Abstract
Mål
For å redusere antallet unødvendige biopsier hos pasienter med benign prostatahyperplasi sykdom, men uten å gå glipp betydelig PCa denne studien re-evaluerer de aldersavhengige PSA cut-offs i Tyrol Prostate Cancer (PCA) tidlig deteksjon program.
Pasienter og metoder
studie~~POS=TRUNC inkluderte 2225 pasienter som gjennomgikk prostatabiopsi grunn av forhøyede PSA nivåer ved vår avdeling. Vi delte vår pasient kollektiv i fire aldersgrupper: ≤49 år (n = 178), 50-59 år (n = 597), 60-69 år (n = 962) og ≥ 70 år (n = 488). Vi simulert ulike scenarier for PSA-cut-off-verdier mellom 1,25 og 6 ng /ml og fPSA% mellom 15 og 21% for alle fire aldersgrupper og beregnet sensitivitet, spesifisitet, konfidensintervall og prediktiv verdi.
Resultater
PCa ble oppdaget i 1218 menn (54,7%). Vi fant ut at i kombinasjon med fritt PSA ≤21% følgende PSA cut-offs hadde den beste kreft spesifisitet: 1,75 ng /ml for menn ≤49 år og 50-59 år, 2,25 ng /ml for menn i alderen 60-69 år, og 3,25 ng /ml for menn ≥70 år. Ved hjelp av disse justerte PSA grenseverdier alle vesentlige svulster er anerkjent i alle aldersgrupper, men antall biopsier reduseres. Totalt sett er en biopsi unngås i 13 til 14 menn (antall for å skjerm = 13,3, reduksjon av biopsier = 7,5%) når vedtak om biopsi er gjort i henhold til de «nye» cut-off-verdier i stedet for de «gamle». For de ulike aldersgruppene antall som trengs for å screene for å unngå en biopsi varierte mellom 9,2 (≤49 år) og 17,4 (50-59 år).
Konklusjon
Med «nye», fine -tuned PSA cut-offs vi oppdager all relevant PCa med en betydelig reduksjon av biopsier i forhold til de «gamle» cut-off verdier. Optimalisering av aldersbestemte PSA cut-offs er ett skritt mot en smartere strategi i Tyrol PCa Early Detection Program
Citation. Heidegger jeg, Fritz J, Klocker H, Pichler R, Bektic J, Horninger W ( 2015) aldersjusterte PSA nivåer i Prostate Cancer Tippe: Oppdatert Resultater fra Tyrol prostatakreft Early Detection Program. PLoS ONE 10 (7): e0134134. doi: 10,1371 /journal.pone.0134134
Redaktør: Neil A. Bhowmick, Cedars Sinai Medical Center, UNITED STATES
mottatt: 07.02.2015; Godkjent: 06.07.2015; Publisert: 28.07.2015
Copyright: © 2015 Heidegger et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Anvendelsen av prostata-spesifikt antigen (PSA) for tidlig påvisning av kreft i prostata (PCA) er blitt vist å bidra til en gunstig endring i tumor-trinn ved diagnose som resulterer i redusert sykelighet og PCa dødelighet [1,2]. Imidlertid er PCa screening en av de mest kontroversielle temaene innen urologi som et høyt antall PCa oppdaget av PSA screening er lav risiko kreft som trolig aldri blir aggressiv og dermed livsfarlige løpet pasienters liv [3].
generelt er PSA en kallikrein-lignende serinprotease med lav chymotrypsin-lignende enzymatisk aktivitet produsert av epitelcellene i alle typer av prostatisk vev [4]. I 1986 ble Petroleumstilsynet godkjent av USA Food and Drug Administration (FDA) for å overvåke kreft tilbakefall etter kurativ behandling, og siden tidlig på nittitallet PSA brukes som et verktøy for å oppdage PCa. Men det viktigste begrensning av PSA er dens spesifisitet: som PSA er organspesifikk det kan løftes ikke bare av cancer i prostata kjertelen, men også i ikke-maligne tilstander slik som benign prostatahypertrofi og prostatitt [5]. Videre PSA nivåer er svært variabel over tid og kan påvirkes av manipulasjoner av prostata [5].
