Abstract
Bakgrunn
Endotelin A (ET-A) reseptorantagonister inkludert zibotentan og atrasentan, har blitt foreslått som behandling for kastrering resistent prostatakreft (CRPC). Vårt mål var å gjennomføre en meta-analyse og indirekte sammenligning for å vurdere effekt og sikkerhet av ET-A-reseptorantagonister for behandling av CRPC.
Metoder
Vi systematisk søkt PubMed, EMBASE, den Cochrane Library, og Web of Science fra begynnelse til november 2014 for å identifisere randomiserte kontrollerte studier (RCT) som vurderes ET-A-reseptorantagonister for behandling av CRPC. Meta-analyse ble utført av Stata versjon 12.0 programvare.
Resultater
Åtte randomiserte kontrollerte studier ble identifisert, involverer 6.065 pasienter. Resultatene av direkte sammenligning viste at sammenlignet med placebo, var det ingen statistisk signifikant forskjell i forbedring av progresjonsfri overlevelse (PFS), total overlevelse (OS), tid til sykdomsprogresjon (TTP), og totalt bivirkninger (AES) med ET-A reseptor antagonist behandling for CRPC. Resultatene av ET-A-reseptor-antagonister pluss docetaxel versus docetaxel var like. De indirekte sammenligninger viste at det var ingen signifikante forskjeller mellom zibotentan pluss docetaxel versus atrasentan pluss docetaxel sammenlignet med docetaxel alene eller zibotentan versus atrasenta sammenlignet med placebo i forbedring av PFS, OS, TTP, og totalt bivirkninger.
Konklusjoner
det var ingen signifikante fordeler for ET-A-reseptorantagonister med eller uten docetaxel i forbedring av PFS, OS, TTP, og generelle bivirkninger. Og det var ingen signifikante forskjeller mellom zibotentan og atrasentan. Mono docetaxel bør forbli som en av de standard behandling
Citation. Qi P, Chen M, Zhang Lx, Song Rx, Han Zh, Wang Zp (2015) En meta-analyse og Indirekte Sammenligning av Endothelin En Receptor Antagonist for Kastrering resistent prostatakreft. PLoS ONE 10 (7): e0133803. doi: 10,1371 /journal.pone.0133803
Redaktør: Allen Gao, UC Davis Comprehensive Cancer Center, UNITED STATES
mottatt: 5 mai 2015; Godkjent: 30 juni 2015; Publisert: 20.07.2015
Copyright: © 2015 Qi et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft (PCA) er den vanligste typen av ondartede svulster hos menn i den vestlige verden. The American Cancer Society (ACS) anslår at det vil være 220,800 nye tilfeller av PCa og anslagsvis 27,540 mennesker vil dø av denne sykdommen i USA i 2015. Tilknyttede dødelighet i mange utviklede land har blitt redusert på grunn av forbedringer i behandlingen [ ,,,0],1]. Derimot, er forekomsten av PCa og relaterte dødelighet øker i Asia, samt sentral- og østeuropeiske land [1,2,3].
PCa er et hormonelt sensitiv sykdom [4] og androgen deprivasjonsterapi (ADT) er den vanligste behandlingsregime [5]. Dessverre, de fleste av prostatakreft blitt hormon ufølsom og etter hvert utvikle metastaser [6]. Kastrering resistent prostatakreft (CRPC) har en dårlig prognose med begrensede behandlingsalternativer [6]. Foregående meta-analyse viste at docetaxel-baserte kombinasjons kjemoterapi for pasienter med CRPC hadde gode resultater [7], men som kjemoterapi det har en assosiert toksisitet [8]. Ny behandling for pasienter med CRPC er nødvendig for å forbedre overlevelse og samtidig unngå toksisiteten forbundet med kjemoterapi [8].
