Abstract
Aggressive svulster som ovarialcancer (EOC) er svært heterogen i sin terapeutisk respons, noe som gjør det vanskelig å forbedre den generelle responsen ved hjelp av medikamenter i uselekterte pasienter. Målet med denne studien var å tilbakevirkende kraft, men uavhengig av hverandre, undersøke om biomarkør-baserte personlig kjemoterapi utvalg kan forbedre overlevelse av EOC pasienter. Ved hjelp av
in vitro
narkotika følsomhet og pasientens kliniske utfall data, har vi utviklet
co-uttrykk ekstrapolering plakater (Coxen) biomarkør modeller for å forutsi pasientens respons på tre standard kjemoterapi narkotika brukes til å behandle avansert EOC: paclitaxel, cyklofosfamid og topotekan, der tilstrekkelige pasientdata var tilgjengelig for våre modellering og uavhengig validering. Fire forskjellige årskull av 783 EOC pasienter ble brukt i vår studie, inkludert to kohorter av 499 pasienter for uavhengig validering. De Coxen prediktorer for de tre stoffene uavhengig viste høy prognose både for pasient kortsiktig behandlingsrespons og langsiktige overlevelse for tilbakevendende EOC. Vi undersøkte potensielle klinisk nytte ved samtidig bruk av de tre legemiddel prediktorer for en stor mangfoldig EOC kohort i en prospektiv måte, finne at median total overlevelse var 21 måneder lenger for tilbakevendende EOC pasienter som ble behandlet med de antatt mest effektive chemotherapies . Survival forbedringen var større for platina-sensitive pasienter hvis de ble behandlet med de antatt mest fordelaktige stoffer. Etter FDA retningslinjer for diagnostikk prediksjon analyse, har vår studie i ettertid, men uavhengig av hverandre, viste et potensial for biomarkør-baserte personlig kjemoterapi utvalg for å forbedre overlevelse av pasienter i den heterogene EOC befolkningen ved bruk av standard kjemoterapi.
Citation : Kim Y, Guntupalli SR, Lee SJ, Behbakht K, Theodorescu D, Lee JK, et al. (2014) Retrospektiv analyse av overlevelses Forbedring av Molecular Biomarker basert personlig Kjemoterapi for Tilbakevendende eggstokkreft. PLoS ONE 9 (2): e86532. doi: 10,1371 /journal.pone.0086532
Redaktør: Domenico Coppola, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, USA
mottatt: 06.09.2013; Akseptert: 11. desember 2013, Publisert: 05.02.2014
Copyright: © 2014 Kim et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. De bevilgende myndighet , UVA Eksperimentelle Therapeutics og kreft sentrum, hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Finansiører gi en støtte rent for vitenskapelig kreftforskning
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Med anslagsvis 224,747 nye tilfeller og 140,163 dødsfall årlig på verdensbasis, ovarialcancer (EOC) er en av de mest dødelige gynekologiske kreftformer [1]. Den grunnleggende behandling for avansert EOC har vært kirurgisk fjerning av sykdom og den påfølgende bruk av platina og taxan kombinasjonskjemoterapi. Mens det store flertallet av kvinner med sykdommen oppnå klinisk remisjon med denne behandlingen, over 80% lider et tilbakefall. Resultatene av de største multinasjonale rettssaken for avansert eggstokkreft vise at uniformen inkorporering av ytterligere cytotoksiske midler inn i platina-taxan ryggrad ikke betydelig bedre progresjonsfri intervall i denne pasientgruppen [2]. Advanced EOC er meget heterogen i terapeutisk respons, hvorved bare en liten andel av pasientene får nytte av en hvilken som helst gitt kjemoterapeutisk middel. For eksempel, hvis en hypotetisk kreft narkotika gitt en ett års forbedring i overlevelse for 20% av avanserte EOC pasienter, vil den generelle forbedringen i overlevelse fra sin
umarkert
bruk for hele pasientpopulasjonen være kun 2,4 måneder. På den annen side, hvis vi kan nøyaktig velge undergrupper av pasienter som kan dra nytte av bestemte legemidler, kan det være mulig å betydelig forbedre total overlevelse fra en selektiv bruk av de mest effektive midler, og samtidig unngå unødvendig legemiddeltoksisitet hos pasienter lite egnet til å utlede meningsfylt klinisk nytte.
