Abstract
Bakgrunn
Et lite antall nomogrammer tidligere har blitt utviklet for å forutsi den individuelle overlevelse av pasienter som gjennomgår kurativ reseksjon for magekreft. Men alle var avledet fra enkelt høyt volum sentre. Hensikten med denne studien var å utvikle og validere et nomogram for mage kreftpasienter ved hjelp av en multi database.
Metoder
Vi gjennomgikk clinicopathological og overlevelsesdata av 2012 pasienter som gjennomgikk kurativ reseksjon for mage kreft mellom 2001 og 2006 på åtte sentre. Blant disse sentrene ble seks institusjoner randomisert til utvikling settet, og de to andre sentre ble tilordnet til valideringssettet. Multivariat analyse ved hjelp av Cox proporsjonale hazard regresjonsmodell ble utført, og diskriminering og kalibrering ble evaluert av ekstern validering.
Resultater
multivariate analyser viste at alder, tumorstørrelse, lymphovascular invasjon, dybde av invasjon , og metastatiske lymfeknuter var signifikante prognostiske faktorer for total overlevelse. I den eksterne validerings, konkordansen indeksen var 0,831 (95% konfidensintervall, 0,784 til 0,878), og Hosmer-Lemeshow chi-square statistikken var 3,92 (
P
= 0,917).
Konklusjoner
Vi har utviklet og validert et nomogram å forutsi 5-års overlevelse etter kurativ reseksjon for magekreft basert på en multi database. Dette nomogram kan grovt brukes selv i somatiske sykehus og er nyttig for rådgiving pasienter, og planlegging oppfølging
Citation. Eom BW, Ryu KW, Nam BH, Park Y, Lee HJ, Kim MC, et al. (2015) Overlevelse Nomogram for Curatively resected koreanske Gastric kreftpasienter: Multisenteret retrospektiv analyse med ekstern validering. PLoS ONE 10 (2): e0119671. doi: 10,1371 /journal.pone.0119671
Academic Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, USA
mottatt: 28 august 2014; Godkjent: 15 januar 2015; Publisert: 27 februar 2015
Copyright: © 2015 Eom et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av National Cancer Center, republikken Korea (Grant no.1410140). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er den fjerde vanligste kreft, og rundt én million nye tilfeller diagnostisert årlig over hele verden [1]. Selv om forekomsten er redusert betydelig, forblir magekreft den nest største årsaken til kreftrelaterte dødsfall i verden, og den vanligste kreftformen blant koreanske menn [2,3].
Prognosen av magekreftpasienter er i hovedsak forbundet med graden av sykdommen. Den amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) har utviklet en iscenesettelse system for å klassifisere magekreft i åtte risikogrupper basert på dybden av invasjonen, antall metastatiske lymfeknuter, og fjernmetastaser [4]. Vanligvis er dette iscenesettelse system sterkt korrelert med å overleve; imidlertid forskjellige prognoser ble også observert hos pasienter behandlet med samme patologisk trinnet. Disse forskjellene kan skyldes andre prognostiske faktorer som alder, kjønn, tumor størrelse, histologisk type og adjuvant kjemoterapi, som alle kan påvirke total overlevelse. Derfor kreves en mer raffinert metode for å forutsi individuell overlevelse av magekreftpasienter, og et nomogram er en god metode for dette formål.
A nomogram ble opprinnelig etablert ved Kattan et al. [5] i 2003. de analyserte 1039 pasientenes clinicopathological data og utviklet et nomogram forutsi 5-års sykdomsspesifikk overlevelse etter R0 magekreft reseksjon på ett amerikansk institusjon. Dette nomogram viste overlegen diskriminering i det amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) scenen gruppering, og ble validert ved hjelp av to europeiske kohorter [6,7]. Men Strong et al. [8] observert ulike overlevelse mellom USA USA USA og Korea. Selv om flere forskjellige kliniske variabler ble justert i den multivariate modellen, ble samme resultat avslørt. Dette resultatet indikerer at en annen nomogram var nødvendig for Eastern mage kreftpasienter.
Nylig, to nomogrammer ble utviklet basert på den koreanske database [9,10]. Disse nomogrammer er verdifulle fordi de ble hentet fra data innsamlet i østlige land, og en ble godkjent av et uavhengig datasett (japansk database). Det er imidlertid tvilsomt om disse nomogrammer kan brukes på somatiske sykehus fordi data som stammer fra en enkelt høy-volum sentrum kan være forutinntatt når det gjelder behandlingsresultatene og overlevelse.
