Abstract
Bakgrunn
Nylig, flere og flere studier undersøkt verdien av mikroRNA (miRNA) som en diagnostisk eller prognostisk biomarkør i ulike kreftformer. MiR-21 ble funnet feilregulert i nesten alle typer kreft. Mens prognostisk rolle MIR-21 i mange kreftformer har blitt studert, resultatene var ikke konsekvent.
Metoder
Vi utførte en meta-analyse for å undersøke sammenhengen mellom MIR-21 og overlevelse generelle kreft ved å beregne sammenslåtte hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (KI).
resultater
De samlede resultatene fra 63 publiserte studier viste at forhøyet MIR-21 var en prediktor for dårlig overlevelse av generelle karsinomer, med samlet HR på 1,91 (95% KI: 1,66 til 2,19) for OS, 1,42 (95% KI: 1,16 til 1,74) for DFS og 2,2 (95% KI: 1,64 til 2,96) for RFS /CSS . MiR-21 var også en prognostisk biomarkør hos pasientene som fikk adjuvant behandling, med samle HR på 2,4 (95% KI: 01.18 til 04.09). For OS
Konklusjoner
Våre resultater viste at MIR-21 kan fungere som en betydelig biomarkør i prognosen for ulike kreftformer. Videre studier er garantert før påføring av de nyttige biomarkør i den kliniske
Citation. Zhou X, Wang X, Huang Z, Wang J, Zhu W, Shu Y, et al. (2014) prognostisk verdi av MIR-21 i ulike kreftformer: En Oppdatere Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (7): e102413. doi: 10,1371 /journal.pone.0102413
Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Storbritannia
mottatt: 19 februar 2014; Godkjent: 17 juni 2014; Publisert: 14.07.2014
Copyright: © 2014 Zhou et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China (Grant nummer~~POS=HEADCOMP: 81171908). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
på grunn av aldring og vekst av befolkningen, samt et økende adopsjon av kreft-relaterte livsstil som røyking og «westernized» dietter, har kreft vært et stort folkehelseproblem over hele verden [1]. Nesten én av fire dødsfall i USA er i slekt med kreft i 2012 [2]. Mangel på effektivt diagnostiske og prognostiske biomarkører er ansvarlig for den høye dødeligheten forårsaket av kreft [3].
microRNAs (mirnas), ca 22 nukleotider i lengde, er en klasse av svært konservert RNA som negativt regulerer genekspresjon ved post-transkripsjonelle nivå ved baseparring med det 3′-ikke-translaterte området av mål-mRNA, noe som resulterer i enten mRNA degradering eller translasjonsbevegelse inhibering [4], [5]. Mange studier har vist at mirnas spiller viktige roller i forskjellige biologiske prosesser, slik som cellulær utvikling, differensiering, proliferasjon, celledød, angiogenese og metabolisme [6] – [9]. Suksessen til å utnytte mirnas som diagnostiske eller prognostiske markører fra uttrykk profilering har blitt rapportert i mange studier.
MiR-21 var en av de mest studerte kreftrelaterte mirnas og dysregulerte i de fleste kreftformer ved å opptre som onkogen [ ,,,0],10] – [14]. Oppregulert MIR-21 vil kunne øke tumorvekst, metastase og invasjon og redusere følsomheten til kjemoterapi ved de ulike målene [15] – [18]. Kreftpasienter med høyere uttrykk av MIR-21 alltid hatt en verre prognostisk utfall. Men noen studier representert inkonsistente eller til og med motstående resultater, for eksempel studier av Valladares-Ayerbes et al. [19]. Så vi utførte dette meta-analyse for å avsløre den prognostiske verdien av MIR-21 i ulike kreftformer.
Materiale og metode
Publisering søke og inklusjonskriterier
Medisinsk underposisjon (Mesh ) begreper relatert til MIR-21 (for eksempel «MIR-21» eller «mikroRNA-21») i kombinasjon med ord relatert til kreft (for eksempel «cancer», «svulst», «carcinoma» eller «svulst») og vilkår til prognose (for eksempel «prognose», «survival», «utfallet» eller «prognostisk») ble søkt på PubMed, EMBASE og Web of Science for å hente kvalifiserte studier til desember 2013.
