Abstract
Bakgrunn
Tidligere studier som undersøker sammenhengen mellom TGF-P1 polymorfismer og stråling lungebetennelse (RP) risiko har gitt inkonsistente resultater. Målet med vår studie var å vurdere sammenhengen mellom TGF-P1 gener C509T, G915C og T869C polymorfismer og risiko for RP i lungekreftpasienter som behandles med definitive strålebehandling.
Metoder
To etterforskere uavhengig søkte Medline, Embase, CNKI, og kinesiske biomedisin databaser for publiserte før september 2013. Sammendrag odds ratio (ORS) studier og 95% konfidensintervall (cIS) for TGF-β1 polymorfismer og RP ble beregnet i en fast effekt-modell eller en tilfeldig effekt-modellen når det passer.
Resultater
til slutt, ble hver 7 studier funnet å være kvalifisert for meta-analyser av C509T, G915C og T869C, henholdsvis. Vår analyse antydet at variant genotyper av T869C var assosiert med en signifikant økt RP risiko i dominerende modellen (OR = 0,59, 95% CI = 0,45 til 0,79) og CT vs. TT-modellen (OR = 0,47, 95% KI = 0.32- 0.69). I subgruppeanalyser av etnisitet /land, ble en betydelig økt risiko observert blant kaukasiere. For C509T og G915C polymorfisme, ble ingen åpenbare assosiasjoner funnet for alle genetiske modeller.
Konklusjon
Denne metaanalyse antyder at T869C polymorfisme av TGF-β1 kan være forbundet med RP risiko bare i kaukasiere , og det kan være noen sammenheng mellom C509T og G915C polymorfisme og RP risiko
Citation. Han J, Deng L, Na F, Xue J, Gao H, Lu Y (2014) Foreningen mellom TGF-β1 polymorfismer og Stråling lunge~~POS=TRUNC hos lungekreftpasienter som behandles med Definitive Strålebehandling: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (3): e91100. doi: 10,1371 /journal.pone.0091100
Redaktør: Graham R. Wallace, University of Birmingham, Storbritannia
mottatt: 17 november 2013; Godkjent: 07.02.2014; Publisert: 18 mars 2014
Copyright: © 2014 Han et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Major Prosjekt of China (2011ZX09302-001-01) og National Natural Science Fund of China (81101698). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
stråling lunge~~POS=TRUNC betennelse~~POS=HEADCOMP (RP) er en betennelse i lungene på grunn av strålebehandling. Denne bivirkningen av strålebehandling forekommer i 5 til 15% av folk som går gjennom strålebehandling for lungekreft. Stråling Lungebetennelse (RP) er en dosebegrensende faktor for strålebehandling og har en stor innflytelse på pasienten; s prognose og levende kvalitet. Fordi aktuelle parametere for å forutsi RP er meget begrenset, er det et behov for muligheten for å utvikle nye parametre. Selv om mange faktorer kan påvirke graden av reaksjon på radioterapi, en stor del av variasjon mellom pasientene med attributt til individuelle forskjeller i radiosensitiviteten, som ble antatt å være bestemt av genetiske variasjoner blant pasienter [1]. Nylig har studier fokusert på foreningen av felles polymorfe variasjoner i kandidatgener og individuelle forskjeller i Radiosensitivity [2].
Transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) genet styrer spredning, cellulær differensiering, og andre funksjoner i de fleste celler. TGF-β1 signalveien er involvert i mange cellulære prosesser i både voksne organismen og utvikling av embryo, inkludert cellevekst, celledifferensiering, apoptose, cellulær homeostase og andre cellulære funksjoner. TGF-β1 er en av de mest omfattende studert cytokiner i utviklingen av fibrose vev som respons på bestråling, og TGFβ1 signalering er en viktig modulator av den inflammatoriske respons. Flere nyere studier har undersøkt plasmanivået av TGFβ1 som en prediktor for RT-indusert lungeskade. Animalske og humane studier har vist at TGF-β1 er en viktig regulator av strålings-indusert lungeskade [3] – [7]. Administrering av anti-TGF-ß1-antistoffer kan redusere den inflammatoriske respons og redusere TGF-β1 aktiverings flere uker etter radioterapi, noe som igjen tyder på at den målretting TGFp bane kan være en nyttig strategi for å forebygge RT-indusert lungeskade [8]. En reduksjon i plasma-TGF-β1 konsentrasjon til at mindre enn forbehandlingen verdi under radioterapi hos pasienter uten lungekomplikasjoner støtter bruk av TGF-β1 som en prediktiv biomarkør [5]. Imidlertid kan feil håndtering av blodprøver eller utilstrekkelig sentrifugeringsforhold feilaktig øke nivået av sirkulerende TGF-β1, som alvorlig begrenser denne tilnærmingen for risiko prediksjon.