I de senere år, endotelin A (ET-A) reseptorantagonister er blitt foreslått som en behandling for CRPC . Zibotentan (ZD4054) er en muntlig og selektiv ET-A reseptor antagonist i utvikling. Atrasentan (ABT-627) er en annen muntlig biotilgjengelig selektiv ET-A reseptor antagonist som hemmer ET-1 aktivitet [9]. Noen randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) av ET-A-reseptorantagonister for behandling av CRPC er for tiden tilgjengelig, men resultatene av disse studiene har vært inkonsekvent. Også forskjellene effekt mellom zibotentan og atrasentan ikke har blitt sammenlignet. En systematisk gjennomgang av Shao N et al. [9] sammenligne ET-A-reseptorantagonister til placebo for CRPC foreslo ET-A-reseptorantagonister er et attraktivt alternativ for disse pasientene. Det er imidlertid bare fire studier ble inkludert i analysen, og sammenligning av ET-A-reseptorantagonister og docetaxel ble ikke utført. I tillegg ble forskjellene effekt mellom zibotentan og atrasentan ikke undersøkt. Vår studie tar sikte på å systematisk sammenligne effekt og sikkerhet av ET-A-reseptorantagonister og placebo eller docetaxel. For det andre vil en indirekte sammenligning bli utført for å vurdere effekt og sikkerhet av ulike ET-A reseptor antagonist-baserte regimer. Så vidt vi vet, har det ikke vært før meta-analyse som sammenligner disse to stoffene.
Materialer og Metoder
Inklusjonskriterier
RCT som sammenlignet ET-A-reseptorantagonister til andre agenter for CRPC ble ansett som kvalifisert. De valgte RCT møtte følgende inklusjonskriterier: (1) Deltakerne ≥ 18 år gamle, histologisk eller cytologisk bekreftet CRPC (inkludert metastatisk og ikke-metastatisk former). (2) RCT eller «tilfeldig» ble nevnt i grupper. (3) Utfall: de primære endepunktene var progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS). Sekundære endepunkter var tid til sykdomsprogresjon (TTP) og bivirkninger (AES)
Eksklusjonskriterier var: (1). CRPC pasienter med hjernemetastaser, aktiv infeksjon og klinisk signifikante ascites eller pleuravæske (2) intervensjon var ikke ET-A-reseptorantagonister. (3) dyrestudier, case-rapporter, anmeldelser eller metaanalyser /systematiske oversikter og (4) sammendrag eller brev til tidsskriftredaktører.
To uavhengig av hverandre skjermede studier i henhold til forhåndsdefinerte inkludering og eksklusjonskriterier . Uenighet ble løst i samråd med en tredje anmelder.
Søkestrategi
Alle relevante randomiserte kontrollerte studier ble identifisert ved søk i PubMed (1966 til 2014,11), EMBASE.com (1974 til 2014,11), Cochrane Library ( CENTRAL, Issue 11 av 12, november 2014), og Web of Science (2000 til 2014,11). Vi kombinerte MeSH termer og frie vilkår i alle søkestrategier og justert tilsvarende for de ulike databaser, ved hjelp av følgende vilkår: prostata kreft, prostata svulst, prostata karsinom, prostata neoplasma, prostata kreft, prostata svulst, prostata carcinoma, prostata neoplasma, kastrering motstandsdyktig, hormon ildfast, androgen uavhengig, androgen ufølsom, androgen resistent, endotelin En reseptor antagonist, zibotentan, ZD4054, atrasentan, ABT-627, randomiserte kontrollerte studier, tilfeldig *. I tillegg til elektronisk søk etter relevante studier, har vi også vist referansene av inkluderte studier og vurderinger for å se etter potensielt kvalifiserte studier. Søket strategien ble uavhengig utført av to anmeldelser. Og søkestrategi PubMed var som følger:
