Abstract
Bakgrunn
Mood lidelser kan påvirke risikoen for lungekreft. Vi vurderte denne hypotesen i to store studier.
Metodikk /hovedfunnene
Vi undersøkte 1,939 lungekreft tilfellene og 2,102 kontroller fra Miljøvern og genetikk i Lungekreft Etiologi (EAGLE) case-kontrollstudie utført i Italia (2002-2005), og 82,945 inneliggende pasienter med lungekreft diagnose og 3,586,299 årsverk uten lungekreft diagnose i USA veterans Affairs innleggelse Cohort (VA studien), som består av veteraner med en VA innleggelse (1969- 1996). I EAGLE beregnet vi odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (KI), med omfattende justering for tobakksrøyking og flere livsstilsfaktorer. I VA studien estimerte vi lungekreft relativ risiko (RR) og 95% CI’er med tidsavhengig Poisson regresjon, justert for oppnådd alder, kalenderår, sykehusbesøk, tid innen studiet, og beslektede tidligere medisinske diagnoser. I EAGLE, fant vi redusert kreftrisiko lunge i fag med en personlig historie med stemningslidelser (OR: 0,59, 95% KI: 0,44 til 0,79, basert på 121 lungekreft hendelsen tilfeller og 192 kontroller) og familiehistorie med stemningslidelser (OR : 0,62, 95% KI: 0,50 til 0,77, basert på 223 lungekreft tilfeller og 345 kontroller). VA studien analysene ga lignende resultater (RR: 0,74, 95% KI: 0,71 til 0,77, basert på 2304 hendelse lunge krefttilfeller og 177,267 non-kreft årsverk) i menn med utslipps diagnoser for stemningslidelser. Historien om stemningslidelser var assosiert med nikotinavhengighet, alkohol og rusmiddelbruk og psykometriske skalaer av depressive og angstsymptomer i kontroller for disse studiene.
Konklusjon /Betydning
Den gjennomgående funn av et forhold mellom stemningslidelser og lungekreft risiko på tvers av to store studier krever videre forskning på det komplekse samspillet mellom risikofaktorer knyttet til disse to omfattende og ødeleggende sykdommer. Selv om vi justert for røyking effekter i EAGLE, kan rest confounding av resultatene av røyking ikke utelukkes
Citation. Capo-Ramos DE, Gao Y, Lubin JH, Sjekk DP, Goldin LR, Pesatori AC, et al. (2012) humørforstyrrelser og risiko for lungekreft i EAGLE case-control studie og i USA Veterans Affairs Innleggelse Cohort. PLoS ONE 7 (8): e42945. doi: 10,1371 /journal.pone.0042945
Redaktør: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 22 desember 2011; Godkjent: 15 juli 2012; Publisert: 07.08.2012
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:. Midler til denne studien ble gitt av egenutført Research Program av National Institutes of Health, National Cancer Institute (Division of Cancer Epidemiology og genetikk ) og av regionen Lombardia, Milano, Italia (Environmental Epidemiology Program). Dr. Saxon er støttet av Center of Excellence i rusbehandling og pedagogikk ved VA Puget Sound Health Care System. Dr. Bergen støttes av NIH tilskudd U01DA020830 og RC2DA028793. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Tobakksrøyking og andre miljømessige og genetiske faktorer har alle vært innblandet i lungekreft etiologi [1]. Psykiatriske tilstander har blitt antatt å ha et forhold til risikoen for lungekreft, men foreningen er kontroversiell [2], [3].
affektive lidelser, hovedsakelig unipolar og bipolar depresjon, er de vanligste alvorlige voksne psykiske lidelser og de viktigste psykiatriske årsaker til uførhet og sykelighet verden [4]. Ifølge 2004 World Health Organization data, til enhver tid, kan 151,2 og 29,5 millioner mennesker være lidelse fra unipolar og bipolar depresjon, henholdsvis [5].
affektive lidelser, spesielt depresjon, er foreslått som risikofaktorer for kreft gjennom ulike mekanismer, inkludert effekter på immunsystemet mediert gjennom kronisk stress og foreninger med andre risikofaktorer som røyking, dårlig kosthold og økt eksponering for smittestoffer [2]. Vanlige årsaker, genetiske eller farmakologiske, er blitt foreslått for de konsekvent positive toveis sammenheng mellom depresjon og røyking [6], [7]. En felles genetisk predisposisjon for både stemningslidelser og kreft har også blitt foreslått [8].
