Abstract
Mål
Cyclin D1 spiller en viktig rolle i kreftcellesyklusprogresjon og er overuttrykt i mange humane kreftformer, inkludert tykktarmskreft (CRC). Men den prognostiske verdien av cyclin D1 overekspresjon i tykk- og endetarmskreft er motstridende og heterogen. Vi gjennomførte en meta-analyse for å mer presist evaluere prognostisk betydning.
Metoder
En omfattende litteratursøk etter relevante studier publisert inntil januar 2014 ble utført ved hjelp av PubMed, EMBASE, og ISI Web of Vitenskap. Den sammenslåtte hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervall (KI) ble brukt for å estimere effektene.
Resultater
22 studier med 4150 CRC pasienter ble valgt til å vurdere sammenhengen mellom cyclin D1 og total overlevelse (OS), sykdomsfri overlevelse (DFS) og clinicopathological parametere. I en tilfeldig effekt modellen, viste resultatene at cyclin D1 overekspresjon i CRC var signifikant assosiert med både dårlig OS (HR = 0,73, 95% KI: 0,63 til 0,85,
P
0,001) og DFS ( HR = 0,60, 95% KI: 0,44 til 0,82,
P
= 0,001). I tillegg cyclin D1 overekspresjon var signifikant assosiert med flere relative eldre pasienter (≥60 år) (OR 0,62, 95% KI 0,44 til 0,89,
P
= 0,009), T3,4 tumorinvasjon (OR 0,70, 95 % KI 0,57 til 0,85,
P
0,001), N positive (OR 0,75, 95% KI 0,60 til 0,95,
P
= 0,016) og fjernmetastaser (OR 0,60, 95% CI 0,36 til 0,99,
P
= 0,047) av CRC.
Konklusjon
Den meta-analyse resultatene indikerte at cyclin D1 er et ugunstig prognostisk faktor for CRC. Cyclin D1 overekspresjon kan være assosiert med dårlig klinisk utfall og noen clinicopathological faktorer som alder, T kategori, N kategori og fjernmetastaser i CRC pasienter
Citation. Li Y, Wei J, Xu C, Zhao Z, du T (2014) Prognostic Betydningen av cyclin D1 Expression i Colorectal Cancer: En meta-analyse av observasjonsstudier. PLoS ONE 9 (4): e94508. doi: 10,1371 /journal.pone.0094508
Redaktør: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan
mottatt: 14 oktober 2013; Godkjent: 17 mars 2014; Publisert: 11 april 2014
Copyright: © 2014 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet var en etterforsker-ledede studien. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Tykktarmskreft (CRC) er den tredje. hyppigste malignitet over hele verden og den fjerde hyppigste dødsårsaken av kreft i verden [1]. Forekomsten av CRC i Kina er lavere enn i vestlige land, men har økt de siste årene, spesielt i mer utviklede områder [2]. Til tross for utviklingen av kombinerte terapeutiske modaliteter og den forlengede total overlevelse (OS) og sykdomsfri overlevelse (DFS) av CRC pasienter, forblir CRC den nest største årsaken til de samlede kreftdødsfall [3]. Det er verdifullt å identifisere molekylære prediktive markører for prognose, som vil være nyttig i valg av terapeutiske strategier og ytterligere forbedre pasientenes overlevelse for CRC.
Mye oppmerksomhet har vært fokusert på involvering av cyclin D1 i tumor utvikling og progresjon [4]. Cyclin D1 har vært ansett for å være et onkogen som kan regulere progresjon fra G1-fasen av cellesyklusen til S-fasen [5]. Som kjent for oss, kan evnen til cyclin D1 for å drive cellesyklus fremover blokkeres av cyklin D1-avhengig kinase (CDK) inhibitorer, slik som p27 og p21. Som viktige regulatorer av G1 progresjon skritt i cellesyklus, har cyclin D1 vært mistenkt for å spille en sentral rolle i prosessen med kreftutvikling og kreft progresjon [6]. Cyclin D1 uttrykk er kjent for å være oppregulert i en rekke forskjellige tumortyper og forekommer i en tredjedel eller mer av kolorektal kreft [7] – [17]. Mange studier har vurdert om cyclin D1 overekspresjon kan være en prognostisk faktor for overlevelse hos pasienter med CRC. Men resultatene fra studiene er mangelfulle og ingen konsensus er nådd. Bahnassy
et al
. [10] og Maeda
et al
. [9] rapporterte at cyklin D1 overekspresjon har vært assosiert med dårlig prognose, mens Holland
et al
. [11] og Ogino
et al
. [18] trekke en konklusjon om at det høye nivået av cyclin D1 indikerer god prognose. Noen få studier har vist noen prognostisk verdi av cyclin D1 overekspresjon [8], [12], [19]. Når det gjelder sammenhengen mellom cyclin D1 uttrykk og clinicopathological parametere studiene var også heterogene [10], [15] – [17], [20] – [25], [46]. Det er nødvendig å fastslå om cyclin D1 overekspresjon er en prognostisk markør i CRC.
