Abstract
Bakgrunn
Tidligere studier har gitt motstridende resultater når det gjelder forholdet mellom p53 status og respons på kjemoterapi hos pasienter med magekreft. Vi utførte derfor en meta-analyse for å forklare forholdet mellom p53 status og respons på kjemoterapi.
Metoder /Funn
Tretten tidligere publiserte kvalifiserte studier, inkludert 564 tilfeller ble identifisert og inkludert i denne meta-analyse. p53 positiv status (høy ekspresjon av p53 protein og /eller en mutant p53-genet) var assosiert med økt respons i mage kreftpasienter som fikk kjemoterapi (god respons: risikoforholdet [RR] = 0,704; 95% konfidensintervall [CI] = 0,550 -0,903; P = 0.006). I ytterligere stratifisert analysene, sammen med en god respons forble i østasiatiske befolkningen (RR = 0,657; 95% CI = 0,488 til 0,884; p = 0,005), mens i det europeiske undergruppe, pasienter med p53 positiv status tendens til å ha en god respons på kjemoterapi, selv om dette ikke statistisk signifikant (RR = 0,828, 95% KI = 0,525 til 1,305; p = 0,417). Som fem studier brukes neoadjuvant kjemoterapi (NCT) og en brukt neoadjuvant kjemoradioterapi (NCRT), vi også analysert disse dataene, og fant ut at p53 positiv status ble assosiert med en god respons i mage kreftpasienter som fikk kjemoterapi-baserte neoadjuvant behandling (RR = 0,675, 95% KI = 0,463 til 0,985;. P = 0,042)
Konklusjon
Denne metaanalyse viste at p53 status kan være en nyttig prediktiv biomarkør for respons på kjemoterapi i magekreft. Videre prospektive studier med større utvalgsstørrelser og bedre studiedesign er nødvendig for å bekrefte våre funn
Citation. Xu HY, Xu WL, Wang LQ, Chen MB, Shen HL (2014) Forholdet mellom P53 Status og Response to kjemoterapi hos pasienter med magekreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (4): e95371. doi: 10,1371 /journal.pone.0095371
Redaktør: Klaus Roemer, Universitetet i Saarland Medical School, Tyskland
mottatt: 08.01.2014; Godkjent: 25 mars 2014; Publisert: 16 april 2014
Copyright: © 2014 Xu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation (No. 81101677,81070423). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
det er anslått at magekreft er den fjerde mest vanlige cancer i verden [1]. I 2013 vil anslagsvis 21.600 nye tilfeller oppstår og 10,990 tilfeller vil til slutt dø av sykdommen i Norge [2] statene. Til tross for fremskritt innen kirurgisk behandling og kjemoterapi, forblir prognosen dårlig, særlig når de fleste svulster diagnostisert sent og i lokalavansert eller avanserte stadier. For tiden, på grunn av evnen til å krympe til kreft for å øke R0 reseksjon hastighet, neoadjuvant kjemoterapi anbefalt som standard behandling for styring av lokal avansert magekreft [3]. Kjemoterapi kan også forbedre utfallet av unresectable magekreft. Men noen studier tyder på at bare de pasienter som responderer på neoadjuvant kjemoterapi med tålelig toksisitet vil potensielt ha nytte av denne tilnærmingen, mens en andel av pasientene ikke klarer å svare på neoadjuvant kjemoterapi, eller fremgang under behandling [4] – [6]. Derfor prediktive markører for å identifisere de pasientene som ville ha nytte av neoadjuvant kjemoterapi blir aktivt søkt.