Hensikten med denne studien var å utvikle og validere et nomogram å forutsi total overlevelse for pasienter som gjennomgikk kurativ reseksjon for magekreft basert på multisenter data. Koreanske institutter av ulike skalaer deltok i studien, og en uavhengig ekstern validering ble utført.
Materialer og metoder
Study kohorten og data
Mellom januar 2001 og desember 2006 , totalt 3,284 pasienter gjennomgikk konvensjonell åpen gastrektomi for magekreft etter ni kirurger fra åtte institusjoner (Chonbuk National University Hospital, Dong-A universitetssykehus, Jaeseng Hospital, Keimyung universitetssykehus, Seoul National University Hospital, Soonchunhyang universitetssykehus, Yonsei-universitetet Severance sykehus og National Cancer Center). Blant disse pasientene, ekskluderte vi 352 pasienter som gjennomgikk R1 eller R2 reseksjon, 392 pasienter med manglende clinicopathological karakteristiske data, 432 pasienter med ingen informasjon om adjuvant kjemoterapi, og 96 pasienter uten overlevelsesdata. Endelig 2012 pasienter ble inkludert i denne studien.
Databasen anmeldt i ettertid besto av pasientenes alder, kjønn, patologiske egenskaper (størrelse, plassering, histologisk type, lymphovascular invasjon, antall høstet lymfeknuter, dybden av invasjonen , lymfeknutemetastase), behandling-assosiert faktorer (omfang lymfeknute disseksjon, adjuvant kjemoterapi), og oppfølgingsperiode med overlevelse status. Svulsten størrelse ble målt på det bredeste diameter og gruppert som mindre enn 5 cm, fra 5 cm til 9,9 cm, og mer enn 10 cm. Svulsten plassering ble kategorisert som øvre, midtre, nedre tredjedel, og overlapp basert på midten av hoved lesjon. Overlappende er definert at kreft grad over mer enn to en tredjedel. Angå histologisk type differensiert typen inkludert papillær, godt differensiert og moderat differensiert rørformet adenokarsinom. Udifferensiert typen inkludert dårlig differensiert rørformet adenokarsinom, signetring cellekreft, mucinous adenokarsinom og andre spesielle typer som plateepitel adenokarsinom, og hepatoid karsinom. Dybden av invasjonen og lymfeknutemetastase ble kategorisert i henhold til 7
th AJCC tumor-node-metastaser (TNM) klassifisering.
4 Omfanget av lymfeknute disseksjon ble klassifisert som D1 pluss og D2 i henhold til den japanske retningslinjer for behandling [11].
Etter operasjonen ble pasientene fulgt opp jevnlig med fysiske undersøkelser, laboratorieprøver (inkludert evaluering av tumormarkører carcinoembryonic antigen og karbohydrat antigen 19-9), brystet radiografi, endoskopi, og computertomografi. Disse undersøkelsene ble utført hver 6. måned i løpet av de første 3 årene og årlig de neste 2 årene [12]. Når metastaser ble mistenkt, ble ytterligere evaluering utføres, for eksempel positronemisjonstomografi, bein scan, endoskopisk biopsi, og finnålsaspirasjon. Den oppfølgingsperioden ble beregnet ut fra operasjonsdagen til den siste oppfølgingsdato, og National Statistical Office-data ble brukt for pasienter som ble tapt for oppfølging.
Utvikling og validering setter
for utviklingen av nomogram og uavhengig ekstern validering, ble åtte institutter tilfeldig delt inn i to grupper. Seks institusjoner ble tildelt til utvikling sett (n = 1579), og de resterende to institusjonene ble tildelt valideringssettet (n = 433).
Statistisk analyse
Den Cox proporsjonal hazard regresjon modellen ble brukt for å estimere hasardratio (og tilsvarende 95% konfidensintervall [CI]) for hver av de potensielle risikofaktorer. Tre variable seleksjonsmetoder (forover, bakover, og trinnvis, inklusjons- og eksklusjonskriteriene for type I feil = 0,1 basert på sannsynligheten ratio tester) ble vurdert i den multivariate modellen å bygge risikoen prognosemodellen
De utviklede modeller. ble validert med hensyn til deres diskriminering evne å bruke C-statistikk og deres kalibrering evne hjelp Hosmer-Lemeshow (HL) chi-kvadrat statistikk. Diskrimineringen refererer til evnen av en modell til korrekt skille ikke-hendelser og arrangementer, og det kan kvantifiseres ved å beregne C-statistikken utviklet for overlevelsen modellen [13]. Den C-statistikken er en konkordans tiltak analog til arealet under mottaker drift karakteristikk (ROC) kurve.
