Abstract
Bakgrunn Mål
Kosthold bidrar til tykktarmskreftutvikling og kan potensielt endret. Vi ønsket å identifisere de biologiske mekanismene bak tykktarms karsinogenisitetsstudier ved vurdering av diett-genet interaksjoner.
Metoder
polymorfismer
IL10
C-592A (rs1800872), C-rs3024505 -T,
IL1b
C-3737T (rs4848306), G-1464C (rs1143623), T-31C (rs1143627) og
PTGS2 plakater (koding COX-2) A-1195G (rs689466) G-765C (rs20417), og T8473C (rs5275) ble vurdert i forhold til risiko for tykktarmskreft (CRC) og interaksjon med diett (rødt kjøtt, fisk, fiber, korn, frukt og grønnsaker) og livsstil (ikke-steroid- anti-inflammatorisk narkotika og røykestatus) ble vurdert i en nestet case-kohort studie av ni hundre og sytti CRC tilfeller og 1789 tilfeldig utvalgte deltakere fra en prospektiv studie av 57,053 personer.
Resultater
IL1b
C-3737T, G-1464C og
PTGS2
T8473C variant genotyper var assosiert med risiko for CRC sammenlignet med homozygot villtype genotypen (IRR = 0,81, 95% KI: 0,68 til 0,97 , p = 0,02, og IRR = 1,22, 95% KI: 1,04 til 1,44, p = 0,02, IRR = 0,75, 95% KI: 0,57 til 0,99, p = 0,04, henholdsvis). Interaksjoner ble funnet mellom kosthold og
IL10
rs3024505 (P-verdi for samhandling (P
int); kjøtt = 0,04, fisk = 0,007, fiber = 0,0008, grønnsaker = 0,0005), C-592A (P
int; fiber = 0,025),
IL1b
C-3737T (P
int, grønnsaker = 0,030, NSAID bruk = 0,040) og
PTGS2
genotyper G-765C (P
int, kjøtt = 0,006, fiber = 0,0003, frukt 0,004), og T8473C (P
int, kjøtt 0,049, frukt = 0,03) og A-1195G (P
int, kjøtt 0.038, fiber 0,040, frukt = 0,059, grønnsaker = 0,025, og røkte = 0,046).
Konklusjoner
genetisk betinget lav COX-2 og høy IL-1β aktivitet var assosiert med økt risiko for CRC i denne nord kaukasisk kohort. Videre interaksjoner ble funnet mellom
IL10
,
IL1b
, og
PTGS2 Hotell og kosthold og livsstilsfaktorer i forhold til barnekonvensjonen. Denne studien viser at gen-miljø interaksjoner kan identifisere gener og miljøfaktorer som er involvert i kolorektal kreft
Citation. Andersen V, Holst R, Kopp TI, Tjønneland A, Vogel U (2013) Interaksjoner mellom kosthold, livsstil og
IL10, IL1B
, og
PTGS2 /COX-2
Gene Polymorfisme i forhold til risiko for tykktarmskreft i en prospektiv dansk Case-undersøkelsen. PLoS ONE 8 (10): e78366. doi: 10,1371 /journal.pone.0078366
Redaktør: Xiaoping Miao, MOE Key Laboratory for miljø og helse, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: 05.08.2013; Godkjent: 20 september 2013; Publisert: 23 oktober 2013
Copyright: © 2013 Andersen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble finansiert av Sykehuset i Sør-Jylland. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er en av de vanligste kreftformene i den vestlige verden [1]. Økende forekomst tyder på at livsstilsfaktorer er dypt involvert i etiologien av CRC og at endring av disse faktorene kan påvirke risiko [2]. Vurderingen av gen-miljø interaksjoner er et verktøy for å forstå de underliggende biologiske mekanismer ved hvilken diett påvirker kolorektal kreftutvikling [3-5]. Dette emnet har nylig blitt anmeldt [6].
Kronisk tarmbetennelse er en velkjent risikofaktor for CRC [7]. Kosthold og livsstilsfaktorer kan påvirke tarmbetennelse på mange måter, direkte eller indirekte. Kjøtt, for eksempel, har blitt funnet å påvirke den intestinal homeostase, f.eks ved aktivering av mønstergjenkjenning reseptorer som toll-like reseptorer (TLR) [8]. Dessuten er kjøtt en kilde av n-6 flerumettede fettsyrer (PUFA) som kan gjennomgå metabolsk omdannelse til arakidonsyre og overveiende proinflammatoriske prostaglandiner [9]. Fisk er en kilde av n-3 flerumettede fettsyrer, som kan modifisere inflammasjon [10]. Videre er kostfiber fra grønnsaker, frukt og korn omdannes ved hjelp av tykktarmbakterier til kortkjedede fettsyrer (SCFA) som er blitt funnet å påvirke intestinal betennelse på forskjellige måter, inkludert stimulering av IL-10-produksjon [11].
IL-10, IL-1β og COX-2 (kodet av
IL10
,
IL1B
, og
PTGS2
, henholdsvis), er viktig formidlere av tarmbetennelse. Både SCFA og TLR-aktivering er blitt funnet å påvirke produksjonen av IL-10 og IL-1β og derved COX-2-aktivering [11,12]. IL-10 er en viktig anti-inflammatorisk cytokin iscenesetter det medfødte og adaptive immunrespons. IL-10 – /- mus utvikler kolitt og deretter kolorektal adenokarsinomer [13]. IL-1β er et proinflammatorisk cytokin og genetisk variasjon i
IL1B
har vært forbundet med risiko for lungekreft og myelomatose [14,15]. En sentral funksjon av COX-2 i kolorektal karsinogenese er foreslått av det funn at langvarig bruk av COX-2-inhibitorer (Koksiber) er blitt funnet å gi beskyttelse mot CRC i noen studier [16].