Vi har også nøye undersøkt referanser artikler og anmeldelser for å utforske potensielt ytterligere studier. Studiene var berettiget hvis de møtte de følgende kriterier: (a) studerte pasienter med hvilken som helst type av kreft; (B) uttrykk for MIR-21 ble målt; (C) sammenhengen mellom uttrykk av MIR-21 og klinisk utfall ble undersøkt; (D) fulltekstartikler på engelsk. Studiene ble ekskludert basert på følgende kriterier: (a) vurderinger, brev eller laboratoriestudier; (B) studier hadde overlappende eller kopiere data; (C) fravær av nøkkelinformasjon for videre analyse [20].
Data utvinning
Data ble evaluert og ekstrahert uavhengig av utvalgte studier av to etterforskere (Zhou og Wang) under retningslinjene for en kritisk gjennomgang sjekkliste over den nederlandske Cochrane Centre foreslått av Meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi (MOOSE) [21]. Følgende saker ble tatt opp: første forfatternavn, utgivelsesår, land eller område av opprinnelse, etnisitet, krefttype, prøvetype, TNM stadium, metode, totalt antall pasienter, cut-off verdi, oppfølging og timer med speil 21 for total overlevelse (OS), sykdomsfri overlevelse (DFS), tilbakefall overlevelse (RFS) eller kreft spesifikk overlevelse (CSS) med sine 95% konfidensintervall (cIS) og P-verdi. Hvis ikke er tilgjengelig, ble data ekstrahert ved metoden til Tierney et al. [20]. Når avvik eksisterte mellom de to etterforskere, ble en annen etterforsker (Huang) invitert til å diskutere før en enighet ble nådd.
Statistisk analyse
Alle HRS med sine 95% CI’er ble brukt for å beregne samlet HRS. Cochran Q test og Higgins I-squared statistikken ble brukt til å kontrollere heterogenitet av samlede resultater. En P 0,10 for Q-test foreslått betydelig heterogenitet mellom studiene, og tilfeldig effekt modell (DerSimonian-Laird metode) ble benyttet til å beregne de samlede timer [22]. Ellers ble det faste effekt-modell (Mantel-Haenszel metode) benyttes [23]. Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test ble utført for å evaluere publikasjonsskjevhet av litteratur og en p 0,05 ble betraktet som signifikant [24]. Trim og fylle metoden ble brukt for å vurdere potensialet asymmetri i trakten tomten. Statistiske analyser ble utført i STATA programvareversjon 12,0 (STATA Corporation, College Station, TX, USA). Alle
P
verdiene var tosidig.
Resultater
Studie egenskaper
Etter nøye lest og utvalg, totalt 63 artikler [19], ble hentet i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriterier. 55 av 63 artikler undersøkt den prognostiske rollen MIR-21 for OS, 17 for DFS, 8 for RFS og 3 for CSS. SCHETTER et al. [25], Hwang et al. [40] og Akagi et al. [79] presenteres separat HR med annen etnisk bakgrunn; Mathe et al. [33] _ENREF_34, Liu et al. [51], Toiyama et al. [80], Nielsen et al. [44] og Markou et al. [82] undersøkte rollen MIR-21 i forskjellige typer av prøver; Voortman et al. [43] rapporterte resultater fra to sentre. Så data fra disse studiene ble vurdert separat i vår analyse. Da det var bare tre studier for CSS, kombinert vi resultatene for CSS og RFS sammen som RFS /CSS. Dermed totalt 63 studier inkludert 6720 pasienter evaluere OS, 19 studier inkludert 1965 saker for DFS og 11 studier inkludert 1696 pasienter for RFS /CSS ble vurdert i denne analysen. Den detaljerte screening prosessen ble vist i Figur 1.