I denne meta-analysen, vi samlet og kombinert alle kvalifiserte publiserte artikler om forholdet mellom cyclin D1 og overlevelse i CRC. Målet med vår studie var å teste hypotesen om at cyclin D1 overekspresjon ville forutsi de kliniske resultatene av pasienter med CRC. I tillegg ble forholdet mellom cyclin D1 uttrykk og clinicopathological parametere undersøkt.
Materialer og metoder
Søk Strategi
Vi søkte PubMed, EMBASE og ISI Web of Science for å identifisere studier vurderingen av cyklin D1 som prognostisk faktor i pasienter med CRC. Den øvre data grensen av januar 2014 ble brukt, med ingen nedre dato grense. Søket strategi utført i PubMed kombinert følgende vilkår: (kolorektal ELLER kolorektalcancer ELLER colorectum ELLER tykktarmen eller tarm) AND (kreft * OR carcinoma * OR svulst * eller svulst * OR polypp *) AND (cyclin D1 protein eller CCND 1 ELLER cyclin D1 ELLER cyclin-D1) OG (prognosi *) (tabell S1). Søket ble begrenset til studier på mennesker. Den tilsvarende søkestrategi ble benyttet i andre databaser. Språket i alle publikasjoner var begrenset til engelsk. Tittelen og sammendrag av hver studie identifisert i søket ble skannet for å utelukke eventuelle klart irrelevante seg. Referanselistene til hver identifisert studien ble også anmeldt for å identifisere ytterligere studier som inneholder informasjon om emnet av interesse.
Study utvalg
Kriterier for berettigelse av en studie inkludert i denne meta-analysen var : (1) å vurdere cyklin D1 uttrykk i de primære kolorektal kreft vev ved hjelp av immonohistochemistry (IHC) (ikke i metastatisk vev eller slimhinner tilstøtende til tumor); (2) endepunkt undersøkt var OS, DFS; (3) studien rapporterte en hazard ratio (HR) anslår med sine 95% konfidensintervall (KI) eller data tilstrekkelige åpner for estimering av HR og 95% KI fra overlevelsesanalyse; (4) å bli publisert som en full papir på engelsk; (5) når samme forfatter rapporterte resultater fra samme pasientpopulasjon, ble den siste rapporten eller den mest komplette ett inkludert. Artikler som ikke kunne identifiseres basert på tittel og abstrakt alene ble hentet for fulltekst gjennomgang. For å avgjøre spørsmålet om flere publikasjoner fra samme datasettene, sjekket vi alle forfatternavn, institusjoner involvert, og tidsperioden for rekruttering av pasienter av artiklene.
datauttrekk
To forfattere ( Li Y. og Wei J.) uavhengig vurdert hvert kvalifisert undersøkelse og hentet data med en standardisert protokoll (Tekst S1) og forhåndsdefinerte datainnsamling form (Excel-ark). Uenighet ble løst med tredje forfatteren (Du T. G.) gjennom diskusjon. Informasjon ble nøye hentet fra den fulle publikasjoner, blant annet følgende elementer: den første forfatter, utgivelsesår, studie beliggenhet, antall deltakere, fargemønstre av cyclin D1, valg av cutoff score for definisjonen av positiv farging eller fargeintensitet, antistoff brukes, antistoff arbeider konsentrasjon, varighet av oppfølging, T kategori, N kategori, fjernmetastaser, histologi, og prognostiske utfall av interesse (DFS og /eller OS). Som grenseverdi for cyclin D1-høy gruppe variert med ulike studier, vi definert cyclin D1-high uttrykk verdier i henhold til de opprinnelige artiklene. Iscenesettelse av CRC var basert på UICC klassifisering revidert i 2009 [26]. Tumor differensiering ble gradert av en patolog ifølge Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifikasjonssystem. Den primære forfattere ble kontaktet for å gi ytterligere informasjon når det er nødvendig.