Bruken av funksjonelle polymorfismer har den fordel at resultatene kan tillate tolkning av de involverte biologiske baner i kolorektal kreftutvikling.
Vi har tidligere vurdert kosthold og
IL10
genet interaksjoner i en prospektiv dansk kohort av tre hundre og sytti-åtte CRC tilfeller og en sammenligningsgruppe av 775 deltakere [17]. Vi fant ingen sammenheng med CRC
per se
, men vi fant interaksjoner mellom
IL10
polymorfismer og inntak av kostfiber [17]. Vi har også tidligere vurdert genetisk variasjon i
IL1B Hotell og
PTGS2
i denne kohorten, finne ingen statistisk signifikante assosiasjoner med risiko for CRC [3,18]. Vi har nå utvide våre undersøkelser til en større kohort med mer enn dobbelt så mange saker og medlemmer av referansegruppen og omfatter mer kostholdsfaktorer og alle de tre funksjonelle promotor polymorfismer i
IL1B
.
derfor har vi vurdert de funksjonelle polymorfismer
IL10
C-592A (rs1800872),
IL1B
C-3737T (rs4848306), G-1464C (rs1143623), T-31C (rs1143627) og
PTGS2 plakater (koding COX-2) A-1195G (rs689466), G-765C (rs20417), T8473C (rs5275) og
IL10
markør polymorfisme C-rs3024505-T i forhold til kosthold (rødt kjøtt, fisk, fiber, korn, frukt og grønnsaker) og livsstil (ikke-steroid-anti-inflammatorisk narkotika og røykestatus) på en nestet case-kohort studie av ni hundre og sytti CRC tilfeller og 1789 tilfeldig utvalgte deltakere fra den potensielle Diet, kreft og Helseundersøkelsen omfatter 57,053 personer.
Metoder
Studerte Fag
The Diet, kreft og Health Study er en pågående dansk kohortstudie designet for å undersøke sammenhengen mellom kosthold, livsstil og kreftrisiko [19]. Kohorten består av 57,053 personer, rekruttert mellom desember 1993 og mai 1997. Alle deltakerne ble født i Danmark, og enkeltpersoner var 50 til 64 år og hadde ingen tidligere kreft ved studiestart. Blodprøver og spørreskjemadata om kosthold og livsstil ble samlet ved studiestart.
Oppfølging og endepunkter
Oppfølging var basert på populasjonsbaserte kreftregistre. Mellom 1994 og 31 desember 2009, ble ni hundre og sytti CRC tilfeller diagnostisert. En subcohort av 1897 personer ble tilfeldig valgt i kohort. Av disse ble 108 med manglende genotype data ekskludert. All informasjon på genotyper og kosthold og livsstilsfaktorer var tilgjengelig for ni hundre og sytti CRC tilfeller og 1789 subcohort medlemmer.
Fôr og livsstil spørreskjema
Informasjon om kosthold, livsstil, vekt, høyde, medisinsk behandling, miljømessige eksponeringer, og andre sosioøkonomiske faktorer ble samlet ved innmelding bruker spørreskjemaer og intervjuer. I mat-frekvens spørreskjema, ble diett forbruk vurdert i 12 kategorier av forhåndsdefinerte svar, rangering fra «aldri» til «åtte ganger eller mer per dag». Den daglige inntak ble deretter beregnet ved hjelp av FoodCalc [19]; Dette programmet bruker befolknings bestemte standardiserte oppskrifter og porsjonsstørrelser. Inntak av rødt kjøtt i gram per dag ble beregnet ved å legge opp inntaket av okse, kalv, svin, lam og innmat. Inntak av bearbeidet kjøtt i gram per dag ble beregnet ved å legge opp inntaket av bearbeidet rødt kjøtt, herunder bacon, røkt skinke, salami, frankfurter, Cumberland pølse, kjøttpålegg og leverpostei. Kostfiber inntaket var basert på mat tabeller landsspesifikke, som ble gjennomgått for å sikre sammenlignbarhet til foreningen av offisielle analytisk kjemi (AOAC) fiber definisjon, som omfatter lignin og resistent stivelse [20]. Fibre inntak beregnes ved å multiplisere frekvensen av forbruket av relevante matvarer ved sitt fiberinnhold, som bestemt fra de nasjonale databaser av mat innhold [21].
Bidra matvarer til maten konsernets korn «inkludert fullkorn mat (fullkorn brød, rugbrød, fullkorn mel, havregryn, maiskolber, müsli og knekkebrød) og raffinert korn matvarer (hvit hvete brød, hvetemel, rismel, potetmel, maismel /stivelse, pasta, hvete) og ble målt i gram per dag [22]. Inntak av «fisk» i gram per dag ble beregnet ved å legge opp inntaket av fersk og bearbeidet fisk. For frukt, ble bare inntak av frisk frukt (som vist på FFQ) undersøkt, mens grønnsaksinntak også inkludert estimerte bidrag fra oppskrifter. Spørreskjemaet ble testet i en valideringsstudie forut for Diet, kreft og helse studie. Pearson korrelasjonskoeffisienter (justert for total energiinntak) som illustrerer sammenligningen av nærings score estimert fra mat-frekvens spørreskjema og fra veide diett poster var 0,39 og 0,53 for kostfiber og 0,37 og 0,14 for kjøtt for henholdsvis menn og kvinner, [23, 24].
røykestatus ble klassifisert som aldri, tidligere eller nåværende. Personer røyke minst en sigarett daglig i løpet av det siste året ble klassifisert som røykere
Det livsstil Spørreskjemaet inneholdt dette spørsmålet vedrørende bruk av NSAID. «Har du tatt mer enn en smertestillende pille per måned i løpet av det siste året? «Hvis svaret er ja, deltakeren ble bedt om å registrere hvor ofte de tok hver av følgende medisiner:» Aspirin «,» Paracetamol «,» Ibuprofen «, eller» andre smertestillende midler «. Sistnevnte kategori inkludert NSAID preparater andre enn aspirin og ibuprofen. Basert på alle poster, klassifisert vi forsøkspersonene i henhold til bruk av «enhver NSAID» (≥ 2 piller per måned i løpet av ett år) ved baseline.
