Abstract
Bakgrunn
Laboratoriestudier har vist anti-tumor effekt av metformin på prostatakreft. Imidlertid har nyere epidemiologiske studier har gitt noe svar.
Metoder
Vi søkte PubMed database fra begynnelse til 30 mai 2014 for studier som vurderte effekten av metformin bruk på kreft risikoen for prostatakreft, biokjemisk tilbakefall (BCR) og total dødelighet hos pasienter med prostatakreft. De samlede resultater og 95% konfidensintervall (CIS) ble estimert ved tilfeldig-effekt modellen.
Resultater
Tjueen studier var kvalifisert i henhold til inklusjonskriteriene. Basert på samlede resultatene av tilgjengelige observasjonsstudier, ble metformin bruk signifikant assosiert med en redusert risiko for kreft (14 datasett, 963991 mannlige fag, odds ratio: 0,91, 95% KI: 0,85 til 0,97) og BCR (6 datasett, 2953 pasienter, hazard ratio: 0,81, 95% KI: 0,68 til 0,98) for prostatakreft. Men foreningen av metformin bruk med total dødelighet hos pasienter med prostatakreft var ikke signifikant (5 datasett, 9241 pasienter, hazard ratio: 0,86, 95% KI: 0,64 til 1,14).
Konklusjon
Resultatene tyder på at metformin bruk synes å være forbundet med en betydelig reduksjon i kreftrisiko og BCR for prostatakreft, men ikke i total mortalitet hos pasienter med prostatakreft
Citation. Yu H Yin L, Jiang X, Sun X, Wu J, Tian H, et al. (2014) Effekt av Metformin på kreftrisiko og behandlingsresultat av prostatakreft: A Meta-analyse av epidemiologiske observasjonsstudier. PLoS ONE 9 (12): e116327. doi: 10,1371 /journal.pone.0116327
Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal
mottatt: 31 juli 2014; Godkjent: 04.12.2014; Publisert: 29.12.2014
Copyright: © 2014 Yu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er innenfor papir
Finansiering:. Jiangsu Provincial Natural Science Fund (No. BK20141018), «333» Project i Jiangsu-provinsen (No. BRA2013292), seks store talent Peak Prosjekt i Jiangsu-provinsen (klasse B, nr WS-047), Natural Science Foundation of China (nr. 30670619, 81072017). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft er den vanligste mannlige malignitet i den vestlige verden, og forekomsten i asiatiske land har vært økende betydelig i de siste tiårene [1]; Derfor er fremgangsmåter for å forebygge og helbrede denne malignitet et presserende behov.
Metformin er det mest brukte oral hypoglykemisk middel i type 2 diabetes, og den har en fordelaktig toksikologisk profil og ekstremt lave kostnader. Dens primære virkning er inhibering av hepatisk glukoseproduksjon gjennom en LKB1 /AMPK-mediert mekanisme, og det forbedrer også insulinfølsomhet i perifere vev [2]. Nylig har metformin fått økende interesse i det medisinske miljøet for sine potensielle antitumorigenic effekter [3]. Epidemiologiske studier har vist at metformin kan redusere risikoen for bryst, tykktarm, bukspyttkjertel, lever og kreft, og kan til og med forbedre kreft prognose [4]. Prekliniske studier har også vist de fordelaktige effektene av metformin for prostata kreftceller, så det kan hemme celleproliferasjon og indusere apoptose av prostatacancercellelinjer in vitro og in vivo [5]. Imidlertid har epidemiologiske studier gitt inkonsistente resultater; noen av disse arbeidene har vist at metformin faktisk redusert forekomsten av kreft og fremmet et forbedret kreft prognose [6] – [10], mens andre studier fant ingen slike foreninger [11] – [13]. Med disse lokalene, vi utførte en systematisk oversikt og meta-analyse av tilgjengelige studier til omfattende utforske effekten av metformin på både kreft forebygging og behandlingsresultater av prostatakreft, spesielt, dens forebyggende kvaliteter i forhold til kreftrisiko og på sin BCR samt totaldødelighet for behandlingsresultatene av prostatakreft.