Bakgrunnen for PSA screening er mulighet for å redusere risikoen for PCa sykelighet og død gjennom tidlig oppdagelse. Det er imidlertid usikkert om fordelene forbundet med PSA-testing er verdt skadene knyttet til screening og dermed overbehandling av sykdommen. Randomiserte kontrollerte studier gitt disaccording resultater om reell reduksjon i dødelighet gjennom PSA screening, mens alle enige på risikoen for overdiagnostikk og overbehandling: Den europeiske randomisert studie av prostatakreft (ERSPC) studie har vist en 21% reduksjon av PCa dødelighet etter 11 års oppfølging i skjermede pasienter [6]. Også deres nylig publisert 13 år oppfølging oppdatering inkludert 182160 menn i alderen mellom 50 og 74 år bekreftet at dødeligheten var betydelig lavere i den screenede gruppen sammenlignet med kontrollgruppen [7]. Som en sub-analyse av ERSPC rettssaken, Göteborg PCa screening rettssaken rapportert at PCa dødelighet ble nesten redusert med 50% over 14 år gjennom PSA ved median alder av 56 år og screening intervaller på to år [8]. Men den amerikanske PSA screening studie (PLCO prøve) tilordning 76693 pasienter fant at PCA dødelighet ikke signifikant forskjellig mellom skjerm oppdaget individer og kontrollgruppen etter en oppfølging av 7 år [9]. Sammenligning av begge studiene, må det tas i betraktning at i ERSPC studie mennene var mye yngre (median alder: 56 år vs. 60 år i PLCO rettssaken), og screening intervallene var to år (PLCO studie 4 år). Dessuten har ERSPC en lengre oppfølging i forhold til PLCO rettssaken.
Basert på denne informasjonen, gjør dagens EAU retningslinjer anbefaler ikke utbredt masse screening for PCA men de anbefaler en PSA bestemmelse i en alder av 40 [ ,,,0],5]. I kontrast, gjør retningslinjene fra American Society of Urology (AUA) anbefaler ikke rutinemessig screening for gjennomsnittlig risiko menn ≤ 55 år [10]. Videre, i henhold til de EAU retningslinjene, er PSA-testing ikke nødvendig hos menn . 75 år og med en PSA av 3 av ng /ml på grunn av sin svært lav risiko for å dø av PCa
I Tyrol, en stat i Østerrike med en nåværende mannlig befolkning på 353,910
(01
.
01
.
2014
,
Statistikk Østerrike)
, PSA-testing ble innført i 1988, og siden 1993 har det blitt tilbudt kostnadsfritt i en organisert skjema til menn i alderen mellom 45 og 74 år [11,12]. Analysere langsiktige overlevelse vi var i stand til å vise en betydelig reduksjon i PCa dødelighet med en risiko ratio på 0,70 (95% konfidensintervall 0,57, 0,87) for Tyrol, sammenlignet med dødeligheten i perioden 1989 til 1993 [13]. Ideen bak årlig screening er hensynet til at årlig PSA måling kan oppdage PCa på tidlig, orgel begrenset og dermed kureres stadier [14].
Denne studien evaluerer de aldersavhengige PSA cut-offs brukt siden 1995 i vår tidlig deteksjon program, med sikte på å redusere antallet unødvendige biopsier hos pasienter med benign sykdom, men uten å gå glipp PCA spesielt uten mangler betydelig PCA [11,12].
pasienter og metoder
Denne studien ble godkjent av den etiske komiteen av Medical University Innsbruck (UN3174, AM 3174). Skriftlig informert samtykke til å delta i forskningsstudier ble innhentet fra alle pasienter.
Studier protokollen og befolkningen
Pasienter som ble tildelt av en ekstern lege ble ekskludert fra studien på grunn av mangel av komplette data samt for å unngå heterogen datainnsamling.