Genotyping
Buffy coat forberedelser ble lagret ved minus 150 ° C til bruk. DNA ble ekstrahert som beskrevet [25]. DNA ble genotypet ved KBioscience (KBioscience, Hoddesdon, Storbritannia) med PCR-basert KASP ™ genotyping analysen. (https://www.lgcgenomics.com/). En markør polymorfisme,
IL10
C-rs3024505-T, og 8 funksjonelle polymorfismer ble valgt;
IL10
C-592A (rs1800872),
IL1B
C-3737T (rs4848306), G-1464C (rs1143623), T-31C (rs1143627) og
PTGS2 product: ( som koder for COX-2) A-1195G (rs689466), G-765C (rs20417), og T8473C (rs5275).
IL1B
T-31C (rs1143627) [18],
PTGS2 plakater (koding COX-2) A-1195G (rs689466), G-765C (rs20417), og T8473C (rs5275) [ ,,,0],3] ble bestemt og rapportert tidligere for en undergruppe av studiegruppen. Videre ble alle de tre SNPs i IL1B bestemmes for hele sammenligning gruppen uavhengig av dette arbeidet og rapportert tidligere [26]. For å bekrefte reproduserbarhet, genotyping ble gjentatt i 10% av prøvene som ga 100% identitet.
Statistical Analysis
Avvik fra Hardy-Weinberg likevekt ble vurdert ved hjelp av en Chi kvadrat test.
insidensraten forholdstall (IRR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble beregnet i henhold til de prinsipper for analyse av case-kohort studier ved hjelp av en un-vektet tilnærming [27]. Alder ble brukt som tidsskalaen i Cox regresjonsmodeller. Tester og konfidensintervall var basert på Wald tester ved hjelp av robust estimat av variansen-kovariansmatrisen for regresjonsparametrene i Cox regresjonsmodeller [28] som tidligere beskrevet [3,5,17,18,29-34].
Alle modellene ble justert for utgangsverdier av mistenkte risikofaktorer for tykktarmskreft som kroppsmasseindeks (BMI) (kg /m
2, kontinuerlig), NSAID (ja /nei), bruk av hormon substitusjonsbehandling (HRT) (aldri /fortid /strøm, blant kvinner), røykestatus (aldri /fortid /strøm), inntak av kostfiber (g /dag, kontinuerlig), og rødt kjøtt og bearbeidet kjøtt (g /dag, kontinuerlig ). Korn, fiber, frukt og grønnsaker ble også inngått lineært. Alle analyser ble fordelt etter kjønn, slik at de grunnleggende (underliggende) farer var kjønnsspesifikke. For alle polymorfismer, ble IRR beregnes separat for heterozygote og homozygote varianten allel bærere. For alle SNPs unntatt
PTGS2
A-1195G, ble alle variant allel bærere deretter gruppert for samhandling analyser siden ingen recessive effekter ble observert. For
PTGS2
A-1195G, en recessiv modus ble brukt i senere analyser.
haplotyper av
PTGS2 Hotell og
IL1B
ble utledes manuelt som ferdig tidligere [3,35,36].
for de ulike gener, undersøkte vi mulige interaksjoner mellom polymorfismer og inntak av kjøtt, kostfiber, korn, fisk, frukt og grønnsaker, røykestatus og NSAID bruk ved hjelp av likelihood ratio test [3,14,32,35-37].
I et annet sett av interaksjon analyser mellom polymorfismer og kostinntaket inndelt i tertiles ble inntak ført som en kategorisk variabel. Tertile cut-poeng var basert på empiriske fordelingen mellom sakene. De mulige interaksjoner ble undersøkt ved hjelp av likelihood ratio test.
Alle analysene ble utført ved hjelp av R-versjon 2,15 til 1 (R Core-Team, 2013) [38]. En p 0,05 ble ansett for å være betydelig.
Etikk erklæringen
Alle deltakerne ga muntlig og skriftlig informert samtykke. The Diet, kreft og Helse Studien ble godkjent av National Committee on helsefaglig forskningsetikk (journal nr. (KF) 01-345 /93) og den danske Datatilsynet.
Resultater
karakteristika for studiepopulasjonen og risikofaktorer for CRC er vist i tabell 1. den genotype fordeling av polymorfismer i sub-kohort ikke avvike fra Hardy-Weinberg likevekt (resultater ikke vist). Varianten allelfrekvenser i sub-kohorten var for
IL10
C-592A 0,22, rs3024505 0,17,
IL1B
C-3737T 0,43, G-1464C 0,27, T-31C 0,33 og
PTGS2
A-1195G 0,19, G-765C 0,15, og T8473C 0,34, henholdsvis.
Cases
Sub-kohorten
Test for forskjellen
Nei .
Medianer
No.