Til dags dato, p53, den mest studerte genet, kan være den primære kandidat biomarkør for å forutsi responsen av magekreft på kjemoterapi [7]. Genet som koder for p53 er lokalisert på kromosom 17p og består av 11 eksoner og 10 introner. Det har viktige cellefunksjoner, inkludert i cellesyklusregulering, apoptose, og DNA-reparasjon [8], [9]. p53 er genet som oftest mutert i human cancer, med forandringer som forekommer i minst 50% av humane ondartede sykdommer, som spiller viktige roller i deres utvikling [10]. Eksperimentelle bevis tyder på at p53 status er assosiert med tumor respons til genotoksiske midler [11] – [13]. Imidlertid data vedrørende bruken av p53 status som en biologisk markør for å forutsi responsen av magekreft til kjemoterapi ikke gir noe svar [14] – [19]. Noen studier har funnet at pasienter med p53 mutasjoner eller overekspresjon hadde høyere responsrater til kjemoterapi enn de med normal p53 status; imidlertid andre rapporter trakk forskjellige konklusjoner. Derfor gjennomførte vi en meta-analyse for å fastslå verdien av p53 status i å forutsi respons på kjemoterapi i magekreft.
Materialer og metoder
Publisering Søk
Studier ble identifisert av en datastyrt søk på PubMed, Embase, og Web of Science databaser (opp til 8 juni 2013) ved hjelp av følgende søkeord: «TP53 «,» p53 «,» p53 protein «,» p53 mutasjoner «,» 17p13 genet «,» kjemoterapi «,» kjemoradioterapi «, og» magekreft «. Alle potensielt kvalifiserte studier ble hentet og deres referanser ble nøye undersøkt for å identifisere andre kvalifiserte studier. Når flere studier av samme pasientpopulasjon ble identifisert, ble den publiserte rapporten med den største utvalgsstørrelsen inkludert.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Studier valgt i denne meta-analysen oppfylt alle følgende kriterier: (a) studier for evaluering p53 status for å forutsi respons på kjemoterapi eller kjemoradioterapi i magekreft; (b) studier med kliniske eller patologiske terapeutisk respons; (C) retrospektiv eller prospektiv studie; (D) studier inkludert tilstrekkelige data for å tillate estimering av risiko ratio (RR) med 95% konfidensintervall (95% KI); og (e) studier i engelsk eller kinesisk. Anmeldelser, leserinnlegg og artikler publisert i bøkene ble ekskludert
Data Utvinning og definisjoner
Ved hjelp av inklusjonskriteriene nevnt ovenfor, er følgende informasjon ble hentet fra hver studie. Den første forfatterens etternavn, publikasjonen år, landet, antall pasienter som ble analysert, behandling, metoder for påvisning, p53 positive (overekspresjon eller mutasjon) rate, den type terapeutisk respons, responskriteriene, og de viktigste resultatene. Denne informasjonen ble lagt inn i tabeller som viser kliniske eller patologiske respons på kjemoterapi med hensyn til p53 status. Data ble nøye hentet fra alle kvalifiserte publikasjoner av to etterforskere. Enhver uenighet mellom etterforskere ble løst ved diskusjon før en enighet ble nådd. Hvis de ikke klarte å komme til enighet, ble en tredje etterforsker konsultert for å løse uoverensstemmelser.
Som tidligere rapportert [20], definisjoner og standardizations for «p53» og «respons på behandling «brukes i vår studie fulgte de av studien ved Pakos et al. [21]. For konsistens, brukte vi «p53 status» for å referere både gen- og proteinmarkører. p53-positiv status viser pasienter med høy ekspresjon av p53-protein og /eller mutasjoner i p53-genet. God respons ble definert som komplett respons (CR) og partiell respons (PR), eller klasse 1b + 2 + 3. Dårlig respons ble definert som stabil sykdom (SD) og fremgang sykdom (PD), eller klasse 0+ 1a i henhold til retningslinjene for de kliniske og patologiske studier på magekreft ved JRSGC (japansk Research Society for magekarsinom), WHO (World Health Organization), eller RECIST (Response evalueringskriterier i solide svulster) kriterier [22] – [25]. Responsen klassifiseringen er beskrevet i tabell 1.