# 1 «Kastrering Resistant» OR «hormon Ildfast» OR «Androgen Independent» OR «Androgen Insensitive» OR «Androgen Resistant» [Tittel /Abstract]
# 2 prostatakreft * OR prostata svulst * OR prostatakarsinom * OR prostata svulst * OR prostatakreft * eller prostata svulst * OR prostata carcinom * OR prostata svulst * [Tittel /Abstract] OR «prostata svulster» [Mesh]
# 3 # 1 og # 2
# 4 «endotelin A reseptor antagonist» [Tittel /Abstract] ELLER zibotentan [Tittel /Abstract] ELLER ZD4054 [Tittel /Abstract] ELLER atrasentan [Tittel /Abstract] OR ABT-627 [Tittel /Abstract]
# 5 «atrasentan» [Supplerende Concept]) eller «ZD4054» [Supplerende Concept]
# 6 # 4 eller # 5
# 7 tilfeldig * OR randomisert kontrollert studie * OR randomisert studie * OR randomisert kontrollert studie [ptyp] eller «randomiserte kontrollerte studier som Topic»
# 8 # 3 og # 6 og # 7
data~~POS=TRUNC utvinning og kvalitetsvurdering
En standard datauttrekk form ble utformet for å inkludere forfattere, årstall, intervensjon, antall i utvalget, multisenter, tidsskrift, median alder, median PSA, median PFS, median OS, og utfallet, etc. den metodiske kvaliteten ble vurdert i henhold til Cochrane Handbook versjon 5.1.0 [10] inkludert tilstrekkelig sekvens generasjon, tilstrekkelig skjuling av allokering, blinding, ufullstendige resultatdata adressert, og frihet fra selektiv rapportering. Dommene for hver oppføring bære å vurdere risiko for systematiske feil som «lav risiko», som «høy risiko», eller som «uklar risiko». Data utvinning og kvalitetsvurdering ble utført av to uavhengige anmeldere, og uenigheter ble løst ved konsensus.
Statistisk analyse
Beregning ble gjort av den samlede hazard ratio (HR) for PFS, OS, og TTP. Den odds ratio (OR) for grad 3 eller 4 bivirkninger ble beregnet. The Chi-kvadrat statistikk ble brukt til å vurdere heterogenitet mellom studiene med
Jeg
2
mindre enn 50% og
P
-verdi større enn 0,10 som tyder på at det var ingen statistisk heterogenitet. Et fast effekt-modell ble anvendt for meta-analyse. Publikasjonsskjevhet ble undersøkt ved hjelp av Begg trakten plot. Sensitivitetsanalyse ble utført for å identifisere påvirkning av undersøkelsen angående totale effektive størrelse.
P
-verdi mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant. Direkte sammenligninger ble beregnet ved hjelp av Stata versjon 10.0 programvare (Stata Corporation, College Station, Texas, USA). Indirekte sammenligninger ble beregnet ved hjelp Indirekte Behandling Sammenligning (ITC) programvare (Canadian Agency for Drugs and Technologies i Helse, Canada). Rapportering av denne meta-analysen følges den foretrukne Reporting Varer til systematisk gjennomgang og Meta-Analysis (PRISMA) uttalelse (S1 PRISMA sjekkliste) [11].
Resultater
Søkeresultater
det er totalt 180 poster ble identifisert i henhold til pre-spesifiserte søkestrategi. Seksti fire studier ble forkastet av «finne duplisering» funksjonen til EndNote X6 programvare. Etter screening titler og sammendrag 96 studier ble ekskludert på grunn av ikke å være RCT, ikke Pca relatert, eller fordi de var abstracts, brev og duplikasjoner. De fulltekstversjoner av de resterende 20 kvalifiserende studier ble oppnådd for ytterligere å bestemme valgbarhet. Tolv studier ble ekskludert på grunn til ikke å være randomiserte forsøk (n = 6), ingen effekt sammenligning undersøkt (n = 1), duplikasjoner (n = 4), og en gjennomgang (n = 1) (figur 1). De resterende åtte randomiserte kontrollerte studier ble inkludert i meta-analysen, som involverer 6,050 pasienter. Tre RCT for zibotentan vs. placebo [12-14], to for zibotentan pluss docetaxel versus docetaxel alene [15,16], en for atrasentan pluss docetaxel versus docetaxel alene [17], og en for atrasentan vs. placebo [18 , 19]. De baseline karakteristikker av de inkluderte studiene er vist i Tabell 1.
Metodisk kvalitetsvurdering
Den metodiske kvaliteten på inkluderte studiene var høy. Alle inkluderte RCT ble utført ved bruk av en multisenter, randomisert, dobbeltblind, sammenlignende design. To studier [16,18] demonstrert bias. Alle studier adressert den fullstendige resultatdata og det var ingen selektiv rapportering bias.