Kalibrerings måler hvor tett de predikerte sannsynlighetene enige numerisk med de faktiske resultater og en HL chi-kvadrat statistikk ble benyttet for dette formålet [13]. Dette chi-kvadrat statistikk ble beregnet ved først å dele dataene inn i 10 grupper (desil) basert på de forutsagte sannsynligheter produsert av modellen i stigende rekkefølge. Deretter for hver desil, spådde den gjennomsnittlige sannsynlig ble sammenlignet med den faktiske hendelsesrate anslått av Kaplan-Meier tilnærming
P-verdiene var tosidig, og verdier for 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle data ble analysert ved hjelp av SAS versjon 9 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) og et nomogram ble generert basert på multivariat prediksjon modellen ved hjelp av R-programvare. Alle resultatene ble tolket av en biostatistikk spesialist (BH Nam).
Etikk erklæringen
Denne studien ble utført med samtykke fra de institusjonelle gjennomgang styrene i de 8 institusjoner. (National Cancer Center, NCCNCS-13-830, Seoul National University Hospital, H-1407-031-592, Dong-A universitetssykehus, 14-149; Soonchunhyang Universitets Bucheon Hospital, SCHBC 2014-07-011; Chonbuk National University Hospital , CUH 2012-01-003-001; Keimyung Universitetet Dongsan Medical Center, DSMC 2014-07-058; Bundang Jesaeng Hospital, 14-01, Yonsei-universitetet Severance Hospital, 2014-1194-001). Deltakernes informert samtykke ble frafalt av hver institusjonelle gjennomgang styrene fordi denne studien involverte rutinemessig samlet medisinsk data som ble anonymt klarte i alle stadier, inkludert stadier av data rengjøring og statistiske analyser.
Resultater
clinicopathological karakteristikker av utviklings- og valideringssett
clinicopathological egenskapene til utviklings- og valideringssett er vist i tabell 1 og S1 datasett. Et flertall av pasientene gjennomgikk D2 lymfeknute disseksjon (92,2% og 91,7% i utvikling og validering sett, henholdsvis) og mer enn 15 lymfeknuter ble dissekert i de fleste tilfeller (97,5% og 97% i utvikling og validering sett, henholdsvis ). Andelen av pasienter som får adjuvant kjemoterapi var vesentlig forskjellig mellom de to settene (38,8% vs. 83,1% i utvikling og validering sett, henholdsvis). Det ble avslørt at selv kreftpasienter tidlig mage fikk muntlige kjemoterapi etter operasjonen i ett sykehus som tilhører valideringssettet.
Risikofaktorer for total overlevelse og utvikling av nomogram
gjennomsnittlig oppfølgingstid for utvikling settet var 51,7 ± 23,5 måneder (median, 52,0 måneder), og 351 (22,2%) av pasientene døde i løpet av oppfølgingsperioden.
i univariate analysen, alder, tumorstørrelse, plassering, histologisk type lymphovascular invasjon, dybden av invasjon, lymfeknutemetastase, omfanget av lymfeknute disseksjon, og adjuvant kjemoterapi var signifikant assosiert med total overlevelse (tabell 2). I kontrast, gjorde kjønn og antall høstet lymfeknuter ikke ha betydelige effekter. Multivariate analyser ble utført ved hjelp av vesentlige risikofaktorer bestemmes i univariat analyse, og alderdom, stor svulst størrelse, tilstedeværelse av lymphovascular invasjon, avansert dybde av invasjonen, og mange metastatiske lymfeknuter ble avslørt som signifikante uavhengige faktorer for total overlevelse.
Basert på disse resultatene, har vi utviklet en prediksjon modell og et nomogram forutsi 5 års total overlevelse ble generert (fig. 1). Lokaliseringen og omfanget av lymfeknute hadde ingen betydning i den multivariate analysen, men de var inkludert i nomogrammet i henhold til eksklusjonskriteriene på 0,1. Hver clinicopathological faktorer tilsvarer et bestemt punkt ved å tegne en linje rett oppover til Points aksen. Etter summen av punktene ligger på Total Points aksen representerer summen sannsynligheten for 5-års overlevelse ved å trekke rett ned til fem-års overlevelse aksen. For eksempel, en 45-år gammel mann (35 poeng) gjennomgikk D2 gastrektomi (0 poeng) for 7cm størrelse (12 poeng) magekreft ligger i den nederste tredjedel av magen (23 poeng). I den patologiske rapporten svulst invadert inn subserosa (84 poeng) med lymphovascular invasjon (34 poeng), og det var fem metastatiske lymfeknuter (50 poeng). For dette eksempelet tilsvarer den totale punkt 238, og den antatte 5 års overlevelse er omtrent 60%. Denne beregnede verdien kan brukes i beslutningsprosesser for behandling planer og pasient rådgivning.