Medianer
p-verdi product: (%) (5-95% percentil) (%) (5-95% percentil) Totalt 970 (100 ) 1789 (100) Sex0.13 Men547 (56) 954 (53) Women423 (44) 835 (47) Alder på inkludering (
år
) 58 (51-64) 56 (50-64) 1e-16BMI (
kg /m
2
) 26,3 (20.7-34.3) 25,6 (20.5-33.0) 0.001Food inntak (
g /dag
) alkohol
1 14,0 (0.5-69.9) 13,5 (0.7-65.4) 0,23 Kostfiber fiber~~POS=HEADCOMP 20,0 (10.6-32.8) 20,6 (10.8-34.2) 0,01 Rød og behandlet meat113 (47-233) 109 (42-236 ) 0.03Smoking status0.07 Never286 (30) 603 (34) Past301 (31) 518 (29) Current383 (40) 667 (37) NSAID use0.65 No699 (70) 1218 (69) Yes293 (30) 557 (31) HRT bruk blant kvinner
20.01 Never258 (61) 437 (52) Past55 (13) 132 (16) Current110 (26) 266 (32) Tabell 1. baseline karakteristikker av studiepopulasjonen valgt for Diet, kreft og Helse kohort.
1 Blant dagens drinkers
2 Prosent blant kvinnelige saker /medlemmer av referansegruppen CSV ned CSV
foreninger mellom polymorfismer og CRC
IL1B
C-3737T variant allel bærere var på redusert risiko for CRC og G-1464C variant allel bærere var høyere risiko for CRC i forhold til de homozygote villtype genotypen bærere (p = 0,02 og p = 0,02, henholdsvis) (tabell 2). Haplotype analyser avslørte at
IL1B
haplotype kombinasjoner som inkluderte CCC haplotype (C-3737T, G-1464C, T-31C) var assosiert med økt risiko for CRC sammenlignet med referanse TGT /TGT haplotype (tabell S1 ). Men bare den haplotype kombinasjon CCC /CGT var statistisk signifikant assosiert med risiko for CRC (p = 0,02). Bærere av en kopi av haplotype CCC hadde en internrente på 1,20 (p = 0,04) og bærere av to CCC haplotyper hadde en internrente på 1,29 (p = 0,12) (referansegruppen: ingen CCC haplotype) (tabell 3). Bærere av en kopi av TGT haplotype hadde en internrente på 0,82 (p = 0,04) og bærere av to TGT eksemplarer hadde en internrente på 0,79 (p = 0,05) (Tabell 3).
N
case
N
sub-cohort
Crude
a
Adjusted
b
P-value
c
IRR
(95%CI)
IRR
(95%CI)
IL10
C-592A
CC
596
1072
1.00
1.00
AC2975800.92(0.78-1.10)0.92(0.77-1.10)0.38AA56961.02(0.71-1.45)1.00(0.70-1.44)0.98AC-AA3536760.94(0.79-1.11)0.93(0.79-1.11)0.44
IL10
rs3024505CC64812001.001.00CT2635110.97(0.81-1.16)0.98(0.82-1.18)0.87TT34541.03(0.66-1.63)0.99(0.62-1.58)0.96CT-TT2975650.98(0.82-1.16)0.98(0.83-1.17)0.87
IL1B
C-3737TCC3365601.001.00CT4338350.84(0.70-1.01)0.82(0.68-0.99)0.04TT1723510.79(0.63-1.00)0.79(0.63-1.01)0.06CT-TT60511860.83(0.70-0.98)0.81(0.68-0.97)0.02
IL1B
G-1464CGG4549251.001.00CG4086831.21(1.02-1.43)1.21(1.02-1.44)0.03CC841411.26(0.93-1.71)1.30(0.95-1.77)0.10CG-CC4928241.21(1.03-1.43)1.22(1.04-1.44)0.02
IL1B
T-31CTT3897731.001.00TC4407791.10(0.93-1.31)1.11(0.93-1.32)0.26CC1172041.22(0.94-1.59)1.22(0.93-1.59)0.16TC-CC5579831.13(0.96-1.33)1.13(0.95-1.33)0.16
PTGS2
A-1195GAA58711261.001.00AG3135601.06(0.89-1.27)1.07(0.90-1.28)0.43GG47611.41(0.94-2.11)1.46(0.97-2.20)0.07AA-AG vs GG
d90016861.38 (0,93 til 2,05) 1,42 (0,95 til 2,14) 0,09
PTGS2
G-765CGG70112561.001.00GC2134350.90(0.74-1.09)0.86(0.71-1.05)0.14CC22430.91(0.54-1.54)0.96(0.56-1.63)0.88GC-CC2354780.90(0.75-1.08)0.87(0.72-1.05)0.15
PTGS2
T8473CTT4307201.001.00CT4048150.86(0.72-1.02)0.84(0.71-1.01)0.06CC972030.77(0.59-1.02)0.75(0.57-0.99)0.04CT-CC50110180.84(0.71-0.99)0.82(0.70-0.97)0.02Table 2. Forekomsten forholdstall og 95% konfidensintervall for de studerte genet polymorfismer i Diet, kreft og helse studie.
a Justert for kjønn og alder
b I tillegg justert for røykestatus, alkohol, HRT status (kvinner), BMI, bruk av NSAID, og inntaket av rødt og bearbeidet kjøtt, og kostfiber
c P-verdi for de justerte estimater
d AA og AG versus GG. CSV ned CSV
Copy
N
cases
N
subcohort
IRR
a
(95%CI)
IRR
b
(95%CI)
P-value
c
IL1B
TGT0 3305631114248400,84 (0.70-1.01) 0,82 (0.68-0.99) 0.03521683530.78 (0.62-0.99) 0,79 (0.62-1.00) 0.051CCC0 4449291113976881.201.02-1.43)1.20(1.01-1.43)0.0402811391.25(0.92-1.70)1.29(0.94-1.76)0.116
PTGS2
GGT0 56011041112965591,05 (0.88-1.25) 1,06 (0.89-1.27) 0.514246571.58 (1.04-2.38) 1,62 (1.06-2.47) 0.024AGT0 14426711157311101,01 (0.80-1.27) 1,01 (0.80-1.27) 0.95221853431.05 (0.80-1.39) 1,05 ( 0,79 til 1,39) 0.750Table 3. risiko~~POS=TRUNC estimater for
IL1B Hotell og
PTGS2
haplotyper i forhold til risikoen for tykktarmskreft
haplotype sekvens:.