Ulike single- og multi-genet biomarkør utviklingen har nylig vist et stort potensial for å forutsi kreft pasient behandlingsrespons og overlevelse. Genekspresjon biomarkører som ble oppdaget i direkte sammenheng med pasientens prognose og kliniske oppfølgingsdata betydelig spådd overlevelse av brystkreft pasienter [3], [4]. Den 93-genet signatur utviklet med genomisk uttrykk profilering og kliniske oppfølgingsdata fra 60 kreftpasienter på eggstokkene var svært prediktiv av en patologisk komplett respons til platina-taxan kjemoterapi [5]. Helleman et al. søkt å forutsi resistens overfor platina terapi ved å evaluere genomiske data for 96 kreftpasienter ovarian, oppnåelse av en ni-genet signatur for platinamotstands [6]. Williams et al. utviklede genuttrykk modeller basert på
in vitro
kjemosensitivitet informasjon og microarray analyse av NCI-60 kreftcellelinje panel, som var i stand til å stratifisere respondere fra ikke-respondere på ulike pasient sett for eggstokkreft og andre kreftformer [7 ]. Ferriss et al. utviklet modeller forutsigbare for enkeltmedikamentrespons for carboplatin og paclitaxel i EOC ved å identifisere felles biomarkører mellom
in vitro
narkotika følsomhet og pasientens utfall og videre triaging de konsekvent uttrykt både i frossen og formalinfiksert parafin innebygd (FFPE ) vevsprøver [8]. De resulterende prediktorer kan klare å gjette terapeutiske tiltak mot enkeltmedikament og kombinasjonskjemoterapi, både fra fersk frosset og arkivert FFPE- tumorprøver fra EOC pasienter. Selv om disse biomarkør utviklingen har vist stort potensial for molekylær uttrykk basert prediksjon av kreftpasient kjemoterapeutisk respons, har de ennå ikke vist direkte kliniske fordeler ved bruk av disse molekylære prediktorer.
Mange kliniske faktorer, for eksempel svulst scenen , alder, kirurgisk resultat, og andre clinicopathological variabler, har også blitt rapportert å være relevant for å lykkes med legemiddelselskap i EOC [9]. I denne studien har vi utviklet molekylære biomarkører modeller av enkeltcellegifter ved å integrere
in vitro
narkotika følsomhet og pasientens kliniske utfallsdata for konsekvent å forutsi behandlingsrespons og langsiktig overlevelse av EOC pasienter behandlet med standard kjemoterapi. Uavhengig undersøke en mulig personlig behandling av disse biomarkør modeller på en stor retrospektiv EOC pasient kohort, vi viser også potensialet for betydelig overlevelse forbedring for tilbakevendende eggstokkreft.
