Faktisk har mange lav-peptidiske liten kjemiske BH3-mimetika er utformet for å binde sentrale websider innenfor det hydrofobe BH3-bindende dans nå blitt anerkjent, den mest grundig studert av disse kan være den tidligere nevnte substans ABT-737. En alternativ strategi til forstyrrelse av protein-protein interaksjons sentre på uttalelsen BH3 domener av apoptosiske proteiner blir α-heliks ved binding sine anti-apoptotiske elskere. Følgelig har mindre-molekyler er bygget for å gjenskape de relative projeksjoner av nøkkel hydrofobe sidekjeder helt på ett møte av BH3 α-heliks. For eksempel, mimikk av Val74, Leu78, Ile81 på en side av Bak-BH3 α-heliks har gitt sterk BCL-xL inhibitors.Lenalidomide Revlimid
Nå, en α-helix mimetiske strategibaserte over en Terphenyl stillaset har gitt en «pan-BCL-2» antagonist, hemmer BCL-2, Bcl-xL og Mcl-en. Men, mange av BH3-etterligninger at BCL-2 /BCL-XL /BCL-w underklasse av de anti-apoptotiske Bcl-2 proteiner ofte bare svakt begrenser kunder av Mcl-1 /Bfl-1sub-klassen er engasjert av potent. En kraftig BH3 mimetisk burde «nøytralisere» både sub-kurs, så dette er virkelig nødvendig for apoptose å occur.We dermed beskrive biologiske karakteriseringen av vår romanen «pan-BCL-2» kjemisk JY-1-106, som, basert på en trisarylamide rammeverk, gjengir den kjemiske natur og sammenlign romlige prognoser av de avgjørende hydrofobe sidekjeder på en opplevelse av BH3 α-heliks. JY-1-106 sensitizes tumorceller til kjemoterapeutika og til metabolsk stress, og fører til kreft celledød uavhengig av Mcl-1 uttrykk nivåer gjennom iboende apoptose stier.
Videre viser vi at JY-1-106 forhindrer tumorvekst i en lungekreft xenograft modell, og følgelig at α-heliks mimikk sentrert på en trisarylamide stillas warrants mer studere mot utvikling av nye kjemoterapeutika. Evnen av anti-apoptotiske proteiner for å annonsere kreftcelleoverlevelse er avhengig av protein-protein interaksjoner mellom BH3 domener av pro-apoptotiske proteiner og BH3-bindende hydrofobe spor av anti-apoptotiske proteiner. Denne samtalen er identifisert av binding av den amfipatiske α-heliks BH3 domene fra multiple-BH domene proteiner, så som Bax og Bak, samt BH3 domene-bare proteiner, slik som Bim, Bet, NOXA, uønsket og Puma, til en hydrofob lomme som dannes av de BH1, BH2, og BH3-domener på det området av antiapoptotic proteiner, slik som Bcl-2, Bcl-xL og Mcl-1. I denne tilnærmingen, anti-apoptotiske Bcl-2-protein «nøytralisere» celledrepende funksjon av disse pro-apoptotiske counterparts.This forhold motivert konseptet som BH3 domene mimetika kan gi som mulig frisk anti-kreft medikamenter.
i denne undersøkelsen definerer vi historien α-heliks mimetiske JY-1-106 som forstyrrer kommunikasjonen mellom både BCL-xL og Mcl-en med Bak, som fører til apoptose gjennom mitokondrie vei i menneskelig kreft vev. I motsetning til mange BCL-2 antagonister disse asgossypol, apogossy polone, TW-37, obatoclax, ABT-737, ABT-263, HA1-41, chelerythrine, antimycin og BHI-en, JY-1-106 ble gjort med en α-heliks mimikk strategi som involverer en trisarylamide stillas til romlig prosjekt funksjonalitet på en måte mye som det av to omdreininger Bak -H3 språk α-heliks. Spesielt, JY-1-106 ble utviklet for å gjenskape det viktigste element hydrofobe sidekjeder ofVal74, Leu78 og Ile81, som hviler på en flate av Bak-BH3 α-heliks og har vist seg å være kritisk for å mediere Bak protein-proteinforbindelser .AGI5198
håndtaket sammensatte JY-1-106a gjør noen fordelaktige bekjente som fører til forbedrede svingninger utførte regioner av både BCL-xL og Mcl-en, validere at fasett kjettinger festet til trisarylamide stillas forventes for samhandling ved hjelp av BCL-xL og Mcl-en. FP analyser og IP utviklet blotting fordeler videre anerkjent resultatene fra vår modellering vurdering som JY-1-106 forstyrrer Bcl- XL-Bak og MCL -1-Bak interaksjoner ved å binde seg til de hydrofobe BH3-bindende sporene på BCL-xL og Mcl -1.