Hver clinicopathological faktor tilsvarer et bestemt punkt ved å tegne en linje rett oppover til Points aksen. Etter summen av punktene ligger på Total Points aksen representerer summen sannsynligheten for 5-års overlevelse ved å trekke rett ned til fem-års overlevelse aksen.
Ekstern validering sett og ytelse
i valideringssettet var gjennomsnittlig oppfølgingsperiode var 47,0 ± 16,3 måneder (median, 49 måneder), og 55 (12,7%) av pasientene døde i løpet av oppfølgingsperioden.
ekstern validering ble utført ved å evaluere resultatene av modellen med hensyn til sine diskriminering og kalibrerings evner. C-indeksen, som antydet diskriminering evne, var 0,831 (95% CI, 0,784 til 0,878), og mottakeren opererer karakteristiske kurver er vist i fig. 2a. H-L chi-kvadrat-statistikken, som avslørte kalibrering evne var 3,92, og kalibreringsplott er vist på fig. 2b (
P
= 0,917).
(a) representerer diskriminering evne modellen målt ved C-indeksen var 0,831 (95% CI, 0,784 til 0,878). Kalibreringsplott (b) viser forholdet mellom den forutsagte sannsynlig base på nomogrammet og faktiske verdier for valideringssettet. X-aksen representerer desiler av spådd risiko, og y-aksen avslører spådd og faktiske sannsynlighet for 5-års overlevelse. HL chi-kvadrat som måler kalibreringen var 3,92 (
P
= 0,917).
Diskusjoner
TNM staging system er den vanligste metoden for å forutsi pasient prognose. Imidlertid har betydelig overlevelse variasjon observert selv hos pasienter på samme stadium av magekreft. I denne studien har vi utviklet et nomogram forutsi total overlevelse etter magekreft kirurgi basert på en multi database, og god ytelse ble vist i den eksterne validerings. Fordelen med denne nomogram spissen AJCC stadium gruppering er vist i fig. 3, heterogeniteten av total overlevelse innenfor hvert trinn ble observert, spesielt i den fasen HIA, IIIB og IV.
Som nevnt ovenfor, har det vært tre nomogrammer forutsi overlevelse etter gastrektomi for magekreft. En er første amerikanske nomogram rapportert av Kattan et al. [5] i 2003, ble andre utviklet av Han et al. [9] og Song et al. [10] basert på den koreanske database. Den største forskjellen mellom de tidligere nomogrammer og gjeldende nomogram er studiekohorten. Tidligere nomogrammer avledet fra en enkelt høy-volum sentrum data. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Seoul National University Hospital, og Seoul St. Mary Hospital hadde stor database besto av mer enn 1000 pasienter i hvert sykehus. Ekstern validering ble også utført med andre store volum sentrum database. Ifølge mange tidligere studier, kirurgiske resultater og overlevelse etter gastrectomies var signifikant assosiert med sykehusvolum [14-17]. Derfor er det mulig at de tidligere nomogrammer er begrenset til tertiær høyt volum sykehus.
En annen forskjell er at tidligere koreanske nomogrammer inkluderte bare D2 gastrectomies. Det er velkjent at D2 lymphadenectomy har blitt akseptert som en standard prosedyre for pasienter med resectable magekreft [18,19]. Imidlertid er begrenset lymphadenectomy også utført i høyrisikopasient eller komplisert situasjon. Videre, den siste japanske behandling retningslinje anbefales D1 pluss for tidlig magekreft, og i Korea, kreftpasienter mest tidlig mage gjennomgå D1 pluss gastrektomi [11,20-22]. Tidligere Koreansk nomogrammer kunne ikke tilpasses til pasienter som gjennomgikk begrenset lymfadenektomi.
På den annen side, den nåværende nomogram avledet fra ulike størrelse på sykehus database, og de ni involverte kirurgene oppsamlet alle sine pasienters data fra utgangs sak. Derfor kan den nåværende nomogram grovt vedtatt av både tertiær sykehus og somatiske sykehus, og både erfarne kirurger og uerfarne kirurger. Videre vi inkludert både D2 gastrektomi og begrenset lymphadenectomy, og andelen av begrenset lymphadenectomy utgjorde 7-8%. Derfor, selv pasient som gjennomgikk begrenset lymphadenectomy kunne bruke gjeldende nomogram for å forutsi overlevelse.