Radiogenomics med genotyping analyse av SNPs i TGFβ1 og TGFβ1 sti gener kan tillate identifisering av genotyper utsatt for RP. Tidligere studier har vist at TGFβ1 lene er i hovedsak gruppert i tre fylogenetiske grupper basert på felles funksjonell SNPs C509T, G915C og T869C, noe som tyder tre fenotypiske grupper [9]. De C509T, G915C og T869C polymorfismer av TGF-β1 fører til aminosyresubstitusjoner i TGF-β1, som kan endre TGF-β1 funksjon. Denne endringen i protein biokjemi fører til antakelsen om at varianten alleler kan redusere reparasjonskinetikk og dermed påvirke mottakelighet for negative helseeffekter [10]. Som funksjonene til TGF-β1 C509T, G915C og T869C gener gjør dem kandidater for samarbeid med RP, ble en rekke case-control studier gjennomført for å undersøke sammenhengen mellom TGF-β1 C509T, G915C og T869C polymorfismer og risiko for RP eller andre normale vev komplikasjoner [11] – [19]. Men disse studiene rapporterte motstridende resultater. Forskjellige metoder har vært brukt, men særlig noen av studiene benyttes en liten prøvestørrelse, og det er derfor ikke overraskende at det har vært en mangel på replikasjon i de forskjellige undersøkelser. Ved å bruke alle tilgjengelige publiserte data for å øke den statistiske kraften, ble det antatt at en meta-analyse kan tillate plausible kandidat gener for å bli ekskludert og utløsende gener for å bli identifisert med pålitelighet. Vi har derfor tatt en meta-analyse der alle de publiserte kasus-kontrollstudier er behandlet for å bekrefte om C509T, G915C og T869C polymorfisme av TGF-β1 genet promoter økt risiko for RP.
Materialer og Metoder
Litteratur søkestrategi
PubMed, Embase, store Navigator (https://www.hugenavigator.net) og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) vi undersøkt for å hente alle papirene tilgjengelige fra starten til 05.11.2013, ved hjelp av både frie ord og indeks termer som er spesifikke for hver søkeplattform (mesh i PubMed og Emtree i Embase). De søkestrategier var basert på kombinasjoner av nøkkelordene ( «TGF-β1 «eller» TGFbeta «) og (« polymorfisme» eller «genotype» eller «genetisk») og ( «Radiation lungebetennelse «eller» Strålingspneumonitt «eller» Radiation indusert Lung Toxicity «). Referansene i studier ble gjennomgått for å identifisere ytterligere studier som ikke ble indeksert av PubMed, Embase, store Navigator, og CNKI. Alle publiserte artikler i engelsk språk og kinesisk språk med tilgjengelig hele teksten som samsvarer med kvalifisert kriteriene ble hentet. I tillegg har vi også sjekket referanser til relevante anmeldelser og kvalifiserte artikler som vårt søk hentet. Hvis mer enn én artikkel ble publisert av samme forfatter med samme sak serien, valgte vi studie der de fleste individer ble undersøkt.