Tidligere studier har undersøkt sammenhengen mellom affektive lidelser og forekomsten av lungekreft, med blandede resultater, komplisert med begrenset evne til å kontrollere for potensielle confoundere, for eksempel tobakksrøyking og utvalgsstørrelse. Flertallet har ingen signifikant sammenheng. Mangfoldet av studiedesign, herunder vurdering, diagnostiske kriterier, og detaljert informasjon om risikofaktorer som gjør sammenligning på tvers av studier utfordrende, og utvalgsstørrelser og tilsvarende person-år med oppfølging kan ha begrenset effekt i noen settinger [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17].
for å undersøke forholdet mellom stemningslidelser og lungekreft, vi undersøkt assosiasjon mellom dem i to store studier: Miljø og genetikk i Lungekreft Etiologi (EAGLE) studie fra Lombardia-regionen i Italia [18] og den amerikanske Veterans Affairs Innleggelse Cohort Study (VA studien), inkludert over 3,6 millioner voksne Hvite veteran menn [19]. Uventet, fant vi at lungekreft var omvendt assosiert med både familie historie av stemningslidelser i en første grad-forhold og personlige historie av stemningslidelser i EAGLE studien, og med et utslipp diagnose for stemningslidelser i VA studien.
Resultater
EAGLE Study
analysene inkluderte 1,939 lungekreft tilfellene og 2,102 kontroller. Kjønn, alder og bosted var ikke vesentlig forskjellig mellom saker og kontroller siden de var frekvensen matchende variabler. Sammenlignet med kontroller, lungekreft tilfellene tendens til å være mindre utdannet, mindre sannsynlighet for å bli gift eller samboende, og mer sannsynlig å bli stordrikkere og har høyere røyking priser, for eksempel høyere intensitet (pakker per dag) og lengre varighet (år) ( Tabell S1). Personlig historie affektive lidelser som krever medisinering eller sykehusinnleggelse ble diagnostisert i 121 (6,2%) lunge krefttilfeller og 192 (9,1%) kontroller (92% gitt informasjon om deres alder eller år av stemningslidelse diagnose) (tabell 1). Kvinner var nesten dobbelt så stor risiko for å rapportere stemningslidelser som menn. Individer med en familie historie av stemningslidelser, tilfeller uten utdanning, nåværende røyker saker og aldri røyker kontrollene var mer sannsynlig å ha en personlig historie med stemningslidelser. Tidligere røyker tilfeller og kontroller hadde en lavere andel av stemningslidelser. En personlig historie av stemningslidelser var assosiert med økt røyking varighet (år) og færre år siden å slutte å røyke i begge tilfeller og kontroller (tabell 1). Samlet, 223 (11,5%) tilfeller, og 345 (16,4%) kontroller hadde en første-graders slektning med en tidligere diagnose av stemningslidelser (tabell 2). Som forventet hos kontrollpersonene, ble personlig eller familiehistorie med stemningslidelser forbundet med depressive symptomer vurderes av Senter for Epidemiologiske studier Depression Scale (CES-D) [20] og Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) [21], og med nikotinavhengighet som vurderes av Fagerström Test for nikotinavhengighet (FTND) [22] (tabell 3).