IL1B
: C -3737T, G-1464C, T-31C PTGS2. A-1195G, G-765C, T8473C
a Justert for kjønn og alder
b i tillegg korrigert for røykestatus, alkohol, HRT status (kvinner kun ), BMI, inntak av rødt og bearbeidet kjøtt, og kostfiber
c P-verdi for den justerte risiko anslår CSV ned CSV
Bærere av høy COX-2 aktivitet
PTGS2
T8473C variant allelet var på lavere risiko for CRC og homozygote bærere av den lave COX-2 aktivitet
PTGS2
A-1195G variant G-allelet var på marginalt høyere risiko for CRC enn homozygot villtype genotypen (p = 0,02 og p = 0,07 henholdsvis) (tabell 2). Videre bærere av haplotype kombinasjonen som inkluderte både kopier av A-1195G variant alleler (GGT /GGT), hadde økt risiko for CRC (p = 0,09) sammenlignet med referanse
PTGS2
AGT /AGT (A-1195G, G-765C, T8473C) haplotype kombinasjon (tabell S1). I en separat analyse, bærere av en GGT kopi hadde en IRR på 1,06 (p = 0,51), mens bærere av to kopier hadde en IRR på 1,62 sammenlignet med alle ikke-bærere av haplotype (p = 0,02) (tabell 3).
Hvor ble det ikke observert recessive effekter, variant genotyper ble kombinert i samspillet analyse for å maksimere statistisk styrke. En recessiv effekt ble funnet for
PTGS2
A-1195G og følgelig AA og AG bærere ble gruppert versus GG bærere.
Gene-miljø analyser
Kjøtt.
IL10
rs3024505 variant bærere ble på 6% økt risiko for CRC per 25 g rødt og bearbeidet kjøtt per dag (95% KI: 1,00 til 1,11), mens homozygot hvete bærere var på ingen risiko ved inntak av kjøtt (P-verdi for interaksjon (P
int) = 0,04) (Tabell 4). Disse funnene ble støttet av tertile analyser (Tabell S2).
IL10
rs3024505 variant bærere var på 1,50 økt risiko ved høyt inntak av kjøtt i forhold til homozygote hvete bærere med lavt inntak av kjøtt (95% CI: 1.09-2.06, P
int=0.02).
IRR
a
(95%CI)
IRR
b
(95%CI)
P-value
IRR
a
(95%CI)
IRR
b
(95%CI)
P-value
IRR
a
(95%CI)
IRR
b
(95%CI)
P-value
c
Red og bearbeidet kjøtt per 25 g /dag
Fish per 25 g /dag
Kost korn per 50 g/day
IL10
C-592ACC1.03(0.99-1.07)1.02(0.98-1.06)0.94(0.85-1.04)0.94(0.85-1.04)0.95(0.89-1.02)0.97(0.90-1.04)AC-AA1.01(0.96-1.07)1.00(0.95-1.06)0.45530.99(0.88-1.12)0.98(0.86-1.11)0.55960.93(0.85-1.02)0.95(0.86-1.04)0.6419rs3024505CC1.01(0.97-1.05)1.00(0.96-1.04)0.91(0.83-1.00)0.90(0.82-0.99)0.93(0.86-0.99)0.94(0.87-1.02)CT-TT1.06(1.01-1.11)1.06(1.00-1.11)0.03611.08(0.94-1.24)1.08(0.94-1.24)0.00650.98(0.90-1.07)0.99(0.90-1.09)0.2715
IL1B
C-3737TCC1.01(0.96-1.07)1.01(0.96-1.07)0.98(0.86-1.11)0.98(0.86-1.11)0.98(0.89-1.08)1.00(0.90-1.11)CT-TT1.03(0.99-1.07)1.02(0.98-1.06)0.65190.94(0.86-1.04)0.93(0.84-1.03)0.45900.92(0.86-0.99)0.94(0.87-1.01)0.1743G-1464CGG1.02(0.98-1.07)1.02(0.97-1.06)0.95(0.86-1.05)0.94(0.85-1.04)0.93(0.86-1.01)0.95(0.88-1.03)GC-CC1.03(0.98-1.08)1.02(0.97-1.07)0.93670.97(0.86-1.08)0.97(0.86-1.09)0.62270.95(0.88-1.03)0.96(0.88-1.05)0.7630T-31CTT1.01(0.96-1.05)1.00(0.96-1.05)0.93(0.83-1.03)0.91(0.81-1.03)0.92(0.85-1.00)0.95(0.87-1.03)TC-CC1.04(0.99-1.08)1.03(0.98-1.07)0.39540.98(0.88-1.08)0.98(0.88-1.09)0.30890.95(0.88-1.03)0.96(0.89-1.04)0.7252
PTGS2