Metoder
data~~POS=TRUNC kilder~~POS=HEADCOMP og forskning
Relevante studier ble identifisert ved søk i PubMed database ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), innenfor den tidsrammen fra oppstarten til 30. mai 2014. Vi begrenset søkene til studier på mennesker og publisert i engelskspråklige tidsskrifter. Vi brukte relevante tekst ord og medisinske emneord som inkluderte «hypoglykemiske midler» eller «metformin» eller «biguanides» i kombinasjon med «prostata» eller «prostata» og «kreft» eller «svulst» eller «carcinoma». Referanselistene til de identifiserte artiklene ble manuelt skannet for å identifisere eventuelle andre relevante studier. Den ClinicalTrials.gov nettsted ble også lett etter randomiserte studier som ble registrert som fullført, men ennå ikke publisert. I tillegg ble referanser for de vurderinger og meta-analyser som dekkes på denne saken også gransket for å identifisere flere relevante publikasjoner [14] -. [16]
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Inkludering og eksklusjonskriterier for denne meta-analysen var som følger: arbeidet (1) skal være en publisert observasjonsstudie eller randomisert klinisk studie som undersøkte effekten av eksponering for metformin sammenlignet med en sammenligningsgruppe på kreftrisiko og /eller behandlingsresultater av prostata kreft; (2) må ha rapportert relativ risiko (RR), farer forhold (HR) eller odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall å anslå effekten av metformin på kreftrisiko eller behandlingsresultatene (BCR eller totaldødelighet) av pasienter med prostatakreft; (3) må ha klar informasjon om justeringene for konfunderende faktorer; og (4) skal være et selvstendig studie for å unngå å tildele en dobbel vekt estimater avledet fra samme studie publisert to ganger eller mer.
Data utvinning og studien kvalitetsvurdering
Resultatet av søket strategi og de identifiserte utvalgte studier ble gjennomgått av to forfattere (Hongliang Yu og Xiujin søn) uavhengig. For hver kvalifisert undersøkelse, hentet vi data ved hjelp av en standardisert datainnsamling form, inkludert detaljer om forfatterne, studielandet, årstall, studiedesign, studieperioden, totalt antall av de mannlige pasientene og antall tilfeller av prostatakreft, sammenligning grupper, effektestimater, justeringer eller stratifisering og studiekvaliteten. Avvik i data utvinning mellom de to lesere ble løst ved diskusjon.
Undersøkelsen Kvaliteten ble vurdert ved å bruke en 9-stjernesystem på basis av Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [17], og en studie med ≥ 7 tildelt stjerner ble definert som en høy kvalitet studien.
Statistisk analyse
Vi samlet effektestimater fra de enkelte studiene ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell, som regnes både innen-og mellom-studie variasjoner, noe som ga mer konservative resultater enn fast effekt modell [18]. For kreftrisiko analyse ble ELLER benyttet som felles mål for foreningen på tvers av studier, og RR og HR var direkte ansett som den OR for forekomsten av kreft var relativt lav [19]. For BCR og totaldødelighet analyse ble HR benyttet som felles mål. Heterogenitet ble vurdert gjennom I
2 test, som representerer den andelen av totale variasjonen på tvers av studier som skyldes heterogenitet i stedet for til tilfeldighetene [20]. Vi har også utført subgruppeanalyser ifølge studien plassering, studere design, sammenlikningsgruppe og studiepopulasjonen for å vurdere mulige modifikasjons effektene av disse variablene på risikoen for prostatakreft. I tillegg ble det utført en sensitivitetsanalyse for å undersøke innflytelsen av en enkelt studie på den samlede risikoen estimatet ved å utelate en studie i tur og orden for alle analysene. Potensialet publikasjonsskjevhet ble vurdert av Begg er trakt plott og Egger er regresjon test [21]. En p-verdi 0,05 ble ansett for å være statistisk signifikant, med mindre annet er spesifisert. Alle statistiske analyser ble utført med Stata versjon 12.0 (StataCorp).