Vurdering av studiekvalitet
To forfattere (Li Y. og Xu CH) uavhengig vurdert kvaliteten på alle studier på grunnlag av en 9-score system av Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [27]. Avvik i poengsummen ble løst gjennom diskusjon mellom forfatterne. Hver studie som inngår i meta-analysen ble dømt på tre brede perspektiver: (1) valg av grupper av studien (fire elementer, en poengsum hver), (2) sammenlignbar (ett element, opp til to score) og ( 3) konstatering av enten eksponering eller utfallet av interesse (tre elementer, en poengsum hver). En score presenterer en høy kvalitet utvalg av selvstudium. I denne 9-score system, studier scoret lik eller større enn 7 ble vurdert som høy kvalitet
statistiske metoder
Inkluderte studier ble delt inn i to grupper for analyse:. OS og DFS. For den kvantitative aggregering av overlevelses resultater, målte vi virkningen av cyclin D1-overekspresjon på overlevelse av HR mellom de to overlevelse fordelinger. HR og 95% konfidensintervall (KI) ble brukt til å kombinere så effektiv verdi. Hvis disse statistiske variabler ikke ble gitt eksplisitt i en artikkel, de ble estimert fra tilgjengelige data ved hjelp av metoder som rapporteres av Tierney og kolleger [28]. Kaplan-Meier-kurver ble lest opp ved hjelp Engauge Digitaliserer versjon 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/), og deretter overlevelsesdata leses fra Kaplan-Meier-kurver ble lagt inn i regnearket basert på Tierney [28]. For den samlede analysen av forholdet mellom cyclin D1 overekspresjon og clinicopathological parametere (alder, tumorstørrelse, T Rimelig, N kategori, fjernmetastaser, histologisk grad), OR og deres 95% KI ble kombinert for å gi den effektive verdien. De individuelle HR estimatene ble slått sammen til et sammendrag HR ved hjelp DerSimonian og Laird tilfeldig effekt-metoder rapportert av Yusuf
et al
. [29]. Den tilfeldig effekt-modell, som ikke bare vekter hver studie ved sin inverse varians, men også inkluderer innen-og mellom-studier avvik og dermed er vanligvis mer konservative, ble valgt. Statistiske heterogenitet vurdering mellom studiene ble utført ved hjelp av en Chi-kvadrat heterogenitet statistikk basert
Q
test. Gitt den lave test makt, ble signifikansnivået definert som
P
0,10. Effekten av heterogenitet ble også kvantifisert ved hjelp av inkonsekvens indeks (
Jeg
2).
Jeg
2 Statistikken defineres som prosentandelen av total varians på tvers av studier som kan henføres til heterogenitet i stedet sjansen [
Jeg
2 = (
Q
– df) /
Q
× 100%]. Som en guide,
Jeg
2 verdier av 25% kan betraktes som «lav», verdier av 25-50% kan anses som «moderat» og verdiene av 50% kan vurderes «høy» [30]. For OS, analyser gruppen ble utført ved behandling (enkel kirurgi og kirurgi, samt chemoradiation), geografiske innstillinger (asiatiske og ikke-asiatiske CRC pasienter), prøver (hele vevssnitt og vev microarray), fargemønstre (kjernekraft, atom cytoplasma og enkelt cytoplasmisk farging), studiekvalitet (≥7 og 7), studiedesign (kohortstudier og kasus-kontroll-studier). For DFS, analyser gruppen ble utført ved behandling, geografiske innstillinger, fargemønstre, studiedesign og studiekvalitet.
Vi har også gjennomført sensitivitetsanalyser for å vurdere påvirkning av en enkelt studie på den samlede effekten anslaget ved å utelukke en studere om gangen. Potensialet for publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av Begg rang korrelasjonen metoden og Egger vektet regresjon metode (
P
0,05 ble ansett som representativ for statistisk signifikant publikasjonsskjevhet). Den meta-analyse inkludert metan, metainf, og metabias kommandoen ble utført av Stata 11,0 programvare (Stata Corp, College Station, TX, USA). En
P
verdi mindre enn 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant mindre annet er spesifisert.