Metoder
Pasientdata
In vitro
narkotika aktivitet og microarray data for de 60 NCI kreftcellelinjer (NCI-60) ble tidligere beskrevet [10]. I korte trekk, offentlig tilgjengelige medikament følsomhetsdata for 50% veksthemning (GI
50) for NCI-60 ble oppnådd fra NCI Developmental Therapeutics Program (https://dtp.nci.nih.gov). NCI-60 expression profilering data med HG-U133A GeneChip® arrays (Affymetrix, Santa Clara, CA) ble også oppnådd fra National Cancer Institute (https://discover.nci.nih.gov). Microarray genuttrykk data for frosne vevsprøver oppnås ved tidspunktet for primær cytoreduserende kirurgi fra to store menneskelige eggstokkreft kohorter ble brukt til utvikling og uavhengig evaluering av våre narkotika-respons prediktorer. Klinisk oppfølging informasjon etter operasjon og kjemoterapi var fullt tilgjengelig for disse kohortene. Den første kohort av 185 EOC pasienter behandlet med adjuvant kjemoterapi, Bonome-185, ble opprinnelig oppnådd for identifisering av prognostiske molekyl signaturer av overlevelse [11]. Av 185 pasienter, 112 (67%) viste en fullstendig respons (CR), 41 (25%) delvis respons (PR), 14 (8%) progresjon av sykdom (PD), og 18 hadde ikke-registrerte respons på den primære kjemoterapi (tabell 1). Den beste respons på kjemoterapi ble bestemt i henhold til RECIST eller WHO kriterier ved avslutningen av adjuvant kjemoterapi [12], [13]. Det andre settet av 448 ovarialcancer pasienter med Affymetrix genuttrykk profilering og kliniske oppfølgingsdata var tilgjengelig, TCGA-448, ble hentet fra Kreft Genome Atlas (TCGA) konsortium (http: //tcga-data.nci.nih .gov) [14]. Disse EOC pasienter fra 10 ulike kliniske sentre hadde fått primære platina-basert kjemoterapi etter operasjonen. Den primære kjemoterapi svar i denne kohorten besto av 272 (60,71%) pasienter med CR, 54 med PR, 25 med stabil sykdom (SD), og 36 med PD. Men et flertall av pasientene opplevde tilbakefall eller progresjon av sykdommen og så ble deretter behandlet med ytterligere kjemoterapi stoffer som cyklofosfamid og topotekan. Spesielt på 100 vendende pasienter behandlet med topotekan, 47 pasienter var fra University of Washington (TCGA-UW) og de resterende 53 pasientene var fra 11 andre sykehus (TCGA-test). For det tredje kullet av 51 pasienter med stadium III-IV EOC ved University of Virginia (UVA-51), ble genuttrykk data hentet fra arkiv FFPE- vevsblokker, og både cellegift respons og langsiktig overlevelse informasjon var tilgjengelig [15] . Denne kohorten hadde 28 CR og 23 NR pasienter. Den siste kohort av 99 pasienter som brukes i vår studie, Wu-99, var fra en genuttrykk profilering studie på generelt EOC pasientgruppen før primær kjemoterapi; vi brukte dette settet for å finne første biomarkører som ble concordantly uttrykt mellom kreft cellelinjer og menneskelige pasienter [10]. Mer detaljerte kliniske kjennetegn ved disse kohorter er oppsummert i tabell 1. Bonome-185 og Wu-99 pasientdata ble tidligere utgitt andre steder. De TCGA-443 pasientdata ble innhentet fra TCGA offentlige sfæren. For UVA-51 årsklasse, vi innhentet og brukt de arkiverte pasientprøver og avidentifiserte kliniske data som ble gitt samtykke til generell forskning formål og godkjent av Institutional Review Board (PRC # 455-07) ved University of Virginia, full beskrivelse er publisert andre steder [8].
Statistical Analysis
Multivariate modeller for å forutsi pasientens behandlingstiltak til tre kjemoterapi narkotika, paclitaxel, cyklofosfamid og topotekan, ble avledet av integrere
in vitro
narkotika følsomhetsdata for NCI-60 cellelinjer og klinisk utfall informasjon fra EOC pasienter etter standard kjemoterapi. De skjematiske prosedyrer for vår modell trening og validering er oppsummert i figur 1. Først innledende genekspresjon biomarkører sterkt assosiert med
in vitro
medikamentsensitivitet ble identifisert fra NCI-60 mikroarray data ved å korrelere hvert medikament GI