A-1195GAA-AG1.02(0.99-1.06)1.02(0.98-1.05)0.96(0.89-1.04)0.96(0.8481.04)0.95(0.90-1.01)0.97(0.91-1.03)GG1.05(0.87-1.27)1.06(0.87-1.29)0.54390.82(0.54-1.23)0.78(0.51-1.19)0.21160.77(0.58-1.03)0.77(0.58-1.04)0.0387G-765CGG1.00(0.96-1.04)0.99(0.95-1.03)0.93(0.85-1.01)0.92(0.84-1.01)0.93(0.87-0.99)0.94(0.88-1.01)GC-CC1.08(1.01-1.15)1.08(1.01-1.15)0.00581.05(0.90-1.23)1.05(0.89-1.25)0.06630.99(0.89-1.10)1.01(0.91-1.12)0.1771T8473CTT1.04(0.99-1.10)1.04(0.99-1.09)0.95(0.85-1.05)0.94(0.84-1.05)0.93(0.86-1.01)0.95(0.87-1.03)TC-CC1.01(0.97-1.06)1.01(0.96-1.05)0.29240.96(0.87-1.07)0.95(0.85-1.07)0.80290.94(0.87-1.02)0.96(0.88-1.04)0.8573
Dietary fiber per 10 g /dag
Frukt per 50 g /dag
Grønnsaker per 50 g/day
IL10
C-592ACC0.87(0.76-1.00)0.91(0.78-1.05)0.97(0.94-1.00)0.98(0.94-1.01)0.98(0.93-1.03)0.99(0.94-1.04)AC-AA0.79(0.64-0.96)0.79(0.64-0.98)0.16380.96(0.92-1.00)0.96(0.92-1.00)0.34430.96(0.89-1.04)0.97(0.89-1.04)0.5043rs3024505CC0.75(0.65-0.87)0.77(0.66-0.89)0.96(0.93-0.99)0.96(0.93-0.99)0.93(0.89-0.99)0.94(0.89-0.99)CT-TT1.03(0.85-1.25)1.06(0.87-1.30)0.00080.98(0.93-1.03)0.99(0.94-1.04)0.18911.04(0.98-1.11)1.06(0.99-1.13)0.0005
IL1B
C-3737TCC0.81(0.66-0.99)0.83(0.67-1.02)0.96(0.93-1.00)0.96(0.92-1.00)0.94(0.87-1.01)0.94(0.86-1.02)CT-TT0.85(0.73-0.98)0.88(0.75-1.02)0.56950.96(0.93-1.00)0.97(0.94-1.00)0.71660.98(0.94-1.03)1.00(0.95-1.05)0.0705G-1464CGG0.83(0.71-0.98)0.87(0.74-1.03)0.97(0.93-1.00)0.97(0.94-1.01)0.95(0.90-1.00)0.96(0.91-1.02)GC-CC0.84(0.71-0.99)0.85(0.72-1.01)0.81810.96(0.92-1.00)0.96(0.92-1.00)0.59551.00(0.93-1.06)1.00(0.94-1.07)0.2082T-31CTT0.82(0.69-0.97)0.86(0.72-1.03)0.97(0.93-1.01)0.98(0.94-1.01)0.96(0.91-1.02)0.97(0.92-1.03)TC-CC0.85(0.73-0.99)0.86(0.73-1.01)0.99040.96(0.92-0.99)0.96(0.93-1.00)0.47150.97(0.92-1.03)0.98(0.92-1.05)0.8110
PTGS2
A-1195GAA-AG0.85(0.76-0.96)0.88(0.78-1.00)0.96(0.94-0.99)0.97(0.94-0.99)0.97(0.93-1.01)0.98(0.94-1.03)GG0.49(0.23-1.07)0.47(0.21-1.05)0.02240.94(0.79-1.12)0.94(0.77-1.12)0.62460.92(0.77-1.11)0.91(0.77-1.09)0.3053G-765CGG0.76(0.67-0.87)0.79(0.68-0.91)0.95(0.92-0.98)0.95(0.92-0.98)0.96(0.92-1.01)0.98(0.93-1.03)GC-CC1.13(0.90-1.40)1.16(0.93-1.46)0.00031.02(0.96-1.07)1.02(0.97-1.07)0.00411.01(0.93-1.10)1.02(0.94-1.12)0.2457T8473CTT0.76(0.63-0.90)0.79(0.65-0.94)0.94(0.90-0.97)0.94(0.91-0.98)0.96(0.90-1.02)0.97(0.91-1.03)TC-CC0.92(0.79-1.07)0.94(0.80-1.10)0.06840.99(0.95-1.02)0.99(0.96-1.02)0.03330.99(0.93-1.05)1.00(0.94-1.06)0.3800Table 4. Interaksjon mellom kostholdsfaktorer og de studerte polymorfismer i forhold til tykktarmskreftrisiko.
a Crude justert for kjønn og alder
b Justert for røykestatus, alkohol, HRT status (kvinner), BMI, inntak av rødt og bearbeidet kjøtt, og kostfiber
c P p-verdi for interaksjon justert risiko anslår CSV ned CSV
PTGS2
G-765C variant allel bærere ble på 8% økt risiko for CRC per 25 g rødt og bearbeidet kjøtt per dag (95% KI: 1,00-1,15). mens homozygot hvete bærere var på ingen risiko ved inntak av kjøtt (P
int = 0,006) (tabell 4) også,
PTGS2
G-765C variant allel bærere hadde økt risiko for CRC av kjøtt inntak i tertile analyse i forhold til de homozygote hvete bærere (P
int = 0,005) (tabell S2).
Fish.
IL10
rs3024505 homozygot hvete bærere ble ved 10% redusert risiko for CRC per 25 g fisk per dag, mens variant bærere hadde ingen risikoreduksjon på lignende inntak (P
int = 0,007) .
fiber, frukt, grønnsaker og korn.
