Abstract
Bakgrunn og Aim
Flere studier har blitt gjennomført for å undersøke assosiasjoner mellom osteopontin (OPN) promoter genet
SPP1
polymorfismer med kreft hos mennesker i kinesiske befolkningen, men resultatene forblir inkonsekvent. Målet med denne meta-analysen er å klargjøre sammenhengen mellom
SPP1
polymorfismer og kreft mottakelighet.
Metoder
Alle kvalifiserte case-control studier publisert frem til mars 2015 var identifisert ved søk i PubMed, Web of Science, Embase og Cochrane Library uten språkrestriksjoner. Felles odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble beregnet ved bruk med fast eller tilfeldig effekt modellen.
Resultater
I alt 11 case-kontrollstudier ble inkludert ; av disse, var det elleve studier (3130 tilfeller og 3828 kontroller) for -443T C polymorfisme, ti studier (3019 tilfeller og 3615 kontroller) for -156G GG polymorfisme, åtte studier (2258 tilfeller og 2846 kontroller) for -66T G polymorfisme. Totalt sett, ingen bevis indikerte at -443 T C polymorfisme ble assosiert med kreftrisiko (OR = 0,93, 95% KI 0,62 til 1,38 for dominerende modellen, OR = 1,06, 95% KI 0,73 til 1,55 for recessive modell, OR = 0,88 , 95% KI 0,62 til 1,26 for CT vs TT-modell, OR = 1,03, 95% KI 0,61 til 1,73 for CC vs TT-modellen). Mens, ble en betydelig grad øke risikoen funnet for -156 G GG polymorfisme (OR = 1,22, 95% KI 1,10-1,35 for dominerende modellen, OR = 1,25, 95% KI 1,10 til 1,41 for recessive modell, OR = 1,18, 95% CI 1,06 til 1,32 for GGG vs GG modell, OR = 1,35, 95% KI 1,09 til 1,68 for GGGG vs GG modell). For -66T G polymorfisme, fant vi en nedgang risiko for kreft (OR = 0,84, 95% KI 0,71 til 0,98 for dominerende modellen), men dette resultatet endret (OR = 0,93, 95% KI 0,77 til 1,12 for dominerende modellen) når vi utelatt en studie
Konklusjon
Denne meta-analyse tyder på at kinesiske befolkningen den -156G . GG polymorfisme av
SPP1
kan være en risikofaktor for kreft hos mennesker, mens -443T C mutasjon er ikke forbundet med kreftrisiko. For -66T G polymorfisme, kan det være en beskyttende faktor for kreft hos mennesker
Citation: Liu Y, Lei H, Zhang J, Wang J, Li K, Dong W (2015) Foreninger mellom genetisk polymorfisme. av osteopontin arrangøren og faren for kreft i kinesisk Befolkning: A Meta-Analysis. PLoS ONE 10 (8): e0135318. doi: 10,1371 /journal.pone.0135318
Redaktør: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, KINA
mottatt: 14. april 2015. Godkjent: 20 juli 2015; Publisert: 12. august 2015
Copyright: © 2015 Liu et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft bidra med en største avtalen til død på verdensbasis [1], som et resultat av samspillet mellom genetisk mutasjon akkumulering og miljø risikofaktorer. Genetisk variasjon spiller en viktig rolle i tumorgenese med effekten på genstruktur og protein uttrykk [2]. Flere polymorfismer som har sammenheng med kreft i menneske osteopontin (OPN) koding genet
SPP1
har søkt.