50 verdiene for NCI-60 med deres genomiske ekspresjonsdata for cyklofosfamid og topotekanbehandling og ved å identifisere differensielt uttrykte biomarkører mellom sensitive og resistente cellelinjer NCI-60 til paclitaxel. Disse kjemosensitivitet biomarkører ble deretter triaged basert på den Coxen koeffisient, som representerer graden av overensstemmelse av ekspresjon regulering mellom de NCI-60-cellelinjer og en generell EOC pasientpopulasjonen før standard kjemoterapi [16]. I korte trekk, er utledningen av Coxen koeffisient basert på en såkalt «korrelasjon av korrelasjoner», som først beregner uttrykket korrelasjonene i hvert sett for identiske sett av gener og deretter evaluerer gen-av-genet korrelasjon mellom korrelasjonsmatrisen av de to settene. Denne typen andre ordens sammenheng har vist seg nyttig av oss og andre for å undersøke ulike gen nettverk for å identifisere samstemmige datasett [17] – [19]. Mer detaljert beskrivelse av Coxen algoritmen kan finnes andre steder [7], [10]
De ovennevnte biomarkører ble videre undersøkt med eggstokkreft pasientdata. Den Bonome-185 sett for paclitaxel og cyklofosfamid og den TCGA-UW satt for topotekan. En undergruppe av hver stoffets biomarkører signifikant assosiert med pasientens overlevelse ble identifisert av en Cox regresjon overlevelsesanalyse. Derfor er disse siste biomarkører var genene signifikant assosiert med både
in vitro
narkotika følsomhet og pasientens overlevelse og bevart konsekvente uttrykk mønstre mellom cellelinjer og EOC pasienter. Disse biomarkører, som ble oppdaget ved samtidig bruk av
in vitro
narkotika følsomhet og pasientens utfall informasjon, ble deretter brukt for vår prediksjon modellering av hvert medikament respons. Ved hjelp av både hovedkomponent og cross-validert regresjonsanalyser sekvensielt på den endelige biomarkør sett, vi unngått modell overfitting med treningen NCI-60 settet. For praktisk tolkning og bruk av våre genuttrykk modell prediksjon verdier uten tap av informasjon, ble de antatte score konvertert til rang-basert persentil score mellom null og samhold innenfor hvert sett. Utdannede modeller ble vurdert med klinisk respons og overlevelsesdata av EOC pasienter for å oppnå best terapeutisk prediktor for hvert medikament. For denne evalueringen av konkurrerende modeller, brukte vi Bonome-185 satt for paclitaxel og cyklofosfamid og TCGA-UW sett for topotekan.
Bonome-185 og TGGA-UW setter også brukes til
pre -Definer
spådd respondere (CR) og ikke-respondere (NR) maksimerer Youden sin J-indeksen (følsomhet + spesifisitet-1). Vi gjennomførte en tidsavhengig mottaker operasjonelle egenskaper (ROC) analyse for en total overlevelse på 5 år for å definere optimale cutoff-verdier for høy klinisk nytte av arealet under kurven (AUC). De optimale cutoff-verdier for de endelige prediktorer ble bestemt ved å maksimere Youden sin J-indeksen på ROC kurver. Disse cutoff verdier ble brukt til å stratifisere pasienter i de eksterne validerings kohorter som om de hadde blitt spådd for sin terapeutiske utfall før behandling. Pasienter med høyere Predictor score enn grenseverdi hver stoffets ble ansett for å bli spådd respondere til stoffet.
For hver prediktor, ble en ekstern validering gjennomført for å bekrefte målet forutsigbarhet for kjemoterapi respons og overlevelse av EOC pasienter. For dette ytre validering, ble den endelige prediktorene for de tre stoffer uavhengig av hverandre påføres EOC kullene, som ikke ble brukt til vår modell utvikling i en hvilken som helst måte. Utførelse av disse prediktorer ble først evaluert ved å teste for en betydelig forskjell i prediksjon score mellom komplett respons (CR) og andre (ikke-respons, NR) pasienter med en ikke-parametrisk Wilcoxon rank sum test. Vi deretter utført en multivariat logistisk regresjonsanalyse for å undersøke prediksjon ytelsen til klinisk respons med andre kliniske variabler som pasientens alder, debulking status og tumorstadium. Vi utførte også Cox proporsjonal hazard regresjonsanalyser å forstå prediksjon ytelse for pasient variable overlevelses ganger av de tre narkotika «prediktorer sammen med andre viktige kliniske variabler.
