Abstract
Microarray gen-uttrykk data av 54 paret magekreft og tilstøtende noncancerous mage vev ble analysert, med sikte på å etablere gen signaturer for kreft karakterer (godt, moderately-, poorly- eller un- differensierte) og trinn (I, II, III og IV), som er fastsatt av patologer. Vår statistisk analyse førte til identifisering av et antall kombinasjoner gen hvis ekspresjon mønstre fungere vel som signaturer av ulike karakterer og forskjellige stadier av magekreft. En 19-genet signatur ble funnet å ha kresne makt mellom høy- og lav grad av mage kreft generelt, med sammenlagt nøyaktighet på 79,6%. En utvidet 198-gen panel gjør at lagdelingen av kreft i fire karakterer og kontroll, noe som gir opphav til en sammenlagt avtale om 74,2% mellom hver klasse utpekt av patologer og vår prediksjon. To signaturer for stadieinndeling, som består av 10 gener og 9 gener, henholdsvis, gir høy klassifisering nøyaktighet på 90,0% og 84,0% blant tidlig-, avansert stadium kreft og kontroll. Funksjonell og sti analyser på følgende signatur gener avsløre betydelig relevans avledet underskrifter til kreft karakterer og progresjon. Så langt vi kjenner til, representerer dette den første studien på identifisering av gener som uttrykk mønstre kan fungere som markører for kreft karakterer og scener
Citation. Cui J, Li F, Wang G, Fang X, Puett JD, Xu Y (2011) Gene-Expression Signaturer kan skille magekreft Karakterer og stadier. PLoS ONE 6 (3): e17819. doi: 10,1371 /journal.pone.0017819
Redaktør: Amanda Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 24 november 2010; Godkjent: 09.02.2011; Publisert: 18 mars 2011
Copyright: © 2011 Cui et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet delvis av National Science Foundation (DEB-0830024, DBI-0542119), National Institutes of Health (1R01GM075331), en «Distinguished Scholar» stipend fra Georgia Cancer Coalition, og et såkornfondet i fellesskap fra presidentens Venture Fund og Office of Vice President for forskning ved University of Georgia. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
kreft gradering er et mål på en kreft er kreft og aggressivitet. En populær graderingssystem bruker fire nivåer av malignitet (G1-G4), noe som reflekterer den samlede nivået på celle-utseende abnormitet, avvik i vekst fra normale celler og graden av invasivitet og formidling. Disse patologiske tiltak er funnet å være i generelt samsvar med nivået på celledifferensiering (American Joint Commission on Cancer) [1]. Derfor {G1, G2, G3, G4} er også referert til som vel, moderately-, poorly- og un-differensiert, henholdsvis. Per nå har det ikke vært en universell karaktersystem for alle kreftformer. I stedet har forskjellige karaktersystemer foreslått for forskjellige kreftformer. For eksempel, Gleason-systemet [2] er sannsynligvis den mest kjente for gradering adenokarsinomceller i prostata cancer, mens Bloom-Richardson system [3] brukes for brystkreft, og det Fuhrman system [4] anvendes for nyrekreft .
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP, den nest største årsaken til kreft-relaterte dødsfall på verdensbasis, er spesielt utbredt i asiatiske land, inkludert Kina, Korea og Japan [5]. I USA denne asymptomatisk sykdom hadde ~21,500 nye tilfeller i 2008 sammen med 10.800 dødsfall [6]. I motsetning til andre kreftformer, ikke magekreft ikke ennå har en generelt akseptert gradering ordningen. Gradering er det meste gjort basert på stedet generelle kreft-gradering retningslinjer fra organisasjoner som American Joint Commission on Cancer. Det er noen systemer for å klassifisere mage kreft i histologiske subtyper, inkludert de av Lauren [7], Verdens helseorganisasjon (WHO) [8] og Goseki, et al. [9], [10], som definerer undertyper i henhold til strukturelle trekk ved kreft, den histopatologiske skinn av cellene, og nivået av slim, respektivt. Det er imidlertid i stor grad kontroversielt om hvorvidt noen av disse systemene er virkelig relevant for graden av malignance og overlevelsesevne, og dermed har ikke vært mye brukt for gradering magekreft [11]. Den mangler av en veletablert graderingssystem for magekreft fortsatt som en stor hindring hindrer framgang på dette feltet.
Vi presenterer en beregningsstudie her, forsøkte å identifisere et sett av gener som uttrykk mønstre kan godt skille blant mage kreft i ulike karakterer, som Oncotype DX, en 21-gen panel for å identifisere lav-risiko brystkreft [12]. Disse gener, hvis uttrykk mønstre skille mage kreft i ulike karakterer, gi nyttig informasjon til å utvikle et genuttrykk basert karaktersystem for magekreft. I tillegg presenterer vi også våre funn på genuttrykksmønster felles for kreft på ulike utviklingsstadier, potensielt tjene som molekylære signaturer for magekreft iscenesettelsen.
Resultater
A. Identifisering av gener med uttrykk endringene korrelerte med kreft klassetrinn
17.800 menneskets gener ble profilert i denne studien, ved hjelp Affymatrix ekson Arrays. Av de 54 prøvene kreft, 8 er godt differensiert (WD), 9 moderat differensierte (MD), 35 dårlig differensiert (PD) og 2 udifferensiert (UD). Totalt 452 gener ble funnet å være forskjellig uttrykt som bestemmes ved hjelp av følgende kriterier: uttrykket nivåer i kreft og tilsvarende kontroll vev show på minst 2 ganger endring, og statistisk signifikans,
P
-verdi , for å ha dette nivået av uttrykket endringen er 0,05 (se Materiale og metode; genet navn er oppført i tabell S1). Blant de 452 genene, 97 unikt i UD, 62 i PD, 8 i MD og 16 unikt i WD representerer en
kjerne sett
av forskjellig uttrykte gener, som er konsekvent identifisert ved å bruke ulike klassifiserings strategier med parvise prøven informasjon eller ikke. Dette settet inneholder gener som utviser den mest konsekvente uttrykket endring (i løpet av to-fold) i kreft
versus
kontroll vev, som ble ansett for å være forskjellig uttrykt gener med høy pålitelighet, avledet gjennom flere statistiske tester. I motsetning til hele settet av 452 gener representere et utvidet sett. Vi har registrert at det er en generell trend at antallet av de differensielt uttrykte gener øker som en magekreft, i forhold til normalt vev, er mer dårlig differensiert, slik som vist i figur 1. Denne observasjonen er i overensstemmelse med våre alminnelig kjent at problemer mindre differensierte kreftformer har en tendens til å ha flere forskjellig uttrykte gener og er mer aggressive; unntak for WD, som vist i figur 1, kan gjenspeile de små størrelser av WD og MD-gruppene.
Den grønne tomten viser overlappende identifikasjon mellom disse to strategiene.
Vi sjekket om noen gener kan ha sine uttrykk endringer korrelerer med kreft karakterer. For å gjøre dette, har vi beregnet Spearman korrelasjonskoeffisient (CC) mellom gjennomsnittet uttrykket av hvert gen på tvers av alle prøver av hver klasse og de fire kreft karakterer. Det ble funnet at uttrykket endres av 99 gener perfekt korrelert med karakterene WD-MD-PD-UD (