Resultater
Litteratursøk
Vi først identifisert 135 potensielt kvalifiserte studier av tittel og abstrakt screening, men de fleste av dem ble ekskludert fordi eksponeringen eller endepunkt ikke var relevant for vår analyse eller de var fundamentalt biokjemisk eksperimentell forskning. Etter å ha vurdert den fulltekst av de 29 potensielt relevante studier, identifiserte vi 21 utvalgte studier [6] – [13], [22] – [34] for analyser. De viktigste årsakene til ekskludering var som følger: 5 studiene spesifiserte ikke sammenhengen mellom metformin og risiko for kreft eller behandling utfallet av prostatakreft; de 2 andre studier [35], [36] var dupliserte rapporter om en inkluderte studie [11] på de samme bestandene; En studie [37] ble rapportert å være en prospektiv randomisert studie design, men dens opprinnelige hensikt var ikke å utforske forholdet mellom metformin bruk og risiko for prostatakreft; det heller ikke presist angi de justeringer for konfunderende faktorer. Som et resultat av alle de undersøkelser som inngår i denne studien var retrospektive i utforming. Et flytdiagram som viser utvelgelsesprosessen studien er presentert i fig. 1.
Studie egenskaper
Det som kjennetegner de inkluderte studiene er presentert i tabell 1, 2 og 3. Av de inkluderte studiene, nesten alle av dem ble utført i vestlige land 15 i Nord-Amerika og seks i Europa; bare to av studiene ble gjennomført i Øst-Asia i Taiwan. Av de 12 observasjonsstudier gjennomført for å utforske sammenhengen mellom metformin bruk og risiko for prostatakreft, 7 var retrospektiv kohort i design og 5 var case-control design. Det totale antall av alle de inkluderte menn i den kreftrisiko analysen var 963991. For analysene av effekten av metformin på BCR og total dødelighet av prostatakreft, alle studiene var retrospektive kohorter i design, og totalt antall prostata krefttilfeller inkludert var 2953 og 9241, henholdsvis. Vi observerte også at alle studiene ble utført mellom 2008 og 2014, noe som ser ut til å gjenspeile tiden økende interesse fra det medisinske miljøet i de potensielle fordelene ved metformin bruk for prostatakreft.
kvaliteten score på de inkluderte studiene varierte fra fem til ni stjerner på skalaen, og median score på de inkluderte studiene for kreftrisiko, BCR og totaldødelighet analysen var 6, 8 og 8, henholdsvis. Forekomsten av en studiekvaliteten lavere enn 7 i kreftrisiko analyse kan være fordi mange av de inkluderte studiene ikke ble utført ikke direkte foucused på å utforske sammenhengen mellom metformin bruk og risiko for prostatakreft [7], [23], [ ,,,0],24], [26], [32].
Primær analyse
den primære resultatene av meta-analysen er presentert i fig. 2. En skog plottet grafisk fremstilling av sammenhengen mellom metformin bruk og risikoen for prostatakreft er vist i fig. 2A, mens fig. 2B og 2C viser effekten av metformin bruk på BCR og total dødelighet hos pasienter med prostatakreft etter behandling, henholdsvis.
tilfeldig effekt meta-analyser av observasjonsstudier som undersøkte metformin bruk og (A) prostatakreft risiko, (B) BCR av prostatakreft etter behandling og (C) total dødelighet av prostatakreft. Squares indikere studiespesifikke relativ risiko (størrelsen på plassen reflekterer studiespesifikke statistisk vekt); horisontale linjene indikerer 95% konfidensintervall; diamanter indikerer et sammendrag eller anslå med sin tilsvarende 95% konfidensintervall.
Som vist i fig. 2A, viste metformin bruk en statistisk signifikant gunstig effekt på risikoen for prostatakreft, med en oppsummering OR på 0,91 (95% KI: 0,85 til 0,97). Moderat heterogenitet ble funnet på tvers av studiene (
I
2
= 51%,
p
= 0,01).
Den justerte HR av hver studie og sammendraget HR for virkningene av metformin bruk på BCR av prostatakreft er vist i fig. 2B. Sammendraget HR var 0,81 (95% KI: 0,68 til 0,98), som viste en statistisk signifikant gunstig effekt av metformin bruk på BCR for prostatakreft. Lite bevis for heterogenitet ble funnet på tvers av studiene (
I
2
= 14%,
p
= 0,33).