Resultater
Final Drug Biomarkører og Prediktorer
den endelige prediktor for paclitaxel besto av 20 biomarkører med en AUC på 0,766 for 107 pasienter behandlet med stoffet i Bonome-185 kohort (P 0,01). Den prediktor for cyklofosfamid besto av 44 gener med en AUC på 0,664 for 68 cyklofosfamid-behandlede pasienter også i Bonome-185 kohort (P = 0,024). Som for topotekan, den endelige prediktor inkludert 58 gener med en AUC på 0,917 for 10 pasienter behandlet med topotekan i TCGA-UW kohort (P = 0,143); den Topotecan prediktor var ikke statistisk signifikant på grunn av den lille størrelsen på utvalget i denne kohorten til tross for en svært høy AUC-verdien (se resultater S1 og figur S1 for de detaljerte genet lister og ROC-analyser).
Predictor Evaluering med Independent EOC Kohorter
Vi undersøkte prediksjon ytelse av de ovennevnte prediktorer på uavhengige pasientsett som ikke ble brukt for våre biomarkører og modell trening. Vi først undersøkte lagdel resultatene av paclitaxel Predictor score mellom pasienter med CR og NR for to uavhengige kohorter, TCGA-448 og UVA-51, for kortsiktig klinisk respons til den primære kjemoterapi med paclitaxel; Merk at klinisk respons informasjon var tilgjengelig bare for paclitaxel, siden det ble anvendt i den primære platina-baserte kombinasjonskjemoterapi for de fleste pasienter EOC. I vår univariat logistisk regresjonsanalyse for hver av prediktorene og kliniske variabler, ble en svært signifikant forskjell finnes mellom de to pasientgrupper i TCGA-448 (p-verdi = 0,003). For UVA-51 kohort, paclitaxel prediktor Stillingen viste en marginalt signifikant forskjell mellom 28 og 23 CR NR pasienter som på grunn av sin relativt lille prøvestørrelsen (p-verdi = 0,075, venstre kolonne i tabell 2). Som anerkjent, vi har også funnet ut at optimal vs. suboptimal debulking status var signifikant assosiert med terapeutisk respons til primær kjemoterapi behandlinger. Justert for effekten av kirurgisk resultat, alder og tumorstadium, multivariat logistisk regresjonsanalyse viste også at pasienter med høyere Predictor score og optimal debulking hadde signifikant høyere sjansene for terapeutisk respons (Predictor odds ratio [OR] = 3,591; 95% CI: 1,494 til 8,85; P = 0.005, høyre kolonne i tabell 2). Derfor prediktor viste prediktiv informasjon utover pasient debulking status i denne multivariat analyse. For UVA-51-kullet er paclitaxel prediktor igjen viste en marginalt signifikant sammenheng med narkotika respons (prediktor OR = 9,521; 95% KI: 0,99 til 125,73, P = 0,063).
Vi neste undersøkt prediksjon ytelse av de tre legemiddel prediktorer og kliniske variabler for langsiktig overlevelse av de uavhengige EOC pasient sett. Både univariat og multivariat Cox regresjon overlevelse analyser viste at paclitaxel Predictor scorene var signifikant assosiert med total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS) ganger for EOC pasienter i TCGA-448 kohort (tabell 3). Spesielt, ingen kliniske variabler (inkludert debulking status) var signifikant assosiert med langsiktige overlevelse. Vi var ikke i stand til å få pålitelige statistiske resultatene i denne Cox regresjon overlevelsesanalyse for UVA-51 kohorten på grunn av sin relativt liten utvalgsstørrelse. Cyklofosfamid og topotekan er i stor grad brukes til behandling av tilbakevendende og progressive pasienter EOC, så bare pasienten OS informasjon etter behandling var tilgjengelig for disse stoffene. Vi utførte derfor både