfismer (Figur S1). De viktigste studien egenskapene ble sammenfattet i tabell 1 [20] – [36]. Disse studiene tyder på at fordelingen av genotyper i kontrollene var konsistent med HWE. Alle sakene ble patologisk eller histologisk bekreftet.
kvantitative data Synthesis
Ved hjelp av tilfeldig effekt modellen, den generelle OR av PM genotype for fordøyelsessystemet kreft ble 1,66 [95% KI : 1.31 til 2.10, P (Z) 10
– 5, P (Q) = 0,006; Figur 1]. I subgruppeanalyser av krefttyper, ble betydelig økt kreftrisiko funnet for magekreft (OR = 2,19, 95% KI: 1,47 til 3,26, P 10
-4), spiserør kreft (OR = 2,93, 95% KI: 02.07 til 04.15, P 10
-5) samt leverkreft (OR = 1,66, 95% KI: 1,15 til 2,39, P = 0,006). Dessverre ble det ingen signifikant sammenheng funnet for kolorektal kreft og galleveier kreft. Når studier ble stratifisert for etnisitet, ble betydelig risiko funnet blant Østasiater med OR på 1,84 (95% KI: 1,42 til 2,38, P 10
-5). Men ingen signifikante assosiasjoner ble oppdaget blant kaukasiske og andre etniske populasjoner (Tabell 2). Datterselskap analyser av kontroller kilde ga en OR for sykehusbaserte kontroller på 1,50 (95% KI: 1,14 til 1,96, P = 0,003) og for populasjonsbaserte kontroller av 1,88 (95% CI: 1.25-2.83, p = 0,002). I vurderingen sample size undergrupper, OR var 1,85 (95% KI: 1,46 til 2,33, P 10
-5) i små studier sammenlignet med 0,93 (95% KI: 0,64 til 1,35, P = 0,71) i store studier . Betydelig mellom-studie heterogenitet ble detektert i den totale analyse (P = 0,006). Men redusert heterogenitet kraftig når studiene ble fordelt etter typer kreft.
Sensitivitetsanalyser og publiseringsskjevheter
En enkelt studie involvert i meta-analysen ble slettet hver tid til å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet til de samlede ORS, og de tilsvarende sammenslåtte ORS ble ikke kvalitativt forandret. Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å få tilgang til publikasjonsskjevhet av litteratur. Formen på trakt plott var symmetrisk (fig S2). De statistiske resultatene ennå ikke viser publikasjonsskjevhet i disse studiene (Egger test:
P
= 0,73, figur S3)
Diskusjoner
Stort utvalg og objektive epidemiologiske studier av. predisposisjon genet polymorfismer kan gi innsikt i in vivo forholdet mellom kandidat gener og komplekse sykdommer. Den nåværende meta-analysen gir den første omfattende vurdering av risikoen for fordøyelsessystemet kreft og CYP2C19 genet polymorfismer. Dens styrke var basert på akkumulering av publiserte data som gir bedre informasjon for å detektere signifikante forskjeller. Totalt meta-analyse involvert 17 studier for fordøyelsessystemet kreft som ga 4414 krefttilfeller og 6628 kontroller. Våre resultater viste at PM genotype av CYP2C19 er en risikofaktor for å utvikle fordøyelsessystemet kreft. Imidlertid ble denne foreningen ikke-signifikant når meta-analysen ble begrenset til større studier, som tyder på en potensiell små studier effekt. Data fra undersøkelsene viste ikke statistisk signifikant heterogenitet i de fleste av kontraster.
Vi fant at CYP2C19 PM genotype, i stratifisert analyse av krefttype, ble statistisk relatert med forhøyet risiko for magekreft, spiserør kreft og lever carcinoma. Vi har imidlertid ikke observere noen signifikant sammenheng mellom den genetiske varianten og mottakelighet av tykktarmskreft og galleveier kreft. Det er noen muligheter for dette avviket blant kreft nettsteder. For det første fører vevsspesifisiteten til forskjellige kreft mottakelighet i forskjellige vev. For det andre kan den relative lille mengden av utvalgte studier i stratifisert analyse indusere betydelig /ubetydelig forening ved en tilfeldighet på grunn av utilstrekkelig statistisk styrke [37].