De viktigste egenskapene til utvalgte studier ble oppført i tabell 1. Etnisitet bakgrunn av pasientene ble klassifisert som Asiatisk, og blandede bestander. Kreftsakstyper var ulike, blant annet lungekreft, kreft i bukspyttkjertelen og gastrointestinale (GI) kreft var for det meste undersøkt. Vevsprøver inkludert Frozen eller formalinfiksert og parafininnstøpte (FFPE) vev ble brukt på 53 studier, mens 11 studier brukt sirkulasjonsprøver (plasma, serum eller blod) og en studie av Ota et al. [47] brukt beinmargsprøver. Kvantitativ real-time PCR (QRT-PCR) ble mye brukt i 57 studier og in situ hybridisering (ISH) assay ble brukt i de andre 6 studier. De mest brukte cut-off verdi var median som ble brukt i 26 studier og de andre verdiene varierte fra gjennomsnittet til den høyeste kvartal verdi.
Resultater fra utvalgte studier
de viktigste resultatene av denne meta-analysen er vist i tabell 2. for 63 studier som evaluerte OS for MIR-21, fant vi høy uttrykk for MIR-21 forutsi et verre utfall med den kombinerte HR på 1,91 (95% KI: 1,66 til 2,19 ; P
heterogenitet 0,001; figur 2). Tilsvar prediktive roller MIR-21 for DFS og RFS /CSS ble også undersøkt med samlet HR på 1,42 (95% KI: 1,16 til 1,74; P
heterogenitet = 0,001) og 2,2 (95% KI: 1,64 til 2,96; P
heterogenitet = 0,022), henholdsvis
Subgruppeanalyser av krefttype viste at forhøyet MIR-21 ga en verre OS i GI kreft (HR = 1,68, 95% KI:. 1,12 -2,52; P
heterogenitet 0,001), lungekreft (HR = 1,59, 95% KI: 1,2-2,1; P
heterogenitet 0,001), brystkreft (HR = 2,55, 95% KI: 01.04 til 06.29 ; P
heterogenitet = 0,002), kreft i bukspyttkjertelen (HR = 2,53, 95% KI: 1,82 til 3,51; P
heterogenitet = 0,003) og leverkreft (HR = 1,93, 95% KI: 1,39 til 2,69; P
heterogenitet = 0,688); en verre DFS i lungekreft (HR = 2,05, 95% KI: 1,32 til 3,18; p
heterogenitet = 0,839) og kreft i bukspyttkjertelen (HR = 2,87, 95% KI: 1,89 til 4,35; P
heterogenitet = 0,524 ); et dårligere RFS /CSS i GI kreft (HR = 2,5, 95% KI: 1,1 til 5,71; P
heterogenitet = 0,005), lungekreft (HR = 2,25, 95% KI: 1,57 til 3,23; P
heterogenitet = 0,605) og prostatakreft (HR = 2,04, 95% KI:. 1,17 til 3,54; P
heterogenitet = 0,957)
i subgruppeanalyser av etnisitet, fant vi at uansett tilfellene var asiatisk eller kaukasisk, den høye uttrykk for MIR-21 var fortsatt en betydelig dårlig prediktor for OS (Asiatisk: HR = 2,19, 95% KI: 1,76 til 2,73; P
heterogenitet 0,001; kaukasisk: HR = 1,86, 95% KI : 1,46 til 2,37; P
heterogenitet 0,001), DFS (Asiatisk: HR = 1,62, 95% KI: 1,06 til 2,47; P
heterogenitet = 0,008; kaukasisk: HR = 1,37, 95% KI: 1.07- 1.76; P
heterogenitet = 0,006) og RFS /CSS (Asiatisk: HR = 2,17, 95% KI: 1,52 til 3,09; P
heterogenitet = 0,322; kaukasisk: HR = 2,1, 95% KI: 1,34 til 3,27 .; P
heterogenitet = 0,065)
Videre analyser av studier som evaluerte OS etter prøvetype avslørte også at høyt uttrykk for MIR-21 vært å være en verre prognostisk markør uavhengig av prøvekilden (vevsprøve: HR = 1,87, 95% KI: 1,61 til 2,16; P
heterogenitet 0,001; sirkulasjon prøve: HR = 2,06, 95% KI: 1,42 til 2,99; P
heterogenitet = 0,008). I tillegg høy MIR-21 i FFPE (HR = 1,68, 95% CI: 01.29 til 02.18; P
heterogenitet 0,001) og frosset vev (HR = 1,99, 95% KI: 1,59 til 2,49; P
heterogenitet 0,001) viste konsistente resultater. Samlede resultater fra 8 studier som utforsket serum MIR-21 også viste negativ prognostisk rolle for økt MIR-21 (HR = 1,94, 95% CI: 01.25 til 03.03; P