Vi inkluderte 2225 kaukasiske pasienter som gjennomgikk prostatabiopsi ved vår avdeling mellom 1995 og 2012, og av dem alle data ble fullstendig dokumentert i vår biobank. Alder justert PSA nivåer brukes mellom 1995 og 2012 (49 år: ≥1.25 ng /ml, 50-59 år: ≥1.75 ng /ml, 60-69 år: ≥2.25 ng /ml, ≥ 70 år: ≥3.25 ng /ml ), sammen med prosentfritt PSA nivåer av 18% (fPSA%) ble brukt som biopsi kriterier. Serumprøver ble tatt før noen prostata manipulasjon og PSA i kombinasjon med fPSA% ble evaluert i laboratoriet of Urology, Medical University of Innsbruck på samme dag.
PSA og fPSA konsentrasjon ble vurdert ved hjelp av IMX-analysen (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA). Fra 1995 til 2000 ti systema transrectal ultralydveiledet prostata biopsi kjerner ble tatt i en standard romlig distribusjon; 2000-2012, ble ytterligere fem elastography styrt biopsi kjerner tatt
Statistiske analyser
Vi stratifisert vår pasient kollektiv (n = 2225) i henhold til alder ved biopsi i fire ulike grupper.: ≤49 år, 50-59 år, 60-69 år og ≥ 70 år. Alle demografiske, kliniske og histopatologiske karakteristika ble analysert deskriptivt (absolutt og relativ frekvens for kvalitative data og gjennomsnitt, standardavvik [SD], median eller interkvartilt område for kvantitative data) og fordelt etter aldersgrupper.
Evaluere effekten av høyere PSA grenser enn de som i dag brukes cut-offs vi simulerte ulike scenarier og beregnet sensitivitet og spesifisitet for dem alle (cut-off PSA-verdier mellom 1,25 og 6 ng /ml (intervaller: 0,5 ng /ml) og fPSA% -verdier mellom 15 og 21% (15% /18% /21%) i alle fire aldersgrupper separat). Bruk av aktuelle aldersjusterte PSA referanser, følsomhet var minst 88% i alle aldersgrupper. Vi setter derfor denne verdien som nedre grense av følsomhet for de nye grenseverdier og foreslo cut-off verdier med høyest spesifisitet og prediktive verdier blant de med følsomhet ≥88% som ny referanseverdi. Følsomhet, spesifisitet samt positive og negative prediktive verdier, inkludert nøyaktig 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet. Receiver Operating Characteristic (ROC) kurver ble konstruert for PSA, stratifisert for fPSA% verdier ≤18% vs. 18% og ≤21% vs. 21%, henholdsvis for å visuelt vurdere diskriminerende makt for å forutsi PCa. Fishers eksakte test ble utført for å sammenligne antall biopsier som skal gjøres i henhold til de «gamle» og «nye» cut-off verdier. Tallet som trengs for å skjerm for å unngå en biopsi ble beregnet som den inverse av den relative biopsi frekvensreduksjon. Statistiske analyser ble utført ved hjelp av statistiske programvarepakken SPSS, versjon 20.0 (SPPS Inc, Chicago, IL, USA). Tallene ble produsert i R 3.1.1.
Resultater
PSA, fPSA% og prostatavolum på tidspunktet for prostata biopsi samt histologi av biopsiprøver stratifisert etter aldersgrupper (≤49 år , 50-59 år, 60-69 år og ≥ 70 år) er vist i tabell 1. Samlet, PCA ble diagnostisert i 1218 menn (54,7%). Ut av denne pasienten kollektiv, 758 gikk radikal prostatektomi ved vår avdeling mellom 1995 og 2012. Analysere radikal prostatektomi prøvene vi fant at 35,8% av pasientene hadde en Gleason score (GS) ≥7 i radikal prostatektomi prøven (tabell 2). Detaljerte histopatologiske data av radikal prostatektomi prøver er oppsummert i tabell 2.
Som et neste skritt vi evaluert bruken av høyere enn dagens PSA avskjær med sikte på å redusere antall biopsier, uten et relevant tap ved PCA prediksjon. S1 Tabellen viser sensitivitet og spesifisitet av alle forskjellige PSA og fPSA% cut-off kombinasjoner for hver aldersgruppe for seg. Videre ROC kurver stratifisert for fPSA verdier ≤18% vs. 18% og ≤21% vs. 21%, henholdsvis, er vist i figur 1-4 for de ulike aldersgruppene
Basert på disse funnene vi foreslår følgende «nye» PSA cut-offs i kombinasjon med fPSA% ≤21%: 1,75 ng /ml for menn ≤49 år og 50-59 år, 2,25 ng /ml for menn i alderen 60-69 år og 3,25 ng /ml for menn ≥70 år (Tabell 3).