Vi studerte også effekten av metformin bruk på total mortalitet, som er en representant for total overlevelse av pasienter med prostatakreft. Som vist på fig. 2C, i den medfølgende enkelte studie som viser converse resultater, analyse ikke klarte å vise en betydelig gunstig effekt av metformin på total dødelighet av prostatakreft, med et sammendrag HR på 0,86 (95% KI: 0,64 til 1,14). Heterogenitet ble funnet å være statistisk signifikant over studiene (
I
2
= 78%,
p
0,01).
undergruppe og sensitivitetsanalyser
for å undersøke mulighetene kilden til heterogenitet på tvers av studier, utførte vi en undergruppe studie. Fordi det var forskjeller i studiesteder, studier design og sammenligning grupper i de inkluderte studiene som kunne markert endre resultatene fra de inkluderte studiene undersøkte vi påvirkning av disse undergruppene. Undergruppen studie for kreftrisiko analysen er vist i tabell 4. undergruppe Studien viste at lite bevis på mellom-undergruppe heterogenitet ble observert i studiene subgrouped av studiested og studiedesign, mens signifikant mellom-undergruppe heterogenitet ble observert mellom studiene subgrouped av sammenligningsgruppen design (
i
2
= 92%,
p
0,01). På grunn av begrenset antall inkluderte studiene for BCR og totaldødelighet analyser, ble undergruppe studier er ikke utført for disse to analysene.
Sensitivitetsanalyser ble utført for å bekrefte effekten av hver studie på totale anslaget ved å utelate en studie av gangen, og å beregne den kombinerte resultater for de resterende studiene. Sensitivitets analysene er vist i S1 fig. Resultatene av studien følsomhet for kreftrisikoen analysen viste god konsistens, og utelate en hvilken som helst av de inkluderte studiene ikke i vesentlig grad påvirker det kombinerte estimat, med et forholdsvis smalt område over resultater fra 0,89 (95% CI: 0,84 til 0,95) til 0,93 (95% KI: 0,87 til 0,99), noe som indikerer at den samlede anslaget for vår analyse var statistisk robust. Følsomheten studie for BCR analyse viste at studie av Spratt et al. [10] påvirkes sammendraget anslaget fremst, og å utelate denne studien ga et resultat på 0,88 (95% CI: 0,73 til 1,05), mens utelatelse av de resterende studiene en om gangen ga nokså konsistente resultater, som strekker seg fra 0,78 (95% CI: 0,63 til 0,98) 0,83 (95% KI: 0,68 til 1,01). Følsomheten studie for totaldødelighet analyse viste en dårlig konsistens av resultatene, med et bredt spekter, fra 0,75 (95% KI: 0,51 til 1,10) til 0,98 (95% KI: 0,77 til 1,26).
publiseringsskjevheter
Begg sin trakt tomter for de tre meta-analyser ikke viser noen vesentlig asymmetri, som ble vist i S2 fig. Egger er regresjon test viste også lite bevis for publikasjonsskjevhet, med p-verdi på 0,85, 0,45 og 0,74, henholdsvis for kreftrisiko, analyserer BCR og totaldødelighet.
Diskusjoner
Metformin har nylig fått økende interesse fra det medisinske miljøet for sine potensielle gunstige effekter på prostatakreft. Mye av arbeidet dedikert til dette problemet er utført de siste 5 år og har gitt inkonsistente resultater. Denne studien er den første omfattende meta-analyse og systematisk gjennomgang av tilgjengelige studier fokusert på effekten av metformin både på forebygging og behandling av prostatakreft.
De kombin 12 epidemiologiske studier og 14 datasett viste at metformin bruk senket kreftrisiko med 9%, med en oppsummering OR på 0,91 (95% KI: 0,85 til 0,97,
p
0,01). BCR kan indikere sykdomsprogresjon år før kliniske tegn eller symptomer utvikles og mest sannsynlig innebærer svikt i prostata kreft behandling [38]. Derfor sammenhengen mellom metformin bruk og BCR av prostatakreft ble også undersøkt i denne studien. Meta-analyse av de 6 tilgjengelige retrospektive kohortstudier viste at metformin bruk betydelig redusert risiko for en BCR av prostatakreft etter behandlinger, med en oppsummering HR på 0,81 (95% KI: 0,68 til 0,98,
p
= 0,03). Flere mekanismer kan være involvert i den fordelaktige effekten av metformin for prostatakreft. Studier har vist at metformin kan aktivere LKB1 /AMPK signalveien, hemmer proteinsyntese, og indusere cellesyklus-stans og /eller celleapoptose, samt utrydde kreften stamceller [3], noe som kan redusere risikoen for kreft og BCR etter behandling av prostatakreft.