Statistical Analysis
Programvare Stata versjon 12 (StataCorp, College Station, TX) ble brukt til å utføre dataanalyse. Vi vurdert og kvantifisert statistisk heterogenitet for hver sammenslått estimat bruker jeg
2 statistikken, og p 0,10 ble definert som ingen heterogenitet. Den sammenslåtte RR ble beregnet ved hjelp av en fast effekt-modell (den Mantel-Haenszel metode) eller en tilfeldig effekt-modellen (DerSimonian og Laird metoden), i henhold til de heterogenitet resultater. Samleanalyse ble utført ved hjelp av Mantel-Haenszel modell og rapportert som RR med 95% CIS. Betydningen av den samlede RR ble bestemt ved z-test og P 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. χ
2 og z representert test statistikken for jeg
2 statistikk for heterogenitet og z-test for betydningen av den samlede RR henholdsvis. Den Begg trakten tomten og Egger test ble brukt for å beregne potensiell publikasjonsskjevhet. Vi utførte også sensitivitetsanalyse ved å utelate hver studie eller spesifikke studier for å finne potensielle uteliggere.
Resultater
Kvalifisert Studier
Ved hjelp av ulike kombinasjoner av sentrale begreper, totalt 240 artikler ble hentet av et litteratursøk i PubMed, Embase, og Web of Science databaser. Som angitt i søkeflytdiagrammet (figur 1), ble 13 studier endelig inkludert i denne meta-analyse [15] – [19], [26] – [33]. Karakteristikken av de kvalifiserte studiene er oppsummert i tabell 2. Fem brukte NCT, en brukt NCRT, og syv brukt CT (tabell 2). Utvalgsstørrelsene i kvalifiserte studier varierte fra 23-131 pasienter (median = 36, gjennomsnitt = 43, standardavvik [SD] = 28). Totalt sett er kvalifisert studier inkluderte 564 pasienter. Fem studier ble utført i europeiske populasjoner (167 pasienter) [15], [16], [27], [28], [31], mens åtte var i østasiatiske populasjoner (397 pasienter) [17] – [19], [26], [29], [30], [32], [33].
Forholdet mellom p53 Status og Response to Kjemoterapi i Gastric Cancer
Blant studier av magekreftpasienter som fikk kjemoterapi, 13 (som involverer 564 pasienter) bidro data for beregning av total OR (total OR = klinisk ELLER + patologisk OR). p53 positiv status var signifikant assosiert med økt total eller blant pasienter behandlet med kjemoterapi (RR = 0,704; 95% CI = 0,550 til 0,903; P = 0,006, figur 2). Med hensyn til studier som rapporterer både kliniske og patologiske reaksjoner, ble sistnevnte data som brukes, men de kliniske responsdata ble også undersøkt med samme resultat (data ikke vist). p53-protein ekspresjon målt ved immunhistokjemi (IHC) ikke direkte samsvarer med p53 mutasjon detektert av genet sekvensering [15], [16]. Som alle studier inkludert i denne meta-analysen benyttet IHC-baserte protein deteksjon, og bare to benyttet både IHC og molekylær genetisk analyse, vedtok vi data generert ved hjelp av IHC og også gjennomført statistisk analyse for molekylærgenetiske data med lignende resultater (RR = 0,720; 95% CI = 0,565 til 0,916; p = 0,008)
subgruppeanalyse
østasiatisk og europeiske undergrupper ble også analysert separat (tabell 3).. p53 positiv status ble assosiert med økt respons i mage kreftpasienter som fikk kjemoterapi i østasiatiske gruppen (RR = 0,657, 95% KI = 0,488 til 0,884; P = 0,005; figur 3). I den europeiske undergruppe, men pasienter med p53 positiv status tendens til å ha høye responsrater til kjemoterapi, men resultatene var ikke statistisk signifikant (RR = 0,828, 95% KI = 0,525 til 1,305; p = 0,417).
som fem studier brukes NCT og en brukt NCRT, vi også analysert disse dataene, og fant ut at p53 positiv status ble assosiert med økt respons i mage kreftpasienter som fikk kjemoterapi-baserte neoadjuvant behandling (RR = 0,675, 95% KI = 0,463 til 0,985, P = 0.042;. Figur 4)
publikasjonsskjevhet og sensitivitetsanalyse
Begg trakten tomten og Egger test ble brukt for å estimere publikasjonsskjevhet av litteraturen inkludert i denne studien. Formen av trakten plottet viste ingen åpenbare tegn på asymmetri (figur 5), og den Egger test indikerte et fravær av publikasjonsskjevhet (P 0,05). I tillegg ble sensitivitetsanalyse utført for å vurdere innvirkningen av individuelle studier på sammendraget virkning. Ingen selvstudium dominert denne meta-analysen, og fjerning av en enkelt studie hadde ingen signifikant effekt på det samlede resultatet (data ikke vist).