Resultater
Søkeresultater og studere Kjennetegn
Totalt 477 potensielt relevante publikasjoner ble hentet etter de innledende søk i databaser, og 22 observasjonsstudier møtte de forhåndsdefinerte inklusjonskriteriene som omfatter 4150 pasienter for endelig analyse [8] – [10], [13] – [25], [31] – [35] [47]. På grunnlag av hele teksten gjennomgang, identifiserte vi 21 studier [9] – [10], [13] – [25], [31] – [35], [47]. En studie ble identifisert fra referanselister [8]. Et flytskjema av studien utvelgelsesprosessen er presentert i figur 1. ble rapportert De viktigste karakteristika for de 22 utvalgte studier i tabell 1. Prøvestørrelsen av de inkluderte studiene varierte fra 39 til 602 pasienter (median prøvestørrelse, 188,6 pasienter) og oppfølgingsperiode varierer fra 30 til 107 måneder. Studiene ble utført i 14 land (Kina, Egypt, Finland, Tyskland, Hellas, India, Japan, Korea, Nederland, Norge, Polen, Sverige, Storbritannia og USA) og publisert mellom 1996 og 2013. Blant de 22 studiene, 8 studier (1395 pasienter, 33,6%) ble utført i den asiatiske populasjonen [9], [13], [20], [22], [24], [31], [34], [47], og de resterende studier (2755 pasienter, 66,4%), etterfulgt ikke-asiatiske pasienter [8], [10], [14] – [19], [21], [23], [25], [32] – [33], [34 .]
av de 22 studiene, 21 studier rapporterte den prognostiske verdien av cyclin D1 uttrykk for OS hos pasienter med tykktarmskreft [8] – [10], [13] – [25 ], [32] – [35], [47]. Når det gjelder behandling, kan kolorektal kreft behandles med kirurgi, radioterapi, kjemoterapi eller en kombinasjon av disse behandlinger. Undersøkelsen kan bli klassifisert i to undergrupper i henhold til om pasientene mottok chemoradiation i tillegg til kirurgisk operasjon. I undergruppeanalyse, ble 16 studier behandlet ved en enkel operasjon [8] – [10], [14] – [25], [35], mens 5 studier ble behandlet med kirurgi, så vel som chemoradiation behandling [13], [32] – [34], [47]. 7 studier (1346 pasienter, 32,7%) ble utført i asiatiske populasjoner [9], [13], [20], [22], [24], [34], [47], og de resterende 14 studier (2765 pasienter , 67,3%), etterfulgt ikke-asiatiske pasienter [8], [10], [14] – [19], [21], [23], [25], [32] – [33], [34]. 17 studier benyttet hele vevssnitt for å detektere cyklin D1 antigen [8] – [10], [13] – [17], [19] – [25], [32] – [33], mens 4 studier benyttet vev microarray [ ,,,0],18], [34] – [35], [47]. Med hensyn til fargemønstre, 13 studier har oppdaget cyklin D1 med atom cyklin D1 farging [9], [14], [16], [18] – [20], [22], [23], [25], [32] – [33], [35], [47], 7 studier med kombinert nukleær og cytoplasma cyklin D1 farging [8], [10], [15], [17], [21], [24], [34], og en studie med cytoplasmatisk eneste [13]. 4 studier ble klassifisert i lav kvalitet gruppe [16], [20], [32], [34], og 17 studier var høy kvalitet gruppe [8] – [10], [13] – [15], [17] – [19], [21] – [25], [33], [35], [47]. 3 studiene var case-control studier [10], [20], [25] og 18 var prospektive kohortstudier [8] – [9], [13] – [19], [21] – [24], [32 ] – [35], [47]. DFS ble oppnådd i ti studier [9] – [10], [13], [16], [21] – [22], [25], [32] – [33], [35]. I subgruppeanalyse definert av geografiske innstillinger, ble 3-studier (299 pasienter, 20,6%) utført i asiatiske populasjoner [9], [13], [22] og 7 studier (1153 pasienter, 79,4%), etterfulgt ikke-asiatiske populasjoner [ ,,,0],10], [16], [21], [25], [32] – [33], [35]. Blant disse studiene, syv ble behandlet ved en enkel operasjon [9] – [10], [16], [21] – [22], [25], [35], mens tre ble operert og chemoradiation terapier [13], [32] – [33]. Når gruppert i henhold til de fargemønstre, ble cyklin D1 påvist ved nukleær farging i 7 studier [9], [16], [22], [25], [32] – [33], [35], ved kjerne og cytoplasmatiske flekker i 2 studier [10], [21], og ved å enkelt cytoplasmisk farging bare i en studie [13]. Med hensyn til studiedesign, to var case-control studier [10], [25] og åtte prospektive kohortstudiene [9], [13], [16], [21] – [22], [32] – [33], [35]. Ifølge Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala, ble 2 studier klassifisert i lav kvalitet gruppe [16], [32] og 8 studiene var høy kvalitet gruppe [9] – [10], [13], [21] – [ ,,,0],22], [25], [33], [35].