IL10
rs3024505 homozygot hvete bærere ble på 23 og 6% redusert risiko for CRC per 10 g fiber og 50 g grønnsaker per dag, mens variant bærere hadde ingen risikoreduksjon på lignende inntak (P
int = 0,0008, og 0,0005, henholdsvis). Videre
IL10
rs3024505 homozygot hvete bærere var på redusert risiko for CRC blant deltagerne med høyest inntak av fiber (IRR = 0,73, 95% KI: 0,57 til 0,94, P
int = 0,007) og grønnsaker (IRR = 0,72, 95% KI: 0,56 til 0,93, P
int = 0,001).
PTGS2
G-765C homozygot hvete bærere var på 21% og 5% redusert risiko for CRC per 10 g fiber og 50 g frukt per dag, mens variant bærere hadde ingen risikoreduksjon på lignende inntak (P
int = 0,0003 og 0,004, respektivt). I tertile analyse,
PTGS2
G-765C homozygot hvete bærere var lav risiko for CRC ved høyt inntak av fiber (IRR = 0,71, 95% KI: 0,55 til 0,90, P
int = 0,004) og frukt (IRR = 0,73, 95% KI: 0,57 til 0,93, P
int = 0,006) .Ingen samspill mellom noen genotyper og kornblanding i forhold til risiko for CRC ble funnet (tabell 4). I tertile analyser,
IL1B
G-3737C variant allel bærere var på redusert risiko for CRC i laveste tertile av grønnsaker (IRR = 0,66, 95% KI: 0,49 til 0,89), mens risikoestimater i høyeste tertile var lik for de to allelene (P
int = 0,03) (tabell S2).
NSAID bruk.
En statistisk signifikant sammenheng mellom
IL1B
C-3737T og bruk av NSAID ble funnet (tabell S3). Lav risiko for CRC ble funnet for
IL1B
C-3737T variant allel bærere blant ikke-NSAID (IRR = 0,74, 95% KI: 0,60 til 0,91), men ikke blant NSAID (IRR = 0,82, 95 % KI: 0,64 til 1,06) sammenlignet med de homozygote hvete bærere (referanse) (P
int = 0,04)
Røyking
En statistisk signifikant sammenheng mellom
PTGS2
A-1195G og røyking ble funnet (tabell S4). Blant nåværende røykere, homozygot
PTGS2
A-1195G variant allel bærere var høyere risiko for CRC (IRR = 2,33, 95% KI: 1,13 til 4,78, P
int = 0,046) sammenlignet med homozygote villtype bærere som aldri hadde røykt (referansegruppen).
Diskusjoner
I dagens kandidat genet studie, analyserte vi gen-miljø interaksjoner i forhold til risiko for CRC i en dansk prospektiv kohort. Vi fant ut at funksjonell
IL1B Hotell og
PTGS2
polymorfismer var assosiert med risiko for CRC (tabell 2 og 3, og tabell S1). Videre fant vi samspillet mellom kosthold og livsstilsfaktorer og gener som er involvert i den inflammatoriske pathway (Tabell 3 og Tabell S2, S3 og S4). Dermed fant vi interaksjoner mellom inntak av kjøtt og
IL10 Hotell og
PTGS2
, fisk og
IL10
, fiber og
IL10 Hotell og
PTGS2
, frukt og
PTGS2
, grønnsaker og
IL10
,
PTGS2
, og
IL1B
, NSAID bruk og
IL1B
, og til slutt mellom røykestatus og
PTGS2
polymorfismer.
Foreninger mellom polymorfismer og CRC
Vi har nå utvide våre tidligere studier av
IL10
,
IL1B Hotell og
PTGS2
polymorfismer i forhold til kosthold og kolorektal kreftutvikling i en studie gruppe på tre hundre og sytti-åtte CRC tilfeller og 775 deltakere i en tilfeldig valgt sammenligningsgruppe [3,17,18] studier til en større kohort med mer enn dobbelt så mange saker og medlemmer av sammenligningsgruppen, og inkluderer mer kostholdsfaktorer. I motsetning til våre tidligere funn [3,18], de studerte funksjonelle polymorfismer i
IL1B Hotell og
PTGS2
var assosiert med risiko for CRC i dag større studie gruppe som sannsynligvis gjenspeiler den økte statistisk styrke . Vi gjengitt de tidligere funn om at de studerte IL10 polymorfismer ikke var assosiert med risiko for CRC
per
se 17.
I denne studien,
IL1B
CCC (C- 3737T, G-1464C, T-31C) haplotype var assosiert med økt risiko for CRC. Dette haplotype gir høy transkripsjonsnivåer i studier av arrangøren ved hjelp av forbigående transfections [39]. Omvendt ble det TGT haplotype forbundet med lav CRC risiko. Dette haplotype fører til lav
IL1B
transkripsjon og omfatter variant allelet av C-3737T.
IL1B
C-3737T polymorfisme opphever et bindingssete for den anti-inflammatoriske NF-kB subenheten p50 [39]. Dermed våre resultater, både i form av SNP analyser og haplotype analyser konsekvent viser at genetisk betinget høye IL1B nivåer er assosiert med økt risiko for CRC og genetisk lave IL1B nivåer fører til redusert risiko for CRC. Videre kan vår resultat tyder på involvering av den antiinflammatoriske p50-subenheten av NF-kB. Vi fant ingen statistisk signifikant interaksjon mellom de studerte
IL1B
polymorfismer og noen av de studerte diett variabler. Men i tertile analyse av grønnsaker inntak (tabell S2) sammenhengen mellom
IL1B
polymorfismer og risiko for CRC var sterkest i laveste tertile. Dermed bærere av variant allelet av
IL1B
G-1464C og T-31C ble på 1,40 (95% KI: 1,05 til 1,86) og 1,47 (95% KI: 1,11 til 1,95) ganger økt risiko for CRC henholdsvis, mens bærere av varianten allelet av C-3737T var ved redusert risiko for CRC (IRR = 0,66, 95% CI: 0,49 til 0,89). Dette kan tyde på at sammenhengen mellom IL1B polymorfismer og risiko for CRC kan bare påvises i bestander med relativt lav grønnsak inntak som den danske befolkningen [40].