Resultater fra meta-analyse
total overlevelse.
Fem studier [12-14,18, 19] rapporterte OS av eT-A-reseptorantagonister versus placebo sammenligninger i totalt 3,973 pasienter. Den heterogenitet mellom de fem studiene var P = 0,685, jeg
2 = 0,0%. En fast effekt modellen ble brukt til å analysere resultatene. Sammenlignet med placebo, kan ET-A-reseptorantagonister ikke vesentlig forlenge OS (HR = 0,91, 95% KI: 0,83 til 1,01; P = 0,066) (fig 2). To studier [15,17] rapporterte OS av zibotentan /atrasentan pluss docetaxel versus docetaxel alene, med 2,046 pasienter. Det var ingen statistisk heterogenitet mellom de inkluderte to studier (P = 0,727, jeg
2 = 0,0%). En fast effekt modellen ble brukt til basseng resultatene. ET-A-reseptorantagonister pluss docetaxel kunne ikke vesentlig forlenge OS av CRPC. (HR = 1,02, 95% KI: 0,92 til 1,14; P = 0,671) sammenlignet med docetaxel alene (S1 File)
Squares indikere studiespesifikke hazard ratio (størrelsen på plassen reflekterer studiespesifikke statistisk vekt, dvs. det omvendte av variansen); horisontale linjene indikerer 95% konfidensintervall (CIS); diamanter indikerer sammendrag hazard ratio med sin tilsvarende 95% konfidensintervall.
Resultatene av indirekte sammenligninger viste at det var ingen statistisk signifikante forskjeller for zibotentan pluss docetaxel versus atrasentan pluss docetaxel sammenlignet med docotaxel alene (HR = 0,96, 95% KI: 0,77 til 1,20; P = 0,718) og zibotentan versus atrasentan sammenlignet med placebo (HR = 0,94, 95% KI:. 0,77 til 1,13; P = 0,527) i forbedring av OS (fig 3)
Diamonds indikerer estimatene oppsummering effekt; horisontale linjene indikerer 95% konfidensintervall (CIS).
progresjonsfri overlevelse.
Tre studier [12,13,19] rapporterte PFS av ET-A-reseptorantagonister versus placebo . Resultatene av heterogenitet og meta-analysen er vist i figur 4. ET-A-reseptorantagonister ikke signifikant bedre PFS (HR = 0,95, 95% KI: 0,85 til 1,06; P = 0,355) sammenlignet med placebo. To studier [15,17] rapporterte PFS av ET-A-reseptorantagonister pluss docetaxel versus docetaxel alene. Den heterogenitet mellom fem studier var P = 0,838, jeg
2 = 0,0%. En fast effekt modellen ble brukt til å analysere resultatene. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller for de to gruppene (HR = 1,01, 95% CI: 0.92-1.11; P = 0,834). I forbedring av PFS (S1 File)
Squares indikere studiespesifikke hazard ratio (størrelsen av kvadratet reflekterer studien-spesifikke statistisk vekt, dvs. den inverse av variansen); horisontale linjene indikerer 95% konfidensintervall (CIS); diamanter indikerer sammendrag hazard ratio med sin tilsvarende 95% konfidensintervall.
En indirekte sammenligningen ble utført for å sammenligne PFS av zibotentan pluss docetaxel versus atrasentan pluss docetaxel til docotaxel alene (HR = 0,98, 95% KI : 0,81 til 1,19; P = 0,837) og zibotentan versus atrasentan med placebo (HR = 1,04, 95% KI: 0,82 til 1,33; P = 0,751). Forskjellene var ikke statistisk signifikant (figur 3).
Tid til sykdomsprogresjon.
Tre studier [14,18,19] involverer 1,964 pasienter rapporterte TTP av ET-A-reseptorantagonister versus placebo . Det var ingen statistisk heterogenitet mellom de inkluderte tre studier (P = 0,324, jeg
2 = 11,3%). En fast effekt modellen ble brukt til basseng resultatene. Sammenlignet med placebo alene, kan ET-A-reseptorantagonister ikke vesentlig forlenge TTP (HR = 0,95, 95% KI: 0,86 til 1,05; P = 0,285). (S1 File)
Resultatene av indirekte sammenligninger med placebo viste at zibotentan ikke kunne gi en betydelig forlenge TTP sammenlignet med atrasentan (HR = 1,18, 95% KI: 0,95 til 1,46; P = 0,131) (fig 3)
Bivirkninger (III-IV)..