Sammenligning av spesifisitet, sensitivitet samt positiv og negativ prediktiv verdi av både «gamle» og «nye» PSA cut-offs avsløre sammenlignbare positive og negative spådommen verdier av både «gamle» og «nye» PSA cut-offs som vist i tabell 4. Den «nye» cut-off verdier oppnådd en tilsvarende høy følsomhet for å påvise betydelige svulster i forhold til de nåværende (gjeldende følsomhet i tabell 5, ny overfølsomhet i tabell 6). Alle vesentlige svulster ble anerkjent i alle aldersgrupper av begge lodde skjemaer (tabell 6).
Ved hjelp av de «nye» PSA cut-offs betydelig redusert antall av prostata biopsier blant alle aldersgrupper (tabell 7). Totalt sett er en biopsi unngås i 13 til 14 menn (antall for å skjerm = 13,3, reduksjon av biopsier = 7,5%) når vedtak om biopsi er gjort i henhold til de «nye» cut-off-verdier i stedet for de «gamle». Dette unngår biopsi i 7,5% av mennene. For de ulike aldersgruppene antall som trengs for å screene for å unngå en biopsi varierte mellom 9,2 (≤49 år) og 17,4 (50-59 år) (tabell 7).
Diskusjoner
Denne studien evaluerte biopsi PSA cut-off verdiene brukt siden 1995 i Tyrol studie med sikte på å redusere overdiagnostikk og dermed overbehandling av PCa som gjeldende PSA basert biopsi kriteriene er mer restriktive i forhold til andre PCA tidlig deteksjon programmer. Oppsummert foreslår resultatene våre «nye» aldersjusterte PSA cut-offs med høyere PSA grenser, noe som reduserer antall biopsier uten at det går vesentlig PCa gjenkjenning.
Innføringen av PSA screening har endret epidemiologi av sykdommen fører til trinn vandring mot det meste helbredende former av sykdommen [2,15]. Flere store studier har vist at menn som ikke deltar i PCA tidlig deteksjon programmer har mer aggressive former for kreft sammenlignet med de som deltok i PCA tidlig deteksjon programmer. I Tyrol PSA screening ble innført allerede på begynnelsen av nittitallet dermed vesentlig redusere PCa dødelighet sammenlignet med andre deler av Østerrike [11,13]. 54,7% av våre studiepopulasjonen ble diagnostisert med PCA blant dem 55,2% var biopsi GS 6 kreftformer. Således ble en stor andel av pasienter diagnostisert og følgelig behandlet med lav risiko former av sykdommen.
På den annen side, å analysere de tilsvarende radikal prostatektomi prøvestykker av biopsi kjerner har vi funnet at et betydelig antall av kreft ble oppgradert i den endelige histologi, og dermed føre til betydelige former for Kreftsvulster som trenger videre behandling. Disse funnene er i tråd med tidligere funn av oss og andre grupper som 52,4% av pasientene er oppgradert i histologi av radikal prostatektomi prøven [16,17]. Videre nylig Bill-Axelson et al viste i en stor kohort av risiko PCA pasienter lave at etter 12,8 år radikal prostatektomi var assosiert med en reduksjon i frekvensen av dødsfall fra PCa forhold til vaktsom venter [18]. Disse dataene vil sterkt støtte konseptet til å oppdage og diagnostisere også lav risiko karsinomer.
8% av vår pasient kollektive inkludert menn ≤ 49 år, blant dem mer enn 20% hadde ≥ GS 7 karsinom i histologi av radikal prostatektomi prøven. Dette funnet understreker begrepet PSA måling starter på tidlig alder. I aldersgruppen ≤ 49 år, i den foreliggende undersøkelsen median PSA-nivået var 2,8 ng /ml som er mye høyere enn i de fleste publiserte serie, hvor det er vist at median PSA-nivå i området mellom 0,4 og 0,7 ng /ml i denne aldersgruppen [19]. Våre data er i tråd med en annen studie som beskrevet betydelig PCa i 24% av en 50 år studiepopulasjonen [20]. Men en spansk retrospektiv analyse av 69 pasienter under 50 år diagnostisert med PCa fant at 60% hadde metastatiske svulster ved førstegangsdiagnose. I denne pasient kollektiv, mener overlevelse var 16,1 måneder (1-84), og alle pasienter døde på grunn av sykdomsprogresjon [21].