det var en signifikant invers assosiasjon av lungekreft med en personlig historien om stemningslidelser (OR
personlig = 0,67, 95% KI: 0,53 til 0,85) eller med en historie av stemningslidelser i alle første-graders slektning (OR
familie = 0,67, 95% KI: 0,56 til 0,81 ) (tabell 4). Disse foreningene styrket etter ytterligere justering for røykerelaterte og alkohol konsumrelaterte variabler, utdanningsnivå og sivilstatus. Lignende resultater ble observert hos personer med en familie historie av stemningslidelser i alle første grad slektning og hos personer med en positiv familiehistorie, men ingen personlig historie med stemningslidelser. Individer med både en personlig og en familiehistorie med stemningslidelser viste størst reduksjon (OR
begge = 0,51, 95% KI: 0,31 til 0,85). Estimatene var i hovedsak uendret etter justering for røyking i alle første grad slektning eller ekskludere pasienter (0,57% tilfeller og 0,76% kontroller) som rapporterte en personlig historie med stemningslidelser, men ikke husker datoen da de begynte behandling eller sykehusinnleggelse (data ikke vist ). Sannsynligheten Ratio Test (LRT) viste en tankevekkende, men ikke signifikant, samspillet mellom røykestatus (nåværende, tidligere og aldri) og personlig (
P
-verdi, LRT for samhandling = 0,26) eller familie (
P
-verdi, LRT for samhandling = 0,11) historien om stemningslidelser (tabell S2). Ingen andre interaksjoner ble identifisert mellom kovariatene i den justerte modellen, historie av stemningslidelser og risikoen for lungekreft.
De inverse assosiasjoner til historien om stemningslidelser var større i dagens (OR
personlige = 0,56, OR
familie = 0,53) og tidligere (OR
personlig = 0,48, ELLER
familie = 0,68) røykere enn hos ikke-røykere (OR
personlig = 0,97, ELLER
familie = 0,89 ), selv om homogenitet ORS ikke ble formelt avvist (tabell S2). Tilsvarende invers assosiasjon var mest uttalt hos personer som røykte 20 stk-årene (tabell S3). Sex ikke endre assosiasjoner mellom historie av stemningslidelser og lungekreft (OR
personlig = 0,61, ELLER
familie = 0,61, for menn, OR
personlig = 0,58, ELLER
familie = 0,66 for hunner, tabell S4). Personlig eller familie historie av stemningslidelser var ikke signifikant forskjellig ved lungekreft histologisk type eller svulst Karakter (tabell S5).
VA Study
Mellom 1969 og 1996 identifiserte vi 82 945 (2,3%) og 3.586.299 (97,7%) av 3.669.244 hvite veteraner med en innleggelse på sykehus for lungekreft og for andre enn lungekreft, henholdsvis forhold, på VA sykehus. Gjennomsnittet år for oppføring var 1980 og gjennomsnittsalderen for oppføring var 51,3 år.
Totalt 2304 lunge krefttilfeller og 177,267 non-kreftpasient årsverk hadde en tidligere utslipp diagnose av noen stemningslidelser. Veteraner innlagt på sykehus med stemningslidelser hadde signifikant lavere risiko (RR: 0,74, 95% KI: 0,71 til 0,78) av lungekreft, etter justering for antall besøk, alder, kalender tid og ventetid, røyking relaterte tilstander (dvs. KOLS, alkohol og narkotikaavhengighet og misbruk og schizofreni). Foreningene var litt sterkere hos personer uten røykerelaterte forhold (Tabell 5). Som forventet i veteraner uten lungekreft, hyppigheten av alkoholavhengighet og misbruk, rusavhengighet og misbruk, og schizofreni var høyere hos pasienter med stemningslidelser (tabell 5). Ingen store forskjeller ble observert når vi stratifisert analysene år sykehus utslipp, selv om resultatet ble noe sterkere i ICD-9-gruppen, der justeringer godt av strengere kliniske kriterier (tabell 6). Videre justering for hjerneslag og iskemisk hjertesykdom ikke endre resultater (RR: 0,74, 95% KI: 0,71 til 0,77). I tillegg undersøkte vi andre krefttyper, og ikke observere et konsistent mønster av foreningen, selv om stemningslidelser relaterte beskyttelse var hyppigere hos røykerelaterte kreftformer (Tabell S6).