Metodisk studiekvaliteten
for å vurdere kvaliteten på de inkluderte studiene, to forfattere (Li Y. og Xu CH ) uavhengig hentet ut data og vurderte den metodiske kvaliteten ved å bruke Newcastle-Ottawa kvalitetsvurdering skala. Stillingen av de inkluderte studiene var fra 6 til 8 (med en middelverdi på 7,05), noe som ble vist i tabell 1. inngår i vår meta-analyse studier hadde moderate eller høye nivåer av metodisk kvalitet. Tabell S2 oppsummerer kvalitetspoeng for hvert element av kohortstudier og kasus-kontrollstudier.
Kvantitativ syntese
Effekt av cyclin D1 uttrykk på OS fra CRC.
Meta-analyse av 21 studier på den prognostiske verdien av cyclin D1 uttrykk viste at høy cyclin D1 nivåer var assosiert med dårlig OS (HR hentet fra tilfeldig effekt modell: 0,73, 95% KI: 0,63 til 0,85,
P
0,001), uten betydelig heterogenitet mellom studier (
jeg
2 = 12,5%,
P
= 0,296) (figur 2). Subgruppe analyse indikerte at når gruppert etter geografiske innstillingene for individuelle studier, den samlede HR av asiatiske studier og ikke-asiatiske studier var 0,56 (95% KI: 0,45 til 0,72,
P
0,001, uten signifikant heterogenitet ) og 0,83 (95% CI: 0,70 til 0,98,
P
= 0,026, og uten betydelig heterogenitet), henholdsvis, noe som indikerer at cyklin D1 er en indikator på dårlig OS både i asiatiske pasienter og ikke-asiatiske pasienter ( tabell 2). Cyclin D1 overekspresjon var knyttet markert med dårlig OS i pasienter med kolorektal kreft behandlet av enkelt kirurgi (HR: 0,77, 95% KI: 0,63 til 0,93,
P
= 0,006) og kirurgi, samt chemoradiation (HR: 0,63 , 95% KI: 0,48 til 0,83,
P
= 0,001), uten betydelig heterogenitet mellom studiene. Pasienter med høy cyclin D1 uttrykk basert på hele vevsdelene syntes å ha dårligere OS enn de med cyciln D1 lav uttrykk gruppe (HR: 0,79, 95% KI: 0,64 til 0,98,
P
= 0,032 og
jeg
2 = 18,9%,
P
= 0,233 for heterogenitet). Cyclin D1 overekspresjon oppdaget av vev microarray var også assosiert med en dårligere OS (HR: 0,64, 95% KI: 0,53 til 0,79,
P
0,001, uten betydelig heterogenitet). Når gruppert etter fargemønstre, cyclin D1 overekspresjon hadde betydelig innvirkning på OS med nukleær farging (HR: 0,68, 95% KI: 0,57 til 0,81,
P
0,001, uten betydelig heterogenitet), men ikke for atom kombinere med cytoplasma farging (HR: 0,79, 95% KI: 0,57 til 1,10,
P
= 0,159,
jeg
2 = 51,2%,
P
= 0,056 for heterogenitet) eller bare cytoplasma farging (HR: 0,96, 95% KI: 0,41 til 2,27,
P
= 0,922). Subgruppeanalyse studiedesign antydet at cyclin D1 overekspresjon spådd dårlig OS i begge case-kontrollstudier (HR: 0,57, 95% KI: 0,35 til 0,94,
P
= 0,028, uten betydelig heterogenitet) og prospektive kohortstudier (HR: 0,75, 95% KI: 0,64 til 0,89,
P
= 0,001,
i
2
= 17,8%,
P
= 0,241 for heterogenitet) . Studiekvaliteten subgruppeanalyse viste en signifikant sammenheng mellom cyclin D1 overekspresjon og dårlig OS, som ble utstilt i både lav kvalitet studier (HR: 0,60, 95% KI: 0,44 til 0,81,
P
= 0,001, uten betydelig heterogenitet) og høy kvalitet på studiene (HR: 0,77, 95% KI: 0,65 til 0,91,
P
= 0,002,
I
2
= 9,7%,
P
= 0,341 for heterogenitet).