univariate og multivariate Cox regresjonsanalyser med bakover variabel eliminering prosessen for å undersøke om de to stoffene «Predictor score og andre kliniske variabler var prediktiv av OS ganger. Cyklofosfamid Predictor score ble funnet å være signifikant assosiert med total overlevelse (HR = 0,127; 95% CI: 0,021 til 0,745, p = 0,022), mens kliniske variabler som kirurgisk resultat, tumor stadium, og alder ikke var (tabell 3). Topotekan Predictor skår ble også signifikant assosiert med total overlevelse (HR = 0,345; 95% CI: 0.122-0.972, p = 0,044), men den kliniske variabler ikke var (tabell 3)
Survival Difference. mellom Forut respondere og non-respondere blant Gjentatte EOC pasienter
Vi har evaluert neste overlevelsestidsforskjellen mellom predikerte respondere (CRS) og non-respondere (NRS) hos pasienter behandlet med en av de tre stoffene etter deres tilbakefall av sykdommen av Kaplan-Meier (KM) overlevelse og ROC analyser. Spesielt ble denne overlevelsesanalyse evaluert for alle tilbakevendende pasienter så vel som separat for platina-sensitive og platina-resistente pasienter (definert fra den primære kjemoterapi respons) som disse to undergrupper av pasienter viser helt forskjellige sykdoms resultater og overlevelse. Den forhåndsdefinert grenseverdi på hvert medikament prediktor ble brukt å score hver stoffets respondere og non-respondere. En pasient med en høyere prediktor resultat enn den grenseverdi av medikamentet ble ansett for å være en forutsagt responder for medikamentet. KM overlevelse distribusjoner av disse to gruppene er vist for platina-sensitive og platina-resistente pasienter i figur 2. For paclitaxel prediktor prediksjon for 105 pasienter behandlet med dette stoffet etter tilbakefall, median total overlevelse var 49,1 måneder (95% KI: 44,8 til 84,8) blant de 50 spådd CR pasienter sammenlignet med 46,9 måneder (95% KI: 40,9 til 57,2) mellom 55 spådd NR pasienter (log-rank test p-verdi = 0,036) (figur 2 A; Figur S2 for alle, platina-sensitive, og -resistente grupper separat). Median overlevelse ganger var ikke mye annerledes med 51,8 måneder versus 57,4 måneder for den anslåtte CR og NR-pasienter innenfor platina-sensitive pasientgruppen, men noe overraskende 39,8 måneder versus 36,5 måneder for den anslåtte CR og NR-grupper i platina resistent /ukjent pasient undergruppe. Median PFS tid var 18,9 måneder (95% KI: 17,6 til 21,2) av de anslåtte CR-pasienter ble også betydelig lengre enn 15,3 måneder (95% KI: 13,9 til 17,6) av de anslåtte NR pasienter (log-rank test p-verdi = 0,004). Som for UVA-51 årsklasse, median total overlevelse var 90.2 måneder (95% KI: 33,6-NA) for 21 spådd respondere og 37,2 måneder (95% KI: 22,7 til 72,6) for 30 spådd ikke-respondere ( log-rank test p-verdi = 0,163, Figur S3 A), og median progresjonsfri overlevelse av de antatte respondere var 16,3 måneder (95% KI: 11,84 til 83,3) og 10,6 måneder (95% KI: 8,55 til 14,6 ) for den anslåtte non-respondere (log rank test p-verdi = 0,048, Figur S3 B); vi ikke utføre platina subgruppeanalyse for denne gruppen på grunn av sin lille utvalgsstørrelsen. Således ble like overlevelses fordeler observeres for begge kullene, selv om statistisk signifikans er svakere for den sistnevnte kullet på grunn av sin relativt lille prøvestørrelsen.
(A) paclitaxel prediktor prediksjon for OS i TCGA-448, ( B) cyklofosfamid prediktor prediksjon for OS i TCGA-448, (C) topotekan prediktor prediksjon for OS i TCGA-test.