PTGS2
A-1195G variant allelet fører til lave transkripsjons nivåer av COX-2 [41] mens
PTGS2
T8473C gir høye mRNA nivåer [42]. I dansker inkludert denne studien gruppen, variant allel av G-765C nesten utelukkende co-segregerer med den varianten allelet av T8473C (tabell S1). Denne haplotype har vist seg å være forbundet med sterkt forhøyet COX-2-aktivitet [43]. I denne studien,
PTGS2
GGT (A-1195G, G-765C, T8473C) haplotype var assosiert med økt risiko for CRC (P = 0,024).
PTGS2
A-1195G homozygot variant genotype ble marginalt assosiert med økt risiko for CRC (P = 0,07) og
PTGS2
T8473C variant bærere med genetisk betinget høy COX-2 aktivitet var på redusert risiko av CRC (P = 0,02). I samsvar med denne studien, ble genetisk lav COX-2 aktivitet funnet å disponere til inflammatorisk tarmsykdom, en risikofaktor for CRC [44].
Gene-miljø analyser
Inntaket av kjøtt i den danske befolkningen er blant de høyeste inntakene på verdensbasis, og vi har tidligere identifisert interaksjoner mellom kjøtt og gener [3,5]. Vi fant samspillet mellom inntak av kjøtt og
PTGS2
G-765C. Dermed blant variant allel bærere, ble daglig inntak av kjøtt forbundet med 8% økt risiko for CRC pr 25g kjøtt, mens homozygot villtype allel bærere ikke hadde økt risiko (P
int = 0,006). Resultatet er i tråd med funn av en statistisk signifikant sammenheng mellom
PTGS2
G-765C variant genotyper og CRC blant personer med høy n-6 PUFA inntak i en prospektiv, populasjonsbasert kohort av 310 i Singapore Kinesisk tilfeller [45]. N-6 PUFA er til stede i kjøtt. Vi fant også samspillet mellom inntak av kjøtt og
IL10
rs3024505. En tilsvarende interaksjon ble funnet for fisk inntak. Det er imidlertid vanskelig å tolke de funksjonelle implikasjoner som
IL10
rs3024505 er en markør SNP uten kjent funksjon. Mangelen på samhandling med funksjonell promoter polymorfisme C-592A kan tyde på at det oppdagede samspillet kan være relatert til andre gener enn
IL10
, men på den annen side,
IL10
rs3024505 ligger svært langt borte fra andre gener [46]. I sammendraget, samspillet mellom inntak av kjøtt på den ene siden og genetisk variasjon i
PTGS2 Hotell og
IL10
derimot, foreslår at betennelse spiller en rolle i kjøtt relatert kreftutvikling. Til støtte for dette har vi også funnet samspill mellom det funksjonelle arrangøren polymorfisme
NFKB1
-94ins /del og kjøtt inntak i forhold til CRC [5].
Vi har observert sterk interaksjon mellom markør
IL10
rs3024505 og inntak av fiber og grønnsaker. I begge tilfeller, homozygot villtype allel bærere dratt nytte av høyt inntak, mens variant allel bærere hadde ingen risikoreduksjon når du spiser fiber eller grønnsaker i forhold til CRC risiko. Men siden variant allel operatører i tertile med lavest fiber inntaket var på marginalt redusert risiko for CRC (IRR: 0,73, 95% KI: 0,54 til 1,01) resultatene tyder på at villtype allel bærere oppleve en risikoreduksjon på fiber inntaket som variant allel bærere allerede har. Resultatene støtter og utvide vår tidligere funn av samspill mellom fiber og IL10 i en subcohort med denne studien kohorten [17]. Tilsvarende observerte vi interaksjoner mellom kostfiber, kosttilskudd korn og frukt på den ene siden og genetisk variasjon i
PTGS2
på den andre. Samspillet er ganske konsekvent og foreslår at personer med genetisk lav PTGS2 aktivitet dra mest nytte høyt inntak av fiber, frukt og frokostblandinger. Videre tertile Analysene viste at de med genetisk bestemt laveste COX-2 aktivitet, nemlig homozygot bærere av variant allelet av PTGS2 A-1195G, var på høy risiko for CRC i gruppen med lavest inntak av fiber (IRR = 3,08 ( 95% KI: 1,51 til 6,28), og frukt (IRR = 2,11, 95% KI: 1,03 til 4,33), mens de med genetisk bestemt høy COX-2 aktivitet, bærere av variant allelet av PTGS2 G-765C, var på lav CRC risiko selv i tertile med lavest fiber inntak (IRR = 0,69, 95% CI: 0,50 til 0,96).. Således synes COX-2 intimt involvert i den biologiske mekanismen bak den beskyttende effekten av fibre i forhold til CRC
Vi fant interaksjon mellom NSAID og
IL1B
C-3737T i forbindelse med utvikling av CRC som tyder på at inntak av NSAID redusere risikoen for CRC blant de med høy risiko for CRC på grunn av genetisk bestemt høy IL1B nivå. Vi fant ingen statistisk signifikant interaksjon mellom NSAID og COX-2 i forhold til CRC. Et ikke-statistisk signifikant tendens til beskyttelse av NSAID blant de med lav genetisk COX-2-aktivitet ble funnet.