Diskusjoner
p53 status spiller en nøkkelrolle i respons til mange anticancer legemidler. Imidlertid har ingen konsekvent konklusjon angående effekten av p53-mutasjoner på sensitivitet eller resistens av gastrisk kreft til antikreft-medikamenter blitt rapportert. Til dags dato, de fleste av tilgjengelige kliniske rapporter involvere små utvalgsstørrelser, og var derfor ikke fastslå verdien av p53 status for å forutsi respons på kjemoterapi. Derfor gjennomførte vi en meta-analyse av 13 studier for å systematisk vurdere sammenhengen mellom p53 status og respons på kjemoterapi i en stor befolkning med magekreft.
Våre resultater viser at p53 positiv status kan forutsi respons på kjemoterapi i pasienter med magekreft. p53 positiv status ble assosiert med økt total OR. Stratifisering i henhold til etnisitet viste at p53 positiv status var signifikant assosiert med økt eller i østasiatiske befolkninger. I tillegg, med hensyn til neoadjuvant kjemoterapi, våre resultater viste at p53-positiv status var assosiert med god respons.
Selv om vi vårt ytterste for å utføre en omfattende analyse, noen begrensninger forbli i denne studien. For det første kan den meta-analyse har blitt påvirket av publikasjonsskjevhet, som vi begrenset litteratursøk til studier utført på engelsk eller kinesisk, og vi ikke utforske konferanser eller abstrakte bøker. Selv om vi forsøkt å identifisere alle relevante data, noen mangler data er uunngåelig. Men ved hjelp av statistiske metoder, ble ingen publikasjonsskjevhet oppdaget, noe som tyder på at de samlede resultatene er sannsynlig å være objektiv. For det andre, i denne meta-analysen har vi brukt data fra IHC-basert gjenkjenning av p53, som ble utført i alle inkluderte studiene. Men de rapporterte frekvenser av positive p53 flekker var variabel, noe som kan gjenspeile bruk av ulike antistoffer, farging standarder, kriterier for positivitet, og inkludering av forskjellig utvalgte grupper av magekreft pasientgrupper. Tredje, evalueringskriterium av respons på behandling blant studiene var svært variabel. Standardisering er derfor av stor betydning for å få en nøyaktig vurdering av den kliniske betydningen av p53 status. Til tross for vår betydelige innsats for å standarddefinisjoner, noen ulikheter mellom studiene var uunngåelig. I tillegg kan mange andre faktorer som kan påvirke svulst følsomhet for behandling, som for eksempel svulst størrelse, histologisk subtype, pasientens alder, kjemoterapi, dose cellegift eller stråling, og kurs av behandling, ikke oppnås tilstrekkelig detaljert for inkludering i statistisk analyser. Fjerde, som vår analyse var observasjons i naturen, vi kan ikke utelukke forvirrende som en potensiell forklaring på de observerte resultatene.
Til tross for disse begrensningene, denne meta-analysen hadde flere fordeler. Dette er den første meta-analyse for å vurdere nytten av p53 status for å forutsi responsen av magekreftpasienter til kjemoterapi. Også, som nevnt ovenfor, ble det ikke påvist publikasjonsskjevhet. Resultatene viste at p53 status kan være en nyttig prediktiv biomarkør for å vurdere respons på kjemoterapi i magekreftpasienter, spesielt i østasiatiske befolkninger. Men fremtidige prospektive studier med større utvalgsstørrelser, bedre studiedesign, og nøyaktig gjenkjenning metoder nødvendig for å bekrefte våre funn.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0095371.s001 product: (PDF)