prostatakreft er en sykdom med en langsom progresjon, og pasienter kan dø med denne sykdommen, men ikke av denne sykdommen [38]. Metformin kan påvirke metabolismen og indre miljø i menneskekroppen på flere måter. Hvordan metformin påvirker totaldødelighet av prostata kreft er også en bekymring for denne studien. På grunn av begrenset antall tilgjengelige studier og markant converse studieresultater, sammendraget resultat av 5 retrospektive kohortstudier klarte ikke å vise en betydelig gunstig effekt for metformin på total dødelighet av prostatakreft, med et sammendrag HR på 0,86 (95 % KI:. 0,64 til 1,14,
p
= 0,29)
Heterogenitet er ofte en bekymring for en meta-analyse. Vi fant en moderat heterogenitet (
I
2
= 51%, p = 0,01) eksisterende i analysen av foreningen av metformin bruk og kreft risiko for prostatakreft. For å undersøke gyldigheten av vår resultat og kilden til heterogeniteten, har vi utført følsomhets og undergruppeidentifiserere studier. Følsomheten studien ga konsistente resultater; ORS etter utelatelse av en studie på et tidspunkt var alle statistisk signifikant og lignende til hverandre, noe som indikerer at resultatene var statistisk robust. Undergruppen studie viste at forskjellene i sammenligningsgruppen design og detaljer som metformin kontra andre hypoglykemiske midler hos pasienter med diabetes eller brukere vs. nonusers av metformin i befolkningen generelt bidra vesentlig til den samlede heterogenitet. Potensialet Begrunnelsen for dette kan være forskjellen mellom arten av de to sammenlignende gruppene. Som ikke-bruker av metformin gruppe involes både pasienter med andre hypoglykemiske midler og befolkningen uten diabetiker narkotika. Dessuten kan noen andre enn metformin diabetiker medisiner også påvirke forekomsten av prostatakreft [6], [23]. til slutt, sammenhengen mellom diabetes, annet enn hypoglykemisk bruk agent, og risikoen for prostatakreft kan fortsatt ikke utelukkes som en fellesskapsmidlene faktum. Likevel, våre funn støtter Preston studie [34], metformin brukerne hadde en mer markert reduksjon i kreftrisiko sammenlignet med brukere av andre diabetiker medisiner eller ingen diabetiker medisiner. I vår studie var betydelig heterogenitet også funnet i total mortalitet analyse. Mange grunner kan bidra til det. For det første, bare noen få studier var tilgjengelige for å vurdere sammenslutning av metformin bruk og total dødelighet hos pasienter med prostatakreft. Den studiedesign i disse studiene var med åpenbare forskjeller. For eksempel, studiet av kaushik et al [13] undersøkte pasienter med prostatacancer behandles med kirurgi, mens pasienter i studie av Spratt et al [10] ble behandlet med radioterapi. I studien av Margel et al [25], brukte de kumulative bruk av metformin som eksponeringen og evaluert dose-respons effekt av metfromin på resultatene, gitt betydelig fordel effekt av metformin bruk på totaldødelighet. Mens Currie et al [29] definert eksponering som stadig utsettes for metformin umiddelbart før og etter kreftdiagnose, ga en motsatt resultat. For det andre, kan totaldødelighet bli påvirket av mange fasetter av fakta, som karakteristikk av studiepopulasjonen, scenen og behandlinger av kreft, og komorbiditet av de inkluderte pasientene. Alle disse kan indusere heterogenitet i total mortalitet analyse. For meta-analyse av sammenhengen mellom metformin bruk og BCR etter behandling av prostatakreft, var lite bevis for heterogenitet funnet (
I
2
= 14%,
p
= 0,33). På grunn av begrenset antall tilgjengelige studier for BCR og totaldødelighet analyser, ble en undergruppe studien ikke utført for disse to analysene.