Denne studien viser at både «gamle» og «nye» PSA kutt offs gjenkjenne PCa med en høy sannsynlighet (97-100%). Men de «nye» PSA cut-offs har den fordelen at de redusere antall biopsier i alle aldersgrupper. Dette betyr at vi oppdager alle vesentlige svulster tross for en reduksjon av biopsier. Dermed har det også tas i betraktning at Ptil i kombinasjon med fPSA er ikke den eneste biopsi indikasjon digital rektal undersøkelse, PSA hastigheter eller PSA-isoformer er også involvert i avgjørelsen. Også avbildningsmetoder som real-time elastography eller multiparemetic MR skildre PCa med høy følsomhet i vår pasient kollektive [22-24].
Ved hjelp av «nye» PSA cut-offs et betydelig antall prostatabiopsier kan reduseres. For de ulike aldersgruppene antall som trengs for å skjermen for å unngå en biopsi varierte mellom 9,2 (≤49 år) og 17,4 (50-59 år) med de mest biopsi besparelser i den yngste aldersgruppen. Dermed særlig hos unge pasienter hvor prostatitt er den vanligste årsaken til PSA høyde, unødvendige biopsier kan unngås ved hjelp av høyere PSA-cut-offs. I tillegg er biopsi reduksjon forbundet med kostnads og besparelser og reduserer psykologiske stressfaktorer hos pasienter. Videre har det tas i betraktning at kirurgiske hendelser alltid kan ha intra-eller postoperative bivirkninger.
For fremtiden vil det være interessant å analysere i vår pasient kohort om forekomsten av lav risiko og dermed ubetydelige svulster redusert siden innføringen av de «nye» PSA cut-offs.
generelt 70-90% av total PSA er til stede som en kompleksdannet form i serum assosiert med en rekke ulike endogene proteasehemmere, som hindrer skade ved protease aktivitet av Ptil. Imidlertid er 10 til 30% av PSA tilstede i en kompleksdannet form, såkalte fri PSA (fPSA). Bruk av prosentandel av fri PSA (fPSA%) for PCa prediksjon har fått forbedret nøyaktigheten av kreft gjenkjenning i forhold til PSA måling alene [25,26]. Selv om det er bred enighet om at høyere PSA-verdier er assosiert med en bedre prognose, den nøyaktige mengden av verdien som ennå ikke er bestemt.
I denne studien var vi i stand til å vise at en fPSA% endring fra 18% til 21% når det gjelder biopsi avskjær for PSA med fPSA 21% (tabell 3) som fører til en betydelig økning i PCa deteksjon spesifisitet og sensitivitet (12)
Vår studie har flere begrensninger som. to forskjellige biopsi teknikker (10 kjerner versus 15 kjerner) samt fravær av referanse patologi for diagnostisering av Histo-patologiske prøver. Også tap av oppfølging av pasientene som ville ha utviklet PCa, så vel som muligheten for falske negative biopsier må tas i betraktning. I tillegg, sammenlignet med andre screeningstudier som ERSPC eller Der PLCO studien omfatter foreliggende undersøkelsen en liten pasient kollektiv spesielt i aldersgruppen ≤ 49 år (n = 178). Videre er det behov for å validere den foreslåtte «nye» PSA cut-offs i den daglige kliniske rutine samt i prospektive multisenterstudier.
I sammendraget, den foreslåtte PSA cut-offs er i stand til å oppdage PCa med en høy sensitivitet og spesifisitet, uten å miste vesentlige former av sykdommen. De «nye» PSA cut-offs er ett skritt mot en smartere strategi i Tyrol PCa Early Detection Program.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Sensitivitet og spesifisitet for ulike cut-off verdi scenarier, stratifisert på aldersgrupper
doi:. 10,1371 /journal.pone.0134134.s001 plakater (docx)