Som forventet, økte risikoen for lungekreft med alder ved studiestart, med antall sykehusbesøk (som kan være delvis på grunn av subklinisk lungekreft), kols eller alkoholmisbruk (tabell S7). I kontrast, redusert risikoen for lungekreft med antall år med oppfølging og blant de som hadde en dato for første innleggelse i VA i den siste perioden med oppfølging (tabell S7). Vi gjennomførte samme analysene også eksklusive temaer innen de siste kategoriene av år med oppfølging (15 + år) eller dato for første innleggelse i VA (1990-1996) eller begge og fant ingen vesentlige forskjeller fra full modell (RR = 0,70, 95% CI = 0,66 til 0,74; RR = 0,75, 95% = 0,71 til 0,80;. RR = 0,72, 95% CI = 0,68 til 0,77, henholdsvis
vs
RR = 0,74, 95% KI = 0,71 til 0,78, full modell).
Diskusjoner
Ved hjelp av en case-control studie fra Lombardia i Italia, og en nestet-kasus-kontrollstudie fra en kohort av amerikanske Veteran Affairs pasienter innlagt i sykehus, vi fant en sterkt redusert risiko for lungekreft hos personer med en personlig historie med stemningslidelser. Deltakere med en familie historie av stemningslidelser hadde også en lignende invers assosiasjon med lungekreft, selv i fravær av personlige stemningslidelser. Den inverse foreningen var sterkere for pasienter som hadde både personlige og familiens historie av stemningslidelser.
Tidligere studier på sammenhengen mellom lungekreft og stemningslidelser er blandet. De fleste potensielle undersøkelser undersøke dette forholdet, spesielt alvorlig depresjon diagnose, ikke har identifisert en sammenheng med risikoen for lungekreft [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [ ,,,0],16], mens en studie [17], med 240 lungekreft tilfeller funnet en positiv sammenheng. Disse studiene kan ha blitt påvirket av den lille utvalgsstørrelsen (kun 3 studier [12], [13], [17] inkluderte mer enn 65 tilfeller med tidligere stemning lidelse diagnose). Dessuten var de fleste studiene ikke tar hensyn til potensielle confoundere, for eksempel tobakksrøyking eller KOLS [12], [13], [15], [17], tillatt for samtidige diagnoser av stemningslidelser og lungekreft [13] eller brukt annerledes ICD-koder som tilsvarer bredere og muligens mildere former for psykiske lidelser [12], [17].
forholdet til både personlige og familiens historie av stemningslidelser og lungekreft antyder at genetiske, epigenetiske faktorer eller delt miljø could være plausible forklaringer. Faktisk har affektive lidelser blitt assosiert med genetiske effekter [23], miljøfaktorer [4] eller en kombinasjon av de to [24].
Behandling for affektive lidelser kan ha en effekt på risikoen for lungekreft, eventuelt gjennom samspillet mellom bruk av tidlig generasjon antidepressiva og inhiberingen av pro-inflammatoriske pathways [25] eller cytokrom P450-enzymer er kjent for å aktivere karsinogener i tobakk [26]. Men noen studier [27], [28] rapporterte at tidlig antidepressiva bruk er forbundet med økt risiko for kreft, noe som tyder på at samspillet mellom røyking og medisiner, hvis noen, er ikke enkelt. Dessuten vises serotonin for å stimulere veksten av visse lungekreft [29], [30], [31], [32], [33]. Senket serotonin i stemningslidelser er rapportert både i sentralnervesystemet [34] og i periferien [35] med mulige implikasjoner i risikoen for lungekreft.