OPN er et utskilt glycophosphoprotein som kan fysiologisk tjene som et cytokin og en ekstracellulær matrix molekyl . Det uttrykkes og utskilles av forskjellige celler, og spiller en rolle i benremodelleringen, rekonfigurering av vev integritet under inflammatoriske prosesser, koronar restenose, kreft og metastatisk [3-6]. Det har blitt demonstrert at OPN er assosiert med mer enn 30 kreftformer så langt, og en markør for brystkreft, livmorhalsen, kolorektal, hode og nakke, lever, lunge, ovarie og prostata cancer, så vel som for sarkom [7,8]. Den stramme sammenheng med tumor metastatisk og progresjon ble først rapportert i 1979 [9] og hadde blitt godkjent av mange studier, men sammenhengen mellom OPN og kreftutvikling har nettopp blitt forsket nylig [10,11]. Uttrykket av OPN ble betydelig påvirket av sine genetisk polymorfisme av arrangøren [12],
SPP1 plakater (kartlagt til kromosom 4q24-Q25), som hovedsakelig er en transcriptionally regulert gen med svært konservert promoter [13]. Flere polymorfismer i
SPP1
genet påvirker OPN uttrykk og nivået av sin utskillelse i bovin melk [14]. Vanlige enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) som -443C T (rs11730582), -156G GG (rs17524488) og -66T G (rs28357094) kan føre til økt uttrykk av
SPP1
genet og tumor risiko. Resultatene er fortsatt mangelfulle og en omfattende analyse er nødvendig. Derfor gjennomførte vi en meta-analyse som integrert alle studier for
SPP1
polymorfismer og risikoen for alle typer kreft hos mennesker for å få en nøyaktig vurdering.
Materialer og Metoder
Søkestrategi strategi~~POS=HEADCOMP
Et litteratursøk ble utført ved bruk av PubMed, Web of Science, Embase og Cochrane Library opp til mars 2015 uten språkrestriksjoner. Relevante studier ble søkt å bruke begrepene [osteopontin eller OPN eller
SPP1
] og [-443C T eller rs11730582 eller -156G GG eller rs17524488 eller -66T G eller rs28357094] og [variant eller genetisk polymorfisme eller polymorfisme eller mutasjon]. Ytterligere studier ble identifisert ved screening referanser i de hentede artiklene og foregående vurderinger om emnet
Inklusjonskriterier og eksklusjonskriterier
Studier ble inkludert hvis de oppfylte følgende kriterier: (1). Case- control studie; (2) om sammenhenger mellom
SPP1
polymorfismer (-443T C eller -156G GG eller -66T G) og kreftrisiko; og (3) hadde tilgjengelige genotypefrekvensene saker og kontroller eller kunne beregnes ut fra papiret. Følgelig eksklusjonskriteriene var (1) kopiere data, (2) bare for kreftprøver, (3) kun for godartet sykdom sammenlignet med kontroller, og (4) antall tilfeller mindre enn 30.
Data utvinning og kvalitetsvurdering
To av forfatterne uavhengig valgt artikkelen og hentet ut data med konsensus om alle vilkårene. Hvis dataene ikke var identiske, ville de to etterforskerne sjekke data på nytt for å komme til enighet. Hvis de ikke kunne komme til enighet, vil en ekspert (Weiguo Dong) delta i diskusjonen. Følgende saker ble samlet inn fra de kvalifiserte artikler. Første forfatternavn, utgivelsesår, opprinnelsesland, etnisitet, krefttype, antall saker og kontroller, alder, kjønn, OPN nivåer og genotyper distribusjoner i saker og kontroller
kvaliteten på utvalgte studier ble uavhengig evaluert på grunnlag av Newcastle-Ottawa skala (NOS) [15]. Studier med seks eller flere stjerner ble vurdert som høy kvalitet.