utvalgskriterier og identifisering av studier
For inkludering i denne meta-analyse, de identifiserte artiklene måtte gi opplysninger om følgende: (i) Utforskning av TGF-β1 C509T, G915C eller T869C polymorfismer og risiko for RP, (ii) ved hjelp av en case-control design; (Iii) tilstrekkelige data for å undersøke en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI); (Iv) den nyeste og /eller den største studien med uttrekkbare data bør inkluderes om studier med overlappende pasienter og kontroller. Viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var som følger: (i) kopiere data, (ii) abstrakt, kommentar, gjennomgang og redaksjonelt og (iii) ingen tilstrekkelige data ble rapportert
Data utvinning
Ifølge inklusjons- og eksklusjonskriterier, ble utvinning fra hver studie utført uavhengig av to forfattere (JH og FN) og konsensus ble oppnådd for alle data. Følgende informasjon ble hentet: den første forfatterens navn, årstall, land, etnisitet, antall saker /pasienter og kontroller, og fordeling av genotyper i saken og kontrollgruppene. For studier med mangelfull informasjon, var forfatterne av disse studiene kontaktes for ytterligere informasjon via e-post hvis det er mulig.
Statistisk analyse
Meta-analyse ble utført og rapportert som beskrevet tidligere. Crude ORS med 95% CI’er ble beregnet å vurdere styrken på korrelasjonen mellom TGF-P1 polymorfismer og mottakelighet for RP. De sammenslåtte Ors ble utført for den dominerende modellen (aa + Aa vs AA) og recessiv modell (aa vs. Aa + AA). Videre de samlede anslagene ble også beregnet for de parvise sammenligninger (allel Aa vs AA, og allel aa vs AA). Den ovenfor nevnte A og en representerte større og de mindre lene, henholdsvis. Tar hensyn til mulig mellom-studie heterogenitet, ble en statistisk test for heterogenitet utført av x
2 test eller Fisher eksakt test når det passer. P 0,10 eller jeg
2 50% indikerte en opplagt av mellom-studien heterogenitet, og OR (95% KI) ble beregnet ved tilfeldig effekt modellen ved hjelp av DerSimonian og Laird metoden; ellers ble det faste effekt-modell som brukes av Mantel-Haenszel metoden. Subgruppeanalyser ble i hovedsak gjennomført på etnisitet (Asiatisk,), som ble brukt til å utforske og forklare heterogenitet mellom de ulike studiene. Følsomhetsanalyser ble utført på stabiliteten av resultatene, nemlig en case-control studie utelatt hver gang for å reflektere påvirkning av de enkelte datasettet på den samlede OR. Asymmetri av trakten tomten indikerte mulig publikasjonsskjevhet. Alle analysene ble utført ved hjelp av RevMan 5.2 programmet (Cochrane Library, UK) eller STATA pakken versjon 13.0 program (Stata Corporation, College Station, Texas, USA). Alle P-verdiene var tosidig. For å sikre påliteligheten av data, to anmeldere (JH og FN) uavhengig utført dataanalyse ved hjelp av statistikkprogram for de samme resultatene.
Resultater
Litteratursøk og studere utvalg
217 studier ble identifisert ved første søk. Gjennom screening tittelen og lese det abstrakte og det hele artikkelen, ble 8 kvalifiserte artikler (6 i engelsk og 2 i kinesisk) inkludert basert på søkekriterier, for RP mottakelighet knyttet til TGF-β1 C509T, G915C eller T869C polymorfismer. Litteratursøket og studere utvelgelsesprosedyrer er vist i Figur 1. Studie egenskaper ble oppsummert i tabell 1. Studiene ble utført i Kina, Belgia, Argentina, USA og Saudi-Arabia. Kontrollene var lungekreft pasienter med sammenlignbare kliniske egenskaper som ikke utviklet RP.
Kvantitativ syntese
Association mellom TGF-β1 T869C polymorfisme og risiko for RP.