Som for cyklofosfamid, den forhåndsdefinerte grenseverdi på 0,647 gitt en AUC på 0,733. Dette cutoff skilt 19 pasienter som fikk cyklofosfamid som sitt andrelinjebehandling i seks spådd CR og 13 spådd NR’er i TCGA settet. Median total overlevelse av de antatte CR pasientene var 105,7 måneder og som av den anslåtte NR pasientene var 47,3 måneder, som var statistisk signifikant til tross for liten sample size (log-rank test p-verdi = 0,013, Figur 2 B og Figur S4 ); median OS tider var 105,7 måneder vs. 41,5 måneder for den anslåtte CR og NR-pasienter innenfor platina-sensitive pasientgruppen og 33,8 måneder versus 47,9 måneder i løpet av platina-resistente gruppen. Til slutt, for topotekan, cutoff verdi av 0,766 resulterte i en AUC på 0,91 for 19 spådd CR og 34 spådd NR pasienter fra de TCGA-testdata. Median total overlevelse av de antatte CR var 48,2 måneder og som av den anslåtte NR’er var 35,9 måneder (log-rank test p-verdi = 0,008, Figur 2 C og figur S5); median OS tider var 56,4 måneder versus 48,6 måneder for den anslåtte CR og NR-pasienter innenfor platina-sensitive pasientgruppen og 34,5 måneder versus 35,9 måneder i løpet av platina-resistente gruppen. Til slutt, for å sikre våre prediktorene ikke bare var prognostisk prediktorene, undersøkte vi hvorvidt vår prediktor lagdelingen resulterte i forbedret overlevelse for pasienter som ikke ble behandlet med hver av de tre stoffene og bekreftet at det var ingen overlevelse forskjell mellom forutsagte CR og NR-pasientene hvis de ikke ble behandlet med det spesifikke stoffet prediksjon (figur S6).
ventet klinisk nytte fra Biomarker styrt Kjemoterapi
Mens tidligere analyser viste prediktiv kraft av våre prediktorer for både pasient behandlingsrespons og overlevelse, er det av stor interesse å vurdere forventet klinisk nytte når de tre narkotika «prediktorer benyttes sammen for den enkelte pasient med individuell behandling valg. Vi kan objektivt vurdere en slik forventet klinisk nytte i en historisk pasient kohort som følger. Først, for å foreta en potensiell medikament seleksjonsstrategi for den enkelte pasient basert på prediktor score av de tre standard kjemoterapeutiske medikamenter, er «
komparative effektivitet
» av disse stoffene i forhold til deres prediktor prediksjon poengsummene for å bli forstått . Derfor bruker store TCGA-448 kohorten fra 10 forskjellige kliniske sentre, estimert vi positive prediktive verdier (PPVs) for sannsynligheten for fem-års overlevelse over varierende cutoff-verdier for de tre narkotika Predictor score (Figur S7). Disse PPVs gitt oss de komparative statistiske sjansen for fem års overlevelse fra de terapeutiske respons spådommer av de tre legemiddel prediktorer. Som vist i fig S7, de PPVs økte betydelig, fra 20% til nesten 50%, som hver stoffets prediktor-verdier økte. Deretter bruker de tre stoffene «spådd Predictor score for individuelle tilbakevend EOC pasienter, vi bestemt hvilke stoff ville vært mest gunstig for hver pasient av TCGA-448 kohort, det vil si som legemiddel gitt høyest statistisk sjanse for fem-års overlevelse basert på pasientens Predictor score for de tre stoffene.
basert på dette stoffet utvalg strategi, fant vi at 308 EOC pasienter i TCGA-448 datasett var faktisk behandlet i sitt primære kjemoterapi med en av de tre stoffene (de fleste med paclitaxel). Blant dem 93 pasienter ble funnet å bli behandlet med Coxen matchet legemidler med høyest PPVs basert på våre spådommer, mens 215 pasienter ikke var; Vi viser til den tidligere gruppen som Coxen biomarkør «matchet», og sistnevnte som Coxen biomarkør «uten sidestykke.» Vi har nøye undersøkt om det var noen forskjeller i noen viktige kliniske egenskaper som tumor stadium, alder og prediktor rille fordelinger mellom matchet og uovertruffen grupper. Vi fant disse egenskapene var nesten identisk med ingen statistisk forskjell i kjente prognostiske faktorer som tumorstadium og andre (data ikke vist). Derfor vi kan trygt vurdere at pasienten prognostiske faktorer uavhengig av behandlingene var tilsvarende mellom de to gruppene, og at forskjellene mellom de to gruppenes terapeutiske og overlevelses utfall kunne forklares hovedsakelig av deres behandling valg.