Syv studier [12,13,15-19] rapportert forekomst av bivirkninger. Sammenlignet med placebo, kan ET-A-reseptorantagonister ikke redusere forekomsten av total AE (III-IV) (OR = 1,06, 95% KI: 0,92 til 1,21; P = 0,418) (S1-fil) eller forekomst av anemi ( III-IV) (OR = 1,27, 95% KI: 0,84 til 1,91; P = 0,258) (S1-fil). Tvert imot, ET-A-reseptor-antagonister gjorde øke risikoen for hodepine (III-IV) (OR = 13.81, 95% CI: 2,63 til 72,49; p = 0,002) (S1-fil) og perifert ødem (III-IV) ( OR = 4,46, 95% KI: 1,03 til 19,24; P = 0.045) (S1-fil). Resultatene av indirekte sammenligning viste at det var ingen statistisk signifikante forskjeller for zibotentan versus atrasentan sammenlignet med placebo i reduksjon av total AE (III-IV) (OR = 1,12, 95% KI: 0,85 til 1,47; P = 0,417) (fig . 3)
Sammenlignet med docetaxel alene, var det ingen statistisk signifikante forskjeller for ET-A-reseptorantagonister pluss docetaxel i reduksjon av total AE (III-IV) (OR = 0,90, 95% KI: 0.68- 1,18; P = 0,442) (S1-fil). Og zibotentan + docetaxel var ikke bedre enn atrasentan + docetaxel i reduksjon av total AE (III-IV) (OR = 0,73, 95% KI: 0,17 til 3,06; P = 0.670) (figur 3). Videre ET-A-reseptor-antagonister pluss docetaxel ikke kunne redusere forekomsten av leukopeni (III-IV) (OR = 0,97, 95% CI: 0,63 til 1,49; p = 0,895) (S1-fil) og nøytropeni (III-IV) ( OR = 0,85, 95% KI:. 0,62 til 1,17; P = 0,319) (S1 File)
publikasjonsskjevhet
I vår studie var det ingen publikasjonsskjevhet funnet. Først ble en omfattende litteratursøk gjennomført og det var ikke noen begrensninger som for eksempel språk. For det andre ble det trakt plottet utført for å identifisere publikasjonsskjevhet og ingen ble funnet. (Begg test, p = 0,368; Egger test, p = 0,679, se figur 5)
Følsomhetsanalyse
Figur 6 viser resultatene av sensitivitetsanalyse av OS.. Resultatet indikerer at ekskluderte studier ikke påvirke den samlede effektive størrelsen.
Diskusjoner
Oppsummering av funnene
Dette er en omfattende meta-analyse for å direkte sammenligne effekt av ET-A-reseptorantagonister med placebo eller docetaxel i CRPC pasienter. Enda viktigere, ble en indirekte sammenlikning utføres primært for å sammenligne effekt mellom zibotentan og atrasentan i motsetning til placebo på grunn av mangel på direkte sammenligning bevis. Resultatene av direkte sammenligning viste at sammenlignet med placebo, behandling med ET-A-reseptorantagonister kunne ikke bedre total overlevelse, progresjonsfri overlevelse, eller tid til sykdomsprogresjon. Mens det ikke var noen reduksjon i forekomsten av total AE (III-IV), mer hodepine (III-IV) og perifert ødem (III-IV) ble funnet i ET-A-reseptorantagonister gruppe. Tilsvarende ET-A-reseptorantagonister pluss docetaxel var underlegne i forbedring av total overlevelse, progresjonsfri overlevelse, tid til sykdomsprogresjon og AES sammenlignet med docetaxel alene. Resultatene av indirekte sammenligning med placebo, indikerer at effektiviteten av zibotentan var lik atrasentan. Resultatet var lik zibotentan pluss docetaxel og atrasentan pluss docetaxel sammenlignet med docetaxel alene. De indirekte sammenligninger av ET-A-reseptorantagonister kontra ET-A-reseptorantagonister pluss docetaxel er ikke utført på grunn av mangelen på en felles komparator.