7 kasus-kontrollstudier med 341 tilfeller og 712 kontroller ble inkludert for sammenhengen mellom TGF-β1 T869C polymorfisme og RP risiko. Evalueringene av foreningen av TGF-β1 T869C polymorfisme med RP risiko er vist i tabell 2. Resultatene av de kombinerte analyser viste at TGF-β1 T869C polymorfisme ble assosiert med lavere RP risiko for dominerende modellen (OR = 0,59, 95% CI = 0,45 til 0,79) og CT vs. TT-modellen (OR = 0,47, 95% CI = 0,32 til 0,69). Men TGF-β1 T869C polymorfisme ikke forbundet med RP risiko for recessive modell (OR = 0,85, 95% CI = 0,57 til 1,27) og CC vs TT-modellen (OR = 0,70, 95% CI = 0,45 til 1,11) (Tabell 2). I subgruppeanalyser av etnisitet /land, ble en signifikant sammenheng av TGF-β1 T869C med lavere RP risiko observert blant kaukasiske (dominerende modellen: OR = 0,48, 95% CI = 0,29 til 0,78). Men blant asiatiske, ingen signifikant økt risiko ble observert (dominerende modellen: OR = 0,80, 95% CI = 0,32 til 1,25). Den heterogenitet var signifikant i den dominerende modellen for asiatiske undergruppe (I
2 = 57%, p = 0,10) og tilfeldig effekt modellen ble utført. Det var imidlertid ingen signifikant heterogenitet for sammenlikning av andre genetiske modeller (P 0,1) og den faste effekter metoden ble utført for undersøkelsen. Ingen åpenbare publikasjonsskjevhet ble oppdaget i henhold til trakt tomter for T869C polymorfisme i alle de genetiske modellene (figur 2, 3).
(A) Meta-analyse i en fiks effekter modell for dominerende modellen. (B) Meta-analyse i en fiks effekter modell for recessive modell. (C) Meta-analyse i en fix effekter modell for CT vs. CC. (D) Meta-analyse i en fix effekter modell for CC vs TT.
(A) Meta-analyse i en fiks effekter modell for dominerende modellen. (B) Meta-analyse i en fiks effekter modell for recessive modell. (C) Meta-analyse i en fix effekter modell for CT vs. CC. (D) Meta-analyse i en fix effekter modell for CC vs TT. Hvert punkt representerer et individuelt studium for den angitte foreningen.
Bilder
Association mellom TGF-β1 C509T polymorfisme og risiko for RP.
Som for C509T polymorfisme, 7 studier med 337 tilfeller og 817 kontroller ble inkludert etter hvert. Det ble ikke funnet mellom polymorfisme og mottakelighet for RP i alle de genetiske modellene (tabell 3, dominerende modell: OR = 0,82, 95% CI = 0,62 til 1,08; recessive modell: OR = 0,74, 95% CI = 0,47 til 1,18 ; CT vs. CC: OR = 0,84, 95% CI = 0,58 til 1,22; TT vs. CC: OR = 0,63, 95% CI = 0,36 til 1,08). Undergruppen analyse av C509T polymorfismer i etnisitet gruppen viste at ingen sammenheng ble funnet mellom C677T polymorfisme og risikoen for RP i enten asiatisk eller de kaukasiske befolkningen i alle de genetiske modeller (Tabell 3). Heterogeniteten var ikke signifikant i alle de genetiske modeller (P 0,05) og den faste effekt-modell ble anvendt i meta-analyse. Ingen åpenbare publikasjonsskjevhet ble oppdaget i henhold til trakt tomter for C509T polymorfisme i alle de genetiske modellene.
Association mellom TGF-β1 G915C polymorfisme og risiko for RP.
Som for G915C polymorfisme, ble 7 studier med 453 tilfeller og 710 kontroller inkludert slutt. Det ble ikke funnet mellom polymorfisme og risikoen for RP i alle de genetiske modellene (tabell 4, dominerende modell: OR = 0,91, 95% CI = 0,57 til 1,46; recessive modell: OR = 1,60, 95% CI = 0,67 til 3,80 ; GC vs. GG: OR = 1,07, 95% CI = 0,31 til 3,68; CC vs. GG: OR = 1,00, 95% CI = 0,39 til 2,56). Undergruppen analyse av G915C polymorfismer i etnisitet gruppen viste at ingen sammenheng ble funnet mellom G915C polymorfisme og risikoen for RP i enten asiatisk eller de kaukasiske befolkningen i de dominerende modellene (tabell 4). Den heterogenitet var betydelig i GC vs. GG modell (I
2 = 67%, p = 0,03) og tilfeldig effekt modellen ble utført. Det var imidlertid ingen signifikant heterogenitet for sammenlikning av andre genetiske modeller (P 0,1) og den faste effekter metoden ble utført for undersøkelsen. Ingen åpenbare publikasjonsskjevhet ble oppdaget i henhold til trakt tomter for G915C polymorfisme i alle de genetiske modellene.