Horisontale linjer representerer 95% CI. Hver boks representerer HR punktestimatet, og dens område er proporsjonalt med vekten av studien. Den diamant (og stiplet linje) representerer den totale sammendraget anslaget, med CI representert ved dens bredde. Den ubrutte vertikale linjen viser nullverdi (HR = 1).
Cyclin D1 uttrykk og DFS i CRC.
Meta-analyse av 10 studier viste at høy cyclin D1 uttrykk var assosiert med dårlig DFS i pasienter med kolorektal kreft (HR: 0,60, 95% KI: 0,44 til 0,82,
P
= 0,001 og
jeg
2 = 23,7%,
P
= 0,225 for heterogenitet) (figur 3). Når gruppert etter geografiske innstillinger, den samlede HR av asiatiske studier og ikke-asiatiske studier var 0,41 (95% KI: 0,24 til 0,72,
P
= 0,002, uten betydelig heterogenitet) og 0,67 (95% CI: 0,46 til 0,98,
P
= 0,041 og
jeg
2 = 32,7%,
P
= 0,178 for heterogenitet), henholdsvis (tabell 2). Resultatene viste at Cyclin D1 overekspresjon ble markert assosiert med dårlig DFS i både asiatiske og ikke-asiatiske CRC-pasienter. Begrense analysen til studier som behandlet av enkelt kirurgi (HR: 0,69, 95% KI: 0,51 til 0,92,
P
= 0,011 og
Jeg
2 = 8,5%,
P
= 0,364 for heterogenitet) og kirurgi, samt chemoradiation undergrupper (HR: 0,33, 95% KI: 0,17 til 0,63,
P
= 0,001, uten betydelig heterogenitet) indikerte også forskjellen i DFS mellom cyclin D1-høyt og lavt nivå grupper. Når gruppert etter fargemønstre, cyclin D1 overekspresjon hadde betydelig innvirkning på DFS med bare nukleær farging (HR: 0,54, 95% KI: 0,38 til 0,77,
P
= 0,001,
I
2
= 21,7%,
P
= 0,264 for heterogenitet), men ikke for kjernekraft og cytoplasma farging (HR: 1,00, 95% KI: 0,57 til 1,77,
P
= 0,997, uten betydelig heterogenitet) og enkelt cytoplasma farging (HR: 0,46, 95% KI: 0,18 til 1,18,
P
= 0,107). Videre subgruppeanalyse viste at signifikant korrelasjon mellom cyclin D1 overekspresjon og verre DFS i prospektive kohortstudier (HR: 0,57, 95% KI: 0,39 til 0,83,
P
= 0,004,
I
2
= 39,3%,
P
= 0,117 for heterogenitet), men ikke i kasus-kontrollstudier (HR: 0,72, 95% KI: 0,37 til 1,40,
P
= 0,329, uten betydelig heterogenitet). Studiekvaliteten subgruppeanalyse vist at en signifikant sammenheng mellom høyt nivå cyclin D1 og dårlig DFS i høykvalitetsstudier (HR: 0,61, 95% KI: 0,46 til 0,82,
P
= 0,001,
I
2
= 6,1%,
P
= 0,383 for heterogenitet), men ikke i lav kvalitet studier (HR: 0,52, 95% KI: 0,12 til 2,24,
P
= 0,381
i
2
= 77,0%,
P
= 0,037 for heterogenitet).
Cyclin D1 uttrykk og clinicopathological parametere.