Statistisk analyse
Meta-analyse ble utført ved hjelp av Cochrane Collaboration RevMan 5,3 (København, 2014) og STATISTIKK pakke versjon 9.2 (Stata aksjeselskap , College Station, Texas). Risikoen for kreft forbundet med tre polymorfismer svis av
SPP1
genet ble beregnet for hver kvalifiserte studie av odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI). Vi brukte χ
2-baserte Q statistikken teksten [16] og
Jeg
2
index [17] for å vurdere heterogenitet mellom studiene. Når heterogenitet på tvers av studier (Q test P≤0.05 eller
Jeg
2
50%) ble vist, ble tilfeldig effekt modellen [18], ellers fast -effects modell ble anvendt for [19]. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontroll mennesker ble dømt av χ
2 tekst. Vi evaluerte de sammenslutninger av tre polymorfismer med kreftrisiko i henhold dominant, recessiv, codominant og heterozygote modeller hhv. Deretter, analyserte vi følsomheten å evaluere stabiliteten av resultatene etter fjerning av de studier som avviker fra HWE. Publikasjonsskjevhet ble diagnostisert med Begg trakten tomten [20] og Egger lineære regresjon [21]. P 0,05 ble betraktet som en tilstand av ubalanse
Resultater
Studie egenskaper
søkestrategi hentet 40 mulige relevante studier og en studie ble identifisert gjennom referanser.. Ifølge inklusjons- og eksklusjonskriterier, 11 studier [10,12,22-30] med hele teksten var kvalifisert for denne meta-analyser og 30 studier ble ekskludert. Flytskjemaet studievalg er oppsummert i figur 1. Alle studier tatt i Kina og alle denne konkurransen kom fra kinesiske befolkningen. Det var elleve case-control studier med 3130 krefttilfeller og 3828 kontroller om -443T C polymorfisme, ti case-control studier med 3019 tilfeller og 3615 kontroller om -156 G GG, og åtte case-control studier med 2258 tilfeller og 2846 kontroller om -66T G. Krefttyper inkluderer gliom, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), muntlig plateepitelkarsinom (OSCC), magekreft (GC), papillær skjoldbruskkjertelkreft (PTC), nasofaryngeal karsinom (NPC), livmorhalskreft, akutt myelogen leukemi ( AML), og intrahepatisk kolangiokarsinom (ICC). Blodprøver ble anvendt for å bestemme genetisk polymorfisme i alle de inkluderte studiene. Fordelingen av genotyper i kontrollene var konsistent med HWE for alle valgte studier med unntak av to studier [23,29]. Kvaliteter av alle inkluderte studiene ble kategorisert som høy kvalitet. Tabell 1 viste egenskaper og NOS kvaliteten av de inkluderte studiene
Kvantitative data syntese
For -443T . C polymorfisme, elleve case-kontrollstudier [10,12 , 22-30] med 3130 tilfeller og 3828 kontroller ble identifisert. Samlet sett er det ingen signifikant forskjell i -443T C genotype fordeling mellom kreft og kontroll [dominerende modellen (OR = 0,93, 95% KI 0,62 til 1,38,
P
0,0001); recessiv modell (OR = 1,06, 95% KI 0,73 til 1,55,
P
0,0001); CT vs TT-modellen (OR = 0,88, 95% KI 0,62 til 1,26,
P
0,0001); CC vs TT-modellen (OR = 1,03, 95% KI 0,61 til 1,73,
P
0,0001)] (tabell 2)
For -156G . GG polymorfisme, ti case-kontrollstudier [12,22-30] med 3019 tilfeller og 3615 kontroller ble identifisert. Totalt sett en betydelig økning i risiko ble funnet under alle fire modeller [dominerende modellen (OR = 1,22, 95% KI 1,10-1,35,
P
= 0,09); recessiv modell (OR = 1,25, 95% KI 1,10 til 1,41,
P
= 0,07); GGG vs GG modell (OR = 1,18, 95% KI 1,06 til 1,32,
P
= 0,15); GGGG vs GG modell (OR = 1,35, 95% KI 1,09 til 1,68,
P
= 0,03)] (tabell 2). Vi evaluerte påvirkningen av disse studiene på den sammenslåtte eller ved å slette de studiene som ikke var i HWE fra meta-analyse. Estimert samlet odd ratio fortsatt ikke endret i det hele tatt (tabell 2)
For -66T . G polymorfisme, åtte case-control studier [23-30] med 2258 tilfeller og 2846 kontroller ble identifisert. Total, vi fant at en betydelig redusert risiko under dominerende modellen (OR = 0,84, 95% KI 0,71 til 0,98,
P
= 0,15), men ingen signifikant sammenheng ble funnet etter tre andre modeller (tabell 2).