Diskusjoner
I de senere årene har flere molekylære epidemiologiske studier er utført for å evaluere rollen av polymorfismer i TGF-β1 på RP følsomhet i lungekreftpasienter; Men resultatene er fortsatt motstridende snarere enn absolutte. Tre polymorfismer i TGF-β1 C509T, G915C og T869C er ofte blitt undersøkt i studiene på RP mottakelighet. Så langt vi kjenner til, er dette den første systematiske gjennomgangen som har undersøkt sammenhengen av TGF-P1 polymorfismer og RP mottakelighet. I denne meta-analyse fant vi at TGF-β1 T869C polymorfisme kan være forbundet med RP mottakelighet bare i kaukasiske, og det kan være noen sammenheng mellom C509T og G915C polymorfisme og RP mottakelighet.
Fordi allelfrekvensene av polymorfismer og deres virkninger på RP mottakelighet var forskjellige i de ulike etniske grupper, gjennomførte vi subgruppeanalyse etnisitet. Resultatene av kombinerte analyser antydet at T869C polymorfismen var forbundet med en økt mottakelighet RP, mens TGF-β1 C509T og G915C ikke var assosiert med RP følsomhet når alle studiene ble slått sammen. Det er rapportert at det er stor variasjon i TGF-β1 T869C C allelfrekvenser mellom ulike etniske grupper, fra 46,9% i en asiatisk befolkning til 36,9% i en kaukasiske befolkningen [14]. Når stratifisering av etnisitet, ble en betydelig økt risiko observert blant kaukasiske for T869C. Imidlertid ble ingen sammenheng mellom T869C polymorfisme og RP risiko som finnes i asiatiske. Studier på foreningen av TGF-P1 polymorfismer med RP ble hovedsakelig gjennomført i asiatiske land; bare tre ble utført i vestlige land. Derfor bør eventuelle etniske forskjeller i foreningen av TGF-P1 polymorfismer med RP undersøkes videre og bekreftet av flere fremtidige studier er utført på kaukasiske pasienter. Disse resultatene antyder at genetiske faktorer kan ha spilt en større rolle i å påvirke enkelte pasient mottakelighet, antyder muligheten av å bruke disse biomarkører som prediktive faktorer. I tillegg kan fremtidig forståelse av den kombinerte effekten av disse polymorfismer på pasientens respons på strålebehandling kaste lys over den prediktive verdien av disse genetiske faktorer.
Til en viss grad, flere begrensninger i denne meta-analysen skal rettes . Vi gjorde ikke utføre subgruppeanalyse av patologiske typer lungekreft på grunn av begrensede data i primærstudier. På grunn av ulike patologiske typer, bør subgruppeanalyse utføres. Men gjorde noen studier på dette meta-analyse ikke rapportere separate genotype frekvens for hver patologisk type lungekreft, som hindret oss å utføre denne subgruppeanalyse. En annen begrensning med denne studien var at størrelsen på utvalget som er involvert er ikke stor nok. Antallet studier og antall fag i studiene som inngår i meta-analysen var små. Andre metaanalyser med et stort antall av papirer er nødvendig for å validere foreningen i fremtiden. Dessuten en del av eksponeringen informasjon var fortsatt mangler i de tilgjengelige studiene, for eksempel røykestatus eller ernæringsstatus. Derfor effekter av miljø eksponering eller livsstil på sammenhengen mellom TGF-P1 varianter og mottakelighet for stråling lungebetennelse kan ikke bestemmes av denne meta-analysen.
I konklusjonen, gir denne studien tyder på at TGF-β1 T869C polymorfisme kan være forbundet med risiko RP bare i kaukasiske, og det kan være noen sammenheng mellom TGF-β1 C509T og G915C polymorfisme og RP risiko. Sammenhengen mellom TGF-P1 T869C polymorfismer og mottakelighet for stråling lungebetennelse må videre undersøkt.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0091100.s001 plakater (DOC)