Mild depresjon kan gjøre individer mindre tilbøyelige til å forfølge medisinsk hjelp [36], noe som fører til undervurdering av stemningslidelser. Imidlertid bør dette påvirke alle fag, uavhengig av fremtidig lungekreft diagnose. Motstand til å søke medisinsk hjelp i deprimerte mennesker kan også forsinke lungekreft diagnose, men gitt den uunngåelige progresjon og eventuelt sykehusinnleggelse, innspillingen av denne aggressive sykdommen er en virtuell sikkerhet. Det kan også argumenteres for at personer med betydelige stemningslidelser kan søke legehjelp på en mer jevnlig. Overvåking bias, hvor lungekreft diagnosen oftere er identifisert hos personer som tidligere fulgt opp på grunn av stemningslidelse diagnose ville resultere i en positiv sammenheng og ikke inverse, som våre studierapporter, selv om mer overvåking kan også føre til hyppigere røykeslutt rådgivning som kanskje minske fremtidige kreft priser. Videre, tilgang til helsetjenester bør ikke utgjøre en barriere for identifisering av en diagnose av stemningslidelser i enten Italia (som har universelle helsetjenester) eller USA VA System (vanligvis gratis tilgang for veteraner). Mens VA studien var basert på innleggelse data potensielt favoriserer mer alvorlige former for stemningslidelser, bør EAGLE studien har også fanget moderate diagnoser som behandles på poliklinisk basis. Men i Italia er det en lav tilbøyelighet for enkeltpersoner å avsløre detaljer om sine personlige og emosjonelle liv, og bare en liten prosentandel av de som lider av følelsesmessige eller mentale helseproblemer konsultere en medisinsk faglig [37]. Dermed kan pasienter med selvrapporterte stemningslidelser i EAGLE reflektere de med mer alvorlige sykdommer som ligner på de som krever sykehusinnleggelse som i VA studien.
Et potensielt problem er at noen emosjonelle og kognitive symptomer på affektive lidelser ( f.eks vekttap, søvnforstyrrelse og trøtthet) kan stamme fra pre-kliniske manifestasjoner av lungekreft selv [2]. Vi løst problemet ved å utelukke individer med et utslipp rekord for noen sykdom (i VA studien) eller stemningslidelser (i EAGLE) innen et år fra kreftdiagnose.
En annen bekymring er at mennesker med stemningslidelser ville erfaring økt dødelighet på grunn av komorbide tilstander som hjerte- og karsykdom eller selvmord [4], [38], og dette vil bli reflektert i en omvendt sammenheng med kreft. Men gjorde ytterligere justering for hjerneslag og iskemisk hjertesykdom ikke endre resultatet, noe som tyder på konkurrerende dødelighet fra disse kildene kan ikke gjøre rede for observasjon
Vår forskning hadde flere viktige fordeler:. Selv om det ikke er direkte sammenlignbare, begge studiene representert stor populasjoner med standardisert tilgang til medisinsk hjelp og ulike epidemiologiske design. VA kohortstudie kjennetegnet utvidet oppfølging blant menn og data på flere medisinske tilstander mens EAGLE case-control studie vurderes både personlige og familiens historie av stemningslidelser, samt psykometriske score for humør lidelse symptomer. I tillegg, mens en studiedesign var basert på selvrapporterte spørreskjemadata, den andre var basert på medisinske poster; både resultert i tilsvarende funn med høy statistisk signifikans. Imidlertid kan resultatene bare kunne generaliseres til menn, som kvinner ikke ble inkludert i VA kohortstudie analyse og ble mindre vanlig representert i EAGLE case-control studie.
Selv om vi presenterer den største innsatsen for å date til vurdere sammenhengen mellom en tidligere historie av stemningslidelser og risiko for hendelsen lungekreft, har vårt arbeid flere begrensninger. Feilklassifisering eller underrapportering av personlig eller familie historie av stemningslidelser, særlig i EAGLE, hvor alvorlig depresjon som krever medisinsk behandling eller sykehusinnleggelse var inklusjonskriteriet, kan ikke helt utelukkes. Imidlertid vil en slik feilklassifisering eller underrapportering sannsynligvis være nondifferential.
De selvrapporterte stemningslidelser i EAGLE kan være underlagt huske bias. Men den selvrapportert historie stemningslidelser blant kontrollene (91,7% av dem husket sin dato for diagnose eller innleggelse stemningslidelser bryr seg) var sterkt (P 0,0001, Wald test) positivt korrelert med CES-D og HADS score, noe som tyder som en selvrapportert historie stemningslidelser gjenspeiler en fortid stemningslidelse diagnose. Videre (henholdsvis 9,1% totalt, og 7,0% og 15,9% blant menn og kvinner) er forekomsten av stemningslidelser blant EAGLE kontroller i Lombardia-regionen svært lik den livstidsprevalens av noen stemningslidelser i Italia ikke-institusjonaliserte voksne befolkningen i løpet av 1998 (11,2% totalt, og 7,2% og 14,9% blant menn og kvinner, henholdsvis) [37]. Til slutt, VA studien var basert på utslipps poster, uten risiko for recall bias.