Merk at nesten alle pasienter ble behandlet med paklitaksel i deres primære platina-basert kjemoterapi, slik at pasienter som matcher var stort sett de som var spådd å ha høyest nytte av denne taxan agent og de enestående pasientene ble de som var spådd å ha en lavere nytte dette stoffet enn andre rusmidler. Vi fant at stoffet svarprosent på den Coxen-matchet gruppen var 79,3%, noe som var betydelig høyere enn 66,9% av den enestående gruppe (binomisk test p-verdi = 0,05, tabell 4). Derfor ble de to gruppene av pasienter behandlet med samme førstelinje kjemoterapi, men svarprosenten blant pasienter som matcher var betydelig høyere enn for de enestående pasienter, selv i deres primære kjemoterapi.
Vi deretter sammenliknet total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS) fordeler mellom Coxen-matchede og umatchede grupper blant 274 pasienter behandlet med en av de tre stoffene i sine primære og påfølgende kjemoterapi med oppfølging overlevelse informasjon (figur 3 ). Disse overlevelse fordelene ble vurdert for alle 274 pasienter samt separat for platina-sensitive og platina-resistente pasienter som de to undergruppene viser ganske ulike overlevelses utfall (med unntak av 34 pasienter for tidlig å definere sin platina respons). Median total overlevelse tiden av Coxen-matchet gruppen var 57,6 måneder, noe som var betydelig lengre enn de 43,8 måneder for den enestående gruppe (log-rank test p-verdi = 0,042, Figur 3 A og figur S8); median OS tider var 81,6 måneder versus 56,4 måneder for de matchede og umatchede pasienter innenfor platina-sensitive pasientgruppen og 35,4 måneder versus 34,2 måneder i løpet av platina-resistente gruppen. Tilsvarende median PFS tiden av matchet gruppen var 20,3 måneder sammenlignet med 15,6 måneder for den enestående gruppe (log-rank test P-verdi = 0,033, Figur 3 B og figur S9); median PFS tider var 26,4 måneder versus 20,1 måneder for de matchede og umatchede pasienter innenfor platina-sensitive pasientgruppen og 8,9 måneder versus 9,4 måneder i løpet av platina-resistente gruppen. Vi har også undersøkt overlevelse utfall for pasienter behandlet med en av de tre stoffene etter at de tilbakevendende sykdom. Av 107 tilbakevendende pasienter som ble behandlet med en av de tre medikamenter, ble 25 pasienter behandlet med Coxen-matchet narkotika og 82 pasienter med andre legemidler. Median total overlevelse ganger var 65,9 og 44,2 måneder for matchede og umatchede grupper, henholdsvis (log-rank test p-verdi = 0,002, Figur 3 C og figur S10); median OS tider var 118,8 måneder vs. 51,9 måneder med matchet og uovertruffen pasienter innenfor platina-sensitive pasientgruppen og 48,7 måneder versus 35,4 måneder i løpet av platina-resistente gruppen. Derfor tilbakevendende EOC pasientene i matchet gruppen overlevde 21 måneder lenger enn pasientene i den enestående gruppe. Også analyser platina-respons gruppen viste at overlevelse forbedring var større for platina-sensitive pasienter hvis de ble behandlet med de antatt mest fordelaktige stoffer enn platina-resistente pasienter.
(A) OS forskjell mellom matchet og uovertruffen pasienter, (B) PFS forskjell mellom matchet og uovertruffen pasienter, (C) OS forskjell mellom matchede og umatchede pasienter blant tilbakevend EOC pasienter.
Diskusjoner
til tross for tilgjengeligheten av flere standard kjemoterapi narkotika og den nylige advent av målrettede terapeutiske midler, har den samlede behandlingsrespons og overlevelse av avanserte EOC pasienter ikke bedret seg mye i løpet av de siste to tiårene. Advanced EOC pasienter er svært heterogene i deres terapeutiske responser, slik at bare en liten brøkdel av pasientpopulasjonen svarer til hver standard terapeutisk alternativ. Derfor, hvis eksisterende og nye legemidler er unselectively gis til enkeltpasienter, er generelle terapeutiske utfallet av avansert EOC vanskelig å forbedre.