Kliniske implikasjoner
ET-A-reseptorantagonister har vært innblandet i utviklingen av CRPC. De første resultater fra en fase 2 studie med 312 pasienter viste at et signal for forlenget total overlevelse ble observert i ET-A-reseptorantagonist behandlingsgruppen sammenlignet med placebo, og det ble godt tolerert [20]. Men en fase 3 studie med 594 pasienter ble utført av Nelson [12] viste at behandling med zibotentan ikke førte til en statistisk signifikant forbedring i OS. Lignende uenigheter kunne bli funnet i andre originale studier [13,15]. En meta-analyse var nødvendig for å bekrefte effekten av ET-A-reseptorantagonister ved behandling av CRPC. Og en indirekte sammenligning var også nødvendig å sammenligne forskjellene mellom ET-A-reseptorantagonister fordi det var ingen head-to-head RCT eller meta-analyser. Våre resultater av direkte og indirekte sammenligninger viste at ET-A-reseptorantagonister med eller uten docetaxel ikke kan føre til betydelige forbedringer i resultatene av effektivitet og sikkerhet sammenlignet med placebo eller docetaxel. Derfor bør mono docetaxel forbli som en av de vanlige behandlinger. Selvfølgelig ble de negative resultater i vår meta-analyse. Årsakene til negative resultater kan være tilstrekkelig statistisk styrke og eksempelstørrelsesforskjeller inkluderte studiene (omfanget av utvalgsstørrelse: 31-1,415). Mer høykvalitets RCT er fortsatt nødvendig for å bekrefte våre resultater, og fikk kombinasjonsbehandling basert på ET-A-reseptorantagonister bør utforskes for CRPC i fremtidig forskning.
Styrker og begrensninger
Dette er den første indirekte sammenligning av ET-A-reseptorantagonister for CRPC. Resultatene tyder på at det ikke er noen forskjeller mellom ET-A-reseptorantagonister for CRPC, som løser vanskeligheten av mangel på head-to-head studier. Dette er den første systema meta-analyse for å demonstrere effekten av ET-A-reseptorantagonister for CRPC. Videre er metodisk kvalitet av de inkluderte RCT var bra.
Noen begrensninger ble funnet i vår studie imidlertid. Først ble bare åtte randomiserte kontrollerte studier identifisert gjennom systematisk litteratursøk inkludert vanlige litteraturdatabaser og andre kilder. En publikasjonsskjevhet ble ikke observert i henhold til Begg trakten plot. For det andre, subgruppeanalyse av metastatiske og ikke-metastaserende pasienter ble ikke gjennomført på grunn av begrensede data. I tillegg ble de indirekte sammenligninger av zibotentan /atrasentan versus zibotentan /atrasentan pluss docetaxel er ikke utført på grunn av mangelen på en felles komparator. Fremtidige studier om zibotentan /atrasentan versus docetaxel for CRPC er nødvendig.
Konklusjoner
Vår bevis indikerer at det ikke er noen betydelige fordeler for ET-A-reseptorantagonister med eller uten docetaxel med hensyn til PFS, OS, TTP, og generelle bivirkninger. Det er ingen vesentlig forskjell i effekt mellom zibotentan og atrasentan. Mono docetaxel bør forbli som en av de vanlige behandlinger. Flere fase III kliniske studier som vurderer effekten av ET-A-reseptorantagonister for CRPC trengs. Direkte sammenligning RCT av ET-A-reseptorantagonister kontra ET-A-reseptorantagonister pluss docetaxel er også nødvendig for å bekrefte effekt og sikkerhet av ET-A-reseptorantagonister.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 PRISMA sjekkliste. PRISMA Sjekkliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0133803.s001 plakater (DOC)
S1 fil. Resultatene av direkte sammenligninger
doi:. 10,1371 /journal.pone.0133803.s002 product: (PDF)