Røyking kan være en viktig confounder og /eller effekten modifier av stemningslidelser-lungekreft foreninger [39]. Våre resultater viser en tankevekkende, men ikke signifikant, interaksjon mellom en personlig historie av stemningslidelser og røykestatus i EAGLE. Faktisk er den negative sammenhengen mellom stemningslidelser og lungekreft var tydelig i nåværende og tidligere røykere, men ikke hos ikke-røykere, selv om denne siste kategorien skal inkluderes kun et lite antall tilfeller. Tilsvarende i analysene av andre kreftformer i VA studien fant vi at affektive lidelser relatert beskyttelse var hyppigere i røykerelaterte kreftformer enn i de mindre sterkt assosiert med tobakksrøyking (tabell S6). Men i VA studien, fag uten røykerelaterte tilstander viste en sterkere risikoreduksjon, selv om vi ikke kan utelukke at noen røykere ble inkludert i denne gruppen. Videre, i VA studien, medisinske tilstander brukt som surrogatvariabler for røykevaner eller alkoholforbruk sannsynligvis undervurdere den faktiske tilstedeværelsen av disse eksponeringene. Likevel, hvis disse faktorene var avgjørende confounders deretter statistisk justering for disse surrogatvariabler bør redusere de resulterende effektestimatene, men ble ikke observert noen store endringer. I EAGLE studien var vi i stand til å bruke individuelle røyking data til å direkte ta hensyn til røyking, og styrken av den inverse foreningen ble økt ved justering for detalj røyking og alkohol data. Til slutt, vi kan ikke utelukke at røyking kan brukes som «selvmedisinering» for affektive lidelser og i dette tilfellet, kan det hende at «ikke-affektive lidelser» gruppe brukes som referanse for foreningen inneholde noen mildere former for stemningslidelser «behandlet» av røyking. Siden røyking er en sterk risikofaktor for lungekreft og rest confounding fra røyking kan aldri utelukkes, oppfølging hos personer med andre røykere relaterte forhold og i større prøver av røykfrie lungekreftpasienter er garantert.
i konklusjonen, ved hjelp av data fra to forskjellige populasjoner og studiedesign, fant vi en invers sammenheng mellom lungekreft og personlig eller familie historie av stemningslidelser. Dette replikert funn kan tyde på en ny innsikt i utviklingen av disse to omfattende og ødeleggende sykdommer, selv om foreningen kunne ha blitt påvirket av tobakksrøyking. Videre storskala laboratorium og menneskelige befolkning og atferd forskning er nødvendig for å avklare det komplekse samspillet mellom røyking atferd, arvet mottakelighet, affektive lidelser og kreftrisiko.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
Miljø og genetikk i Lungekreft Etiologi (EAGLE) studien ble godkjent av Institutional Review Board (IRB) for hver deltakende sykehus og Universitetet i Milano i Italia og av National Cancer Institute, NIH, i Bethesda, MD . Alle fag gitt skriftlig samtykke. En detaljert beskrivelse og link til de respektive sykehusene er tilgjengelig på EAGLE nettsted (https://dceg.cancer.gov/eagle). Siden ingen personlige identifikatorer var assosiert med Veterans Affairs studien eksisterende database, og vi hadde ingen kontakt med fagene, National Institutes of Health (NIH) Office of mennesker forskning gitt oss dispensasjon fra Institutional Review og et informert samtykke fraskrivelse.
studie~~POS=TRUNC populasjoner
EAGLE studie (https://eagle.cancer.gov).
EAGLE studiedesign og beslektede undersøkelser har tidligere blitt beskrevet [18]. Kort, EAGLE registrert 2.100 hendelsen primære lunge krefttilfeller og 2,