Sammenhengen mellom cyklin D1 og flere clinicopathological parametere ble illustrert i figur S1, S2, S3, S4, S5 og S6. Elleve studier rapporterte data på korrelasjonen mellom cyklin D1 ekspresjon og pasienter med kolorektal kreft alder [13] – [14], [17], [20], [22], [24], [31] – [32], [ ,,,0],34] – [35], [47]. Den sammenslåtte OR var 0,62 (95% KI: 0,44 til 0,89,
P
= 0,009), noe som tyder på eldre pasienter (≥60 år) hadde signifikant høyere cyclin D1 uttrykk enn yngre pasienter ( 60 år) (tabell 3). Videre seks studier rapporterte data på tumorstørrelse [10], [20], [22], [24], [35], [47], seksten studiene rapporterte data på T kategorien [8] – [10], [14 ] – [15], [17] – [18], [20] – [22], [24] – [25], [31], [34] – [35], [47], fjorten studier rapporterte data på N kategori [9] – [10], [14] – [15], [20] – [25], [31], [34] – [35], [47], ni studier rapporterte data på fjerntliggende metastaser [14], [20], [22] – [25], [31], [34], [47], atten studier rapporterte data for histologi og deres forhold til cyclin D1 uttrykk [8] – [10], [ ,,,0],13] – [15], [17] – [18], [20] – [24], [31] – [32], [34] – [35], [47]. Når dataene ble samlet, var det signifikant sammenheng mellom høy cyclin D1 uttrykk og clinicopathological parametre unntatt tumorstørrelse og histologi. Spesielt den samlede OR var som følger: 0,64 (0,35 til 1,16,
P
= 0,139) for tumorstørrelse (mindre enn 5 cm vs ≥5 cm), 0,70 (0,57 til 0,85,
P
0,001) for T kategori (T1,2 vs. T3,4), 0,75 (0,60 til 0,95,
P
= 0,016) for N kategori (negativ vs. positiv), 0,60 (0,36 -0,99,
P
= 0,047) for fjernmetastaser (M0 vs. M1), 0,87 (0,71 til 1,07,
P
= 0,178) for histologi (Vel, moderat vs. dårlig).
Sensivitetsanalyse
for å teste robustheten av sammenhengen mellom cyclin D1 uttrykk og overlevelse utfallet (OS og DFS) og karakterisere mulige kilder til statistisk heterogenitet sensitivitetsanalyser ble utført ved å utelukke studier en etter en, og analysering av homogeniteten og virkning størrelse for alle hvile studier. Sensitivitetsanalyser indikerte at ingen signifikant variasjon i kombinert HR ved å utelukke noen av studien, bekrefter stabiliteten presentere resultater (figur 4 og figur 5).
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å undersøke publikasjonsskjevhet av de kvalifiserte studier på sammendraget OS og DFS. Formen av trakten tomten viste ingen tegn på åpenbar asymmetri. Da Egger test ble anvendt for å tilveiebringe statistisk belegg av trakt plott symmetri. Tjue ett og ti studier som undersøker cyclin D1 overekspresjon på OS og DFS ga en Egger test score på
P
= 0,886 og
P
= 0,260, henholdsvis, indikerer fravær av publikasjonsskjevhet i studiene (Figur 6 og Figur 7).
Diskusjoner
Nylig oppmerksomhet har blitt trukket i en meta-analytisk nivå på prognostisk markør. Potensielle roller cyclin D1 overekspresjon har vært antatt i ulike typer kreft, inkludert CRC. Zhao
et al
. [36] og Xu
et al
. [37] viste at cyclin D1 overekspresjon var assosiert med verste clinicopathological funksjoner og prognose for esophageal plateepitelkarsinom og ER-positiv brystkreft. Cyclin D1 overekspresjon er blitt rapportert å forekomme i 40-70% av kolorektale svulster [7], [11], [12], [38] – [40], [47]. Til tross for en veletablert rolle cyclin D1 i cellecyklusprogresjonen har tidligere data om cyclin D1 og klinisk utfall i tykktarmskreft vært motstridende. Tilstedeværelsen av både betydelige og ikke-signifikante studier som tar for seg viktigheten av cyclin D1 overekspresjon i CRC gjorde det nødvendig å utføre en kvantitativ aggregering av overlevelse resultater.