heterogenitet og sensitivitetsanalyse
for -443T C polymorfisme, var det betydelig heterogenitet for generelle sammenligninger under alle fire modellene (
P
0,0001). For -156G GG polymorfisme, ble det observert betydelig heterogenitet mellom studiene i generelle sammenligninger henhold GG /GG versus GG-modellen (
Jeg
2 = 52%,
P
= 0,03). Og for -66T G polymorfisme, betydelig heterogenitet mellom studiene ble funnet i generelle sammenligninger henhold recessive modell og TG versus TT-modellen (
Jeg
2
= 57%,
P
= 0,07;
jeg
2
= 0,006,
P
= 70%, henholdsvis). (Fig 2). Deretter ble sensitivitetsanalyse utført for å vurdere stabiliteten av resultatene ved å fjerne en studie én etter én. For -156G GG polymorfisme, redusert heterogenitet når utelukke studie av Mu GY, så det tyder på at Mu GY kan være kilden til heterogenitet. For -66 T G polymorfisme, redusert heterogenitet til null når studiet av Xu Q ble ekskludert, slik at spesielle studien kan være kilden til heterogenitet
(a) -443 T . C. (B) -156G GG. (C) -156G GG med HWE. (D) -66T . G
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å løse potensielle publikasjonsskjevhet i tilgjengelig litteratur. Formen trakt tomter indikerte ikke noen bevis på trakt tomten asymmetri (fig 3). Egger test viser også at det ikke var noen statistisk signifikans for evaluering av publikasjonsskjevhet i henhold dominerende modellen (-443T C:
P
= 0,818, -156G GG:
P
= 0,418, – 66T G:.
P
= 0,842)
(a) -443T G. (B) -156G GG. (C) -66T G
Diskusjoner
osteopontin er medlem av små intrgrin-bindende ligand N-koblede glykoproteiner (søsken) familie. Det finnes mange biter av bevis indikerer at osteopontin dypt regulere utviklingen og progresjonen av forskjellige tumorer. I tillegg er OPN ekspresjon var signifikant høyere i humane kreftformer vev enn i matchede normale vev, og det var signifikant assosiert med lymfeknutemetastase og mer avanserte kliniske stadium. Derfor har en rekke publikasjoner testet OPN som en biomarkør for kreft invasivitet [31-34]. Imidlertid har assosiasjoner med tumorigenesis ikke blitt bevist godt. Polymorfismer i OPN genet,
SPP1
, kan potensielt endre uttrykket av OPN og deretter modulere risikoen for kreft. I de senere årene har SNPs blitt identifisert som et kraftig verktøy for å forutsi noen komplekse sykdommer. Men tidligere genetiske epidemiologiske studier om sammenhengen mellom OPN genet polymorfismer og risiko for kreft hos mennesker er begrenset, og resultatene var mangelfulle. Så vidt vi vet, er dette den første meta-analyse som undersøkte mulige sammenhenger av rs11730582 (-443 T C), rs17524488 (-156G GG), og rs28357094 (-66T G) polymorfismer i
SPP1
genet med kreft mottakelighet
Våre resultater viste at -443T C polymorfisme kan ha noen sammenheng med patogenesen av kreft. Og vi fant ut at forskjellige studier hadde inkonsistente resultater om dette polymorphism selv for det samme kreft. For eksempel, Chen JX [22] sa at i en recessive genetiske modell TC + CC genotyper betydelig redusere risikoen for gliom sammenlignet med TT, men Shen ZP [26] mente at glioma pasientene hadde markert høy frekvens av -443CC genotype enn kontroller. Ytterligere to studier [29,30] viste at det var ingen signifikant forskjell i fordelingen av -443 mellom kreftpasienter og kontroller. Hva mer, ble stor heterogenitet funnet i fire gen modeller (P 0,0001). Forrige meta-analyse om menneskets kreftrisiko fant at krefttypen kan bidra mest til kilden av heterogenitet [35,36]. I denne studien ble det subgruppeanalyse på basis av krefttyper som ikke er beregnet på grunn av begrenset antall studier. Så dette resultatet bør tolkes med forsiktighet
For -156G . GG, vår studie fant at GG allele var betydelig høy risiko for kreft under alle fire genetiske modeller, og dette resultatet ble bekreftet blant studier i HWE. Når vi utelukker studiet av Mu GY [25] som kan være kilden til heterogenitet, resultatene forblir uendret. Det betyr at SNP av -156G GG kan betraktelig handle en potensiell kandidat for biomarkør for kreftrisiko
Den meta-analyse av -66T . G inkluderer åtte studier har imidlertid to studier [24,29] som var ikke estimable i meta-analyse (figur 2). Resultatene av polymorfisme i en dominerende modellen viste at genotypene TG + GG betydelig redusert risiko for kreft sammenlignet med TT. Verdt å merke seg, foreningen var forsvinner når utelukke studiet av Xu Q [27] som kan være kilden til heterogenitet. Så, er resultatet ustabile og videre studier er nødvendig for å avklare foreningen.