Noen forskjeller er også observert i prognostiske faktorer mellom de tidligere nomogrammer og den nåværende. Kattan et al. [5] avslørte at Lauren klassifisering og antall negative noder var signifikante prognostiske faktorer. Han et al. [9] viser at kjønn og antallet undersøkte lymfeknuter hadde signifikante prognostiske effekt på total overlevelse. Tilsvarende sex, grov type, og Lauren klassifisering var uavhengige faktorer for total overlevelse i en studie av Song et al. [10] Men i denne studien, og antall høstet lymfeknuter hadde ingen statistisk signifikans selv i univariate analysen . Histologisk typen hatt en betydelig effekt i univariate analysen; imidlertid, ble det fjernet i den multivariate analysen med valgmetoden. I stedet tumorstørrelse og lymphovascular invasjonen var uavhengige prognostiske faktorer for total overlevelse i den aktuelle studien. Tatt i betraktning at denne studien var basert på multi data, antok vi at antall høstet lymfeknuter vil variere avhengig av kirurger som er klassifisert lymfeknutestasjoner, patologer og institusjonelle systemer; Derfor kan den prognostiske effekten reduseres.
Tumor plassering er også en av de forskjellige prognostiske faktorer. Kattan et al [5] og Han et al [9] vist at øvre tredje svulster hadde dårlig prognose..; Men studien viste mindre risiko med store og middeltredje svulster enn med lavere tredje svulster. Vi evaluerte patologisk stadium og tumor størrelse i henhold til svulsten plassering, men kunne ikke finne noen forutinntatte relasjoner forårsaker bedre prognose fra øvre tredjedel svulster. Videre studier ser ut til å være nødvendig.
Nylig, storskala randomiserte kontrollerte studier vist overlevelsesgevinst av adjuvant kjemoterapi etter kurativ reseksjon for magekreft [23-25]. Men i denne studien, adjuvant kjemoterapi ikke klarte å vise statistisk signifikans i multivariat analyse. Ulike regimer og indikasjoner for adjuvant kjemoterapi ved hver institusjon kan påvirke dette negativt resultat. Videre avbrutt kjemoterapi på grunn av bivirkninger eller pasientenes lav etterlevelse kan redusere effekten av adjuvant kjemoterapi på total overlevelse.
Egentlig vi sammenlignet våre nomogram og en nomogrm avledet fra Seoul National University Hospital (SNU nomogram) [ ,,,0],9]. Valideringssettet i våre data ble påført på vår forutsigelse modell og SNU anslagsmodell, respektivt. Som et resultat, C-indeksverdi på SNU anslagsmodell var 0,831 (95% CI, 0,783 ~ 0,879), som var nesten lik våre C-indeks. Men kalibrerings evner SNU prediksjon modellen viste at det var signifikante forskjeller mellom prediktiv og faktiske overlevelse (H-L chi statistikken = 27,339, p = 0,001). Dette resultatet støtter at vår nomogram spår overlevelse mer nøyaktig enn SNU nomogram.
Selv om vi har gitt gode resultater, denne studien hadde flere begrensninger. Hver institusjon har klart sin egen database på en annen måte, og noen clinicopathological egenskaper ble ikke dokumentert. Som et resultat ble 920 (28,0%) av de 3284 pasientene ekskludert på grunn av manglende data, noe som kan føre til valg skjevhet. Videre studien bare inkluderte pasienter som gjennomgikk åpen gastrektomi. Tatt i betraktning at de fleste pasienter gjennomgår laparoskopisk kirurgi for tidlig magekreft i Korea, vi trenger ytterligere evaluering for anvendelsen av gjeldende nomogram til laparoskopi-assistert gastrektomi tilfeller.
I sammendraget, utviklet vi et nomogram som spår enkelte 5- års overlevelse hos pasienter som gjennomgikk kurativ reseksjon for magekreft. Dette nomogram forbedrer nøyaktigheten av overlevelse prediksjon og kan være nyttig å informere pasientene etter gastrectomies. Videre behandling som adjuvant kjemoterapi kan også bli avgjort basert på resultatet av denne nomogram. Dette nomogram ble avledet fra en multisenter database og ble validert av en uavhengig ekstern datasettet. Derfor kan dette nomogram bli vedtatt i begge tertiær sykehus og lokale somatiske sykehus.
Endelig godkjenning ved en vestlig kohorten vil også være nødvendig før universell bruk av dagens nomogram. Som det fremgår av Strong et al. [8], signifikante forskjeller i clinicopathological og genetiske egenskaper mellom de østlige og vestlige årskull skal vurderes.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 datasett. Pasient clinicopathological datasett
doi:. 10,1371 /journal.pone.0119671.s001 plakater (XLS)