I undergruppen av etnisitet, fant vi signifikant sammenheng mellom CYP2C19 genotype og økt risikoen for fordøyelsessystemet kreft hos asiater, men ikke i kaukasiere. Uoverensstemmelser mellom de to etniske grupper kan forklares med muligheten for at ulike etniske grupper bor sammen med flere livsstil og miljøfaktorer, og dermed gi ulike gen-miljø interaksjoner [38]. Og forskjellige populasjoner bære forskjellige genotypen og /eller allel frekvenser av denne locus polymorfi og kan føre til varierende grad av cancer susceptibility [39]. Relativ liten utvalgsstørrelse i kaukasiere kan føre til at inconspicuousness også.
En rekke faktorer forutsi fordøyelsessystemet kreft, men detalj patogeneserelaterte mekanismer forbli et spørsmål om spekulasjon. CYP2C19-en av de viktigste cytokrom P450s, er kjent som et viktig enzym i in vivo-metabolismen av en rekke kreftfremkallende og endogene forbindelser, samt mange strukturelt ubeslektede medikamenter slik som omeprazol, lansoprazol, progunil, mephenytoin og citalopram. Enkeltpersoner kan deles inn i to grupper, langsom metabolisme (PMS) og omfattende metaboliserere (EMS), avhengig hydroksylering evnen til S-mephenytoin. Det er to hovedenzymmangel alleler kalles CYP2C19 * 2 og CYP2C19 * 3. En person som arver to muterte CYP2C19 alleler, uansett samme type (* 2 /* 2, * 3 /* 3) eller annen type (* 2 /* 3), har en redusert evne til å forbrenne CYP2C19 og er en PM. Personer som er homozygot (* 1 /* 1) eller heterozygot (* 1 /* 2, * 1 /* 3) for villtype CYP2C19 * 1 har effektiv enzym for å forbrenne CYP2C19 og er EMS. Selv om det er flere andre rapporter om sjeldne enzymdefekter alleler, er det anerkjent at formålet med prediksjon av CYP2C19 fenotype kan oppnås ved genotyping CYP2C19 bare med CYP2C19 * 2 og CYP2C19 * 3 i kinesiske befolkningen [40]. I tillegg undersøkelser avslørte at CYP2C19 genotype var i fullstendig overensstemmelse med fenotyper i japanske individer [41], [42]. Videre genotyping ble søkt om en mutasjon som riktig spår CYP2C19 PM fenotype i mer enn 90% av kaukasiere [43]. Disse studiene gjort oss i stand til å forutsi PM og EM fenotyper fra CYP2C19 genotype resultater og PM genotyper kan være mer utsatt for metabolsk aktivere mutagener og kreftfremkallende.
Meta-analyse er en retrospektiv forskning som er underlagt de metodologiske mangler av de inkluderte studiene og flere spesifikke detaljer fortjener omtanke i dagens meta-analyse. En første vurdering er at våre resultater er basert på ujusterte estimater og en mer presis analyse stratifisert etter alder, kan ulike livsstilsrelaterte vaner og ulike grader av fordøyelsessystemet kreft utføres hvis individuelle data var tilgjengelige. Et annet hensyn er at undergruppen meta-analyser av etniske populasjoner, krefttyper og kilde til kontrollene er basert på et lite antall studier med slik informasjon tilgjengelig. Ikke desto mindre, omfatter det totale antall deltakere inkludert i denne delen av analysen den største prøvestørrelsen så langt. Til slutt, som med alle meta-analyse av publiserte resultater, kvaliteten på våre meta-analyse er avhengig av at enkeltstudier. Ideelt sett ønsker vi å samle individuelle nivå data. Dette er imidlertid ikke mulig for denne studien. Disse hensynene kan forvrenge resultatene våre.
For å konkludere, vår meta-analyse viste en sammenheng mellom CYP2C19 PM genotype og kreftrisiko fordøyelsessystemet blant asiater, men ikke blant kaukasiere. Likevel er store og godt designede studier for å undersøke gen-gen og gen-miljø interaksjoner på disse to polymorfismer og kreftrisiko, som til slutt kan føre til bedre helhetlig forståelse av de mulige roller i tumorigenesis.
Denne meta-analysen er styrt av PRISMA regnskapet (Sjekkliste S1).
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Flytskjema indikerer inklusjon og eksklusjon av studier
doi:. 10,1371 /journal.pone.0066865.s001 plakater (TIF)
Figur S2.
Begg trakten tomt på CYP2C19 PM genotype og fordøyelsessystemet kreft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0066865.s002 plakater (TIF)
Figur S3.
Egger test av CYP2C19 PM genotype og fordøyelsessystemet kreft
doi:. 10,1371 /journal.pone.0066865.s003 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0066865.s004 plakater (DOC)