Så vidt vi vet, er dette den første meta-analyse på sammenhengen mellom cyclin D1 uttrykk og OS, DFS og clincopathological parametere i CRC. Den nåværende meta-analyse har kombinert 22 publikasjoner inkludert 4150 pasienter for å gi statistikk indikerer cyclin D1 uttrykket er signifikant assosiert med CRC pasienter OS og DFS. Subgruppe analyse indikerte at høy cyclin D1 uttrykk var knyttet betydelig med dårlig OS i CRC behandlet av enkelt kirurgi og kirurgi, samt chemoradiation. Cyclin D1 overekspresjon ble også knyttet betydelig med dårlig OS i asiatiske og ikke-asiatiske CRC pasienter. Dessuten var høy cyclin D1 uttrykk oppdaget av hele vevssnitt og vev microarray assosiert med dårlig OS i CRC pasienter. Cyclin D1 overekspresjon basert på atom farging ble knyttet med en dårlig OS i CRC pasienter. I studiekvaliteten subgruppeanalyse, både lav kvalitet og høy kvalitet studier viste at cyclin D1 overexpresssion hatt en verre OS. Det var også signifikant sammenheng mellom cyclin D1-høy grupper og dårlig OS i kasus-kontrollstudier og prospektive kohortstudier. I tillegg ble cyclin D1 overekspresjon knyttet betydelig med dårlig DFS ikke bare hos pasienter som fikk kirurgi, men også hos pasienter som fikk kirurgi og chemoradiation terapi. Høy cyclin D1 uttrykk var også assosiert med dårlig DFS i både asiatiske og ikke-asiatiske pasienter. Høy cyclin D1 uttrykk basert på kjernekraft farging ble assosiert med en dårlig DFS i CRC pasienter. I studiedesign subgruppeanalyse, var det signifikant sammenheng mellom cyclin D1 overekspresjon og dårlig DFS i prospektive kohortstudier men ikke i kasus-kontrollstudier. Et vesentlig forhold ble også funnet mellom cyklin D1 høyt nivå og dårlig DFS i studier av høy kvalitet, men ikke i lav kvalitet studier. Dessuten ble cyclin D1 høy uttrykk relatert med flere eldre pasienter (≥60 år), T3,4 kategorien, N positive, fjernmetastaser pasienter.
Tre mønstre av cyclin D1 uttrykk ved immunhistokjemisk metode hadde blitt funnet i CRC prøver. Tidligere studier har rapportert at det eksisterte forskjeller i atom cyclin D1 overekspresjon for tykk- og endetarmskreft (11-30%) [7], [9], [41]. Cytoplasmisk cyklin D1 ekspresjon er vist å være vanlig i ikke-liten lungecancer [42]. Lucas
et al
. foreslo at intracellulær lokalisering av cyclin D1 endres under utviklingen gjennom cellesyklusen og fra G1-S overgang proteinet blir mer løselig, noe som reflekterer tapet av atom cyclin D1 proteiner som en del årsaken til cytoplasma cyclin D1 [43]. Arber
et al
. vurdert at cytoplasmisk lokalisering av cyclin D1 er sannsynligvis ikke er forårsaket av lekkasje av protein fra kjernen, ettersom cytoplasmatisk farging ble observert i totalt fravær av kjernen farging [7]. Bhatavdekar
et al
. viste at cyklin D1 antigen ble påvist i cytoplasma av kolorektal celler [13]. Andre studier vurdert cyklin D1 ekspresjon bare i kjernen [9], [14], [16], [18] – [20], [22], [23], [25], [32] – [33], [35], [47]. Ikke desto mindre, noen studier viste at cyklin D1 kunne påvises både i cytoplasma og kjerner i CRC [8], [10], [15], [17], [21], [24], [34]. Denne presentere resultatene antydet at bare atomfargemønstre av cyclin D1 overekspresjon var korrelert med OS og DFS i CRC pasienter. Dermed er store prospektive studier som tar kombinasjoner av tre fargemønstre for å evaluere OS og DFS i CRC pasienter inn i regnskapet etter behov.
Cyclin D1 er det viktig prognostisk faktor for å forutsi CRC pasientenes overlevelse. Men samtidig uttrykk for cyclin D1, p21, PCNA og p53 ble tidligere observert i en undergruppe av befolkningen pasient [44]; Co-ekspresjon av cyclin D1, p21 og PCNA ble bidratt til rollen som cyclin D1 for tumor proliferasjon, mens p53 ble omvendt assosiert med cyklin D1-nivåer, noe som tyder på at overekspresjon p53 proteinet som virker til å inhibere cellulær proliferasjon [45].