heterogenitet = 0,003)
En total av syv studier [27], [39], [40], [43], [53], [82] undersøkte prognostisk rolle MIR-21 i pasienter som fikk adjuvant behandling som ga en betydelig samlet HR på 2,4 ( 95% CI:. 01.18 til 04.09; P
heterogenitet 0,001)
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test ble brukt for å vurdere publikasjonsskjevhet. Men trakt tomter var asymmetrisk og P-verdiene av Egger test for OS, DFS og RFS /CSS var 0,001, 0,011 og 0,003, henholdsvis. Dermed ble en trim og fylle metode gjennomført og sammenslåtte HRS ble omregnet med hypotetisk ikke-publiserte studier for å evaluere asymmetri i trakt plott. De omregnet HRS ikke endres vesentlig for OS (HR = 1,61, 95% KI: 1,41 til 1,83; P
heterogenitet 0,001; figur 3) og RFS /CSS (HR = 2,01, 95% KI: 1,54 til 2,77; P
heterogenitet = 0,018). Men prognostisk rolle høy uttrykk for MIR-21 for DFS var svekkes med en omregnet HR på 1,11 (95% KI: 0,9 til 1,38; P
heterogenitet 0,001)
Circles:. Inkluderte studier. Diamonds. Antatte mangler studier
Diskusjoner
MiR-21, en velkjent onko-Mir, er oppregulert i de fleste kreftformer. Som opptrer på forskjellige målgener som PTEN [87] og PDCD4 [18], spiller MIR-21 en viktig rolle i prosessen med celleproliferasjon, migrasjon, invasjon, medikamentresistens [88] og så videre. Det har blitt rapportert at MIR-21 kunne regulere Ras /MEK /ERK-reaksjonsveien så for å påvirke tumordannelse. Videre forekomsten av lungekreft er høyere i MIR-21 overekspresjon mus, mens lavere i MIR-21 knockout mus [89]. I tillegg har MIR-21 blitt foreslått som en markør av kreft for diagnose i omløp [90], [91], krakk [92] og sputum [93], prediksjon i terapi reaksjon [59] og prognosen for pasienter.
Nair et al. [94] systematisk gjennomgått og syntetisert som mirnas viste lovende assosiasjoner med utfall av ulike kreftformer. Som den første meta-analyse [95] av MIR-21 knyttet til utfallet av ulike kreftformer, Fu et al. hentet 17 studier og fant høyere nivå av MIR-21 kan være forbundet med dårligere klinisk resultat, særlig i undergruppe på hode og hals plateepitelkarsinom og fordøyelses karsinom. Nylig har Wang et al. [96] analysert verdien av sirkulerende MIR-21 og ga en konklusjon om at sirkulerende MIR-21 kan fungere som en prognostisk signifikant biomarkør men ikke være egnet for et sensitivt diagnostisk biomarkør. Imidlertid er antallet undersøkelser som inngår i disse analysene var forholdsvis liten, og de oppnådde resultater ikke være kraftig. I forhold til dette, har vi gjort denne oppdaterte meta-analyse inkludert 63 artikler og vist at høy ekspresjon av MIR-21 var en betydelig markør for å forutsi verre utfall av ulike kreftformer (HR var 1,91, 2,2 og 1,42 for OS, RFS /CSS og henholdsvis DFS,). Subgruppeanalyser viste at høyt uttrykk for MIR-21 kunne forutsi en dårligere OS i GI svulster, kreft i bukspyttkjertelen, lungekreft, brystkreft og leverkreft, en verre DFS i bukspyttkjertelkreft og lungekreft og fattige RFS /CSS i GI svulster, lunge kreft og prostatakreft. Uavhengig av etnisitet bakgrunnen eller prøve kilde, høyt uttrykk nivå av MIR-21 var en signifikant negativ prognostisk markør for ulike kreftformer. Som publikasjonsskjevhet ble observert, ble en trim og fylle metoden vedtatt å beregne de justerte timer. Resultatene for OS og RFS /CSS endret seg ikke, men resultatene for DFS ble endret.