Flere tidligere studier har evaluert effekten av metformin bruk på risikoen for kreft i pasienter med type 2 diabetes [14] – [16], [39]. Men denne studien den første studien som spesielt fokusert på å utforske sammenhengen mellom metformin og risiko for prostatakreft. Videre vår studie identifiserte 12 studier med 14 datasett og inkludert 963991 mannlige fag, en mye større befolkning enn noen eksisterende analyse [15], [16]. Som en konsekvens av våre resultater fått mye sterkere statistisk styrke. I tillegg er resultatene er i overensstemmelse med tidligere studier som antyder en beskyttende rolle av metformin for forebygging av prostatacancer [15]. Likevel, vi fortsatt foreslå at videre studier bør utføres for å bekrefte eller avkrefte resultatene av våre analyser.
I tillegg til kreftrisiko, denne studien også studert sammenhengen mellom metformin bruk og behandlingsresultater, som inkluderer BCR og total dødelighet av prostatakreft. Så langt vi kjenner til, er det den første studien fokusert på dette problemet, som kan være delvis tilskrives det faktum at tilgjengelig litteratur om dette emnet er begrenset og romanen; alle studiene ble publisert i de siste fem årene, og mer enn halvparten av de inkluderte studiene ble publisert senere enn 2012.
generalisering av funnene våre er i hovedsak hemmet av retrospektiv karakter av de inkluderte studiene, som var tilbøyelige til valg eller informasjon partiskhet og kan føre til en overvurdering av effekten [40]. Selv om vi gransket nøye de tilgjengelige prospektiv studie studier på dette problemet, fant vi bare noen få, som i utgangspunktet ikke var designet for å utforske de foreslåtte spørsmålene i vår interesse [37]. I tillegg har noen av de inkluderte studiene [7], [22], [26] var basert på medisinske poster eller forsikring data som ikke ble primært utviklet for å vurdere effekten av metformin bruk på prostatakreft, og detaljene på dose, varighet, variasjon over tid i prosessen med behandling så vel som fullstendig informasjon om mulige confounders var ufullstendig; som en konsekvens, ble dose-respons-forholdet ikke avklart i denne meta-analysen.
I sammendraget, basert på de tilgjengelige observasjonsstudier, våre analyser viste metformin bruk var assosiert med 9% lavere risiko for prostatakreft, og med en 18% reduksjon i BCR etter behandlingen av prostatakreft for metformin bruk. Men vi klarte å oppnå en statistisk signifikant sammenheng mellom metformin bruk og total dødelighet hos pasienter med prostatakreft. Selv om noen konklusjoner uten en storstilt prospektive randomiserte studien bør være forsiktige, med tanke på høy forekomst av prostatakreft i vestlige land og dens økende forekomsten i verden [1], så lenge den lave kostnaden og gunstig toksisitet av metformin, anvendelig av metformin bruk som anbefaling for forebygging eller behandling av prostatakreft kan passe flere populasjoner, hos personer både med eller uten type 2 diabetes, og i både utviklede eller utviklingsland. Vi forventer ytterligere eksperimentelle undersøkelser vil bli gjennomført for å avklare effekten av metformin på prostatakreft. Faktisk har pionerer allerede begynt å handle [41], [42].
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Fig.
Følsomhetsanalyse for de primære resultater. Sensitivitetsanalyser for effekten av metformin bruk på (A) prostatakreft risiko, (B) BCR av prostatakreft og (C) total dødelighet av prostatakreft. Analysen ble utført ved å utelate hver undersøkelse etter tur. Meta-analyse tilfeldig effekt-estimatene ble brukt. De to endene av de stiplede linjene representerer 95% CI
doi:. 10,1371 /journal.pone.0116327.s001 plakater (TIF)
S2 Fig.
begger er trakt plott av publikasjonsskjevhet for de primære resultater. Begger er trakt plott av publikasjonsskjevhet for (A) prostatakreft risikoanalyse, (B) BCR analyse og (C) total mortalitet analyse. Hver prikk representerer en egen studie for den angitte foreningen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0116327.s002 plakater (TIF)
S1 PRISMA Sjekkliste.
PRISMA sjekkliste for denne meta-analysen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0116327.s003 plakater (DOC)