Høy OPN uttrykk i de primære svulster er forbundet med kreftrisiko, metastaser og dårlig klinisk utfall [37-39]. Den tidligere studie viste at -443 promoter regionen har innflytelse på OPN genuttrykk i melanomceller [40]. I våre inkludert studier, fire studier [10,25,26,28] observerte foreningen av OPN nivåer og
SPP1
polymorfismer. Mu GY [25] og Zhang R [28] observerte at den høye OPN uttrykket var hyppigere i prøver fra -443 CC bærere enn TT bærere, men Shen ZP [26] fant at ingen av polymorfismer påvirket serum OPN nivåer, Wang JL [10] tenkte at bærere av CC og CT genotype av -443 presenteres lavere serum osteopontin nivåer enn de av TT genotype. Blant de fire studiene bare to ga nøyaktige data, slik at vi ikke kan tilby ytterligere statistikk. Resultatet kan være forårsaket av følgende grunner: (1)
SPP1
polymorfismer påvirket svulsten OPN uttrykk nivå, men ikke serum OPN nivå; (2) sammenhengen er faktisk beslektet og videre studier er bare nødvendig; (3)
SPP1
polymorfismer gjør ingen forskjell i OPN nivå.
Noen fordel kan bli fremhevet i denne meta-analysen. På den ene siden denne forskningen kaste lys på forholdet mellom genetisk polymorfisme i
SPP1
genet og økt mottakelighet for kreft hos mennesker i kinesiske befolkningen systematisk. På den andre siden, de uttømmende inklusjonskriteriene og artikler om bredt spekter av kreft økt makt og overtalelse av vår konklusjon. Videre alle litteratur inngår hadde akseptable kvalitetspoeng (scoret minst 6). I mellomtiden var vi også klar over flere begrensninger i vår studie. Først alle kvalifiserte studier kommer fra Kina og pasientene er kinesiske befolkningen. For det andre nummeret av studiene, spesielt for -66T G polymorfisme, var ikke stor nok, tredje, for -443T . C polymorfisme, heterogenitet var stor, bør den omfattende analysen skal forklare med forsiktighet
konklusjoner
Denne meta-analyse viste at i kinesiske befolkningen den -156G GG polymorfisme av
SPP1
kan øke sannsynligheten for kreft hos mennesker, mens -443T C mutasjon ikke er forbundet med kreftrisiko . For -66T G polymorfisme, kan det være en beskyttende faktor for kreft hos mennesker. Følgelig er store og godt designede studier garantert å validere våre funn. Befolkningen i denne studien bare kom fra Kina. Derfor bør bestander av andre etnisiteter være involvert i fremtidige studier.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Sjekkliste. Meta-analyse på Genetic Association Studies sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0135318.s001 plakater (docx)
S1 Sjekkliste. PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0135318.s002 plakater (DOC)