Nylig, mange studier vist at mirnas inkludert Mir-21 hadde stort potensial som biomarkører for ulike kreftformer. Imidlertid bør flere problemer være godt løst før du bruker dem som diagnostiske eller prognostiske biomarkører i klinisk. Som kjent kan ikke-invasiv sirkulasjon prøve (plasma /serum) eller kroppsvæskeprøve oppnås mer hensiktsmessig enn vevsprøve. Imidlertid kan studier med ulike typer av prøver gi ulike resultater [51]. Tsujiura et al. [91] fant at noen individer kan selv ha motsatt tendens til uttrykk nivåer av miRNAs i svulstvev og plasma. Nå har mange studier undersøkt kliniske betydningen av miRNAs fra exosomes som var små membranblærer som inneholder proteiner og nukleotider [97]. I vår studie, er det gledelig at høyt uttrykk for MIR-21 i vevet (FFPE /frosset vev) eller sirkulasjons begge spådd dårlige resultater. Dermed kan vi anta at pasienter med høyt uttrykk av MIR-21 fra en hvilken som helst type prøve kan lide verre kliniske resultater. Likevel, normalisering mellom ulike studier var ikke konsekvent. De interne kontroller som brukes til vevsprøver er relativt konsekvent alt fra U6 til U44, mens det er ingen enighet om egnede små RNA referanse gener for sirkulasjon eller kroppsvæskeprøve. MiR-16 ble brukt som en referanse-genet i noen studier [66], [78]. Men den optimale måten for miRNA normalisering i omløp eller kroppsvæskeprøve er trolig den piggete-in normalisering metoden [98]. Derfor er fremtidige studier som fokuserer på konsistent normalisering garantert. I tillegg, som biomarkører, kan et panel av mirnas være mer sensitiv og spesifikk enn en enkelt miRNA [99], [100]. Kombinasjonen av MIR-21 og noen spesifikke mirnas kan heve sin prediktiv kraft. Til slutt, fremgangsmåter for detektering av mirnas ble variert, og blant disse RT-PCR var en av de mest brukte metoder. Likevel mange nye metoder dukket opp, slik som neste generasjons sekvensering tilnærming [101] og den elektrokjemiske tilnærming [102]. Kort sagt, bør en passende metode for klinisk anvendelse være mindre kostbare, reproduserbar, stabil og med høy sensitivitet og spesifisitet. Følgelig bør store anstrengelser gjøres i fremtiden for å søke mirnas inkludert Mir-21 som pålitelige biomarkører i klinisk.
Flere begrensninger av denne studien bør vurderes. Først ble studiene hentet i vår studie begrenset i engelsk, som kan delvis bidra til de observerte publikasjonsskjevhet. Ved å gjennomføre trim og fylle metode, fant vi at de samlede resultatene ikke endres vesentlig unntak for DFS. Dermed oppmerksomhet bør rettes mot den prognostiske rollen MIR-21 for DFS. Sekund, forskjellige land, krefttyper, metoder og andre variabler vil kunne bidra til den relativt store heterogeniteten i denne undersøkelsen. Tredje, antall studier som undersøker noen spesielle typer kreft var liten. For eksempel, det var bare en studie med fokus på mesothelioma [30]. Flere studier på disse kreftformene er nødvendig i fremtiden.
I konklusjonen, bevisene fra meta-analyse viste at høyt uttrykk nivå av MIR-21 var en negativ prediktor for overlevelse i ulike krefttyper, spesielt for OS og RFS /CSS. Imidlertid bør resultatene brukes med forsiktighet på grunn av begrensningene som er nevnt ovenfor. For bedre å forstå og bruke mirnas som biomarkører i klinisk, mer storskala og standard undersøkelser er verdt å gjennomføre.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0102413.s001 plakater (DOC)
