Abstract
Innledning
Folat og ett-karbon metabolismen er knyttet til kreftrisiko gjennom sine vesentlig rolle i DNA-syntese og metylering. Variasjon i ett-karbon metabolisme gener, spesielt
MTHFR
, har vært forbundet med risiko for en rekke kreftformer i epidemiologiske studier, men lite er kjent om nyrekreft.
Metoder
Tag enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) valgt til å produsere høy genomisk dekning av 13 genområder av en-karbon metabolismen (
ALDH1L1
,
BHMT
,
CBS
,
FOLR1
,
MTHFR
,
MTR
,
MTRR
,
SHMT1
,
SLC19A1
,
TYMS
) og nært forbundet glutation syntese pathway (
CTH
,
GGH
,
GSS
) ble genotypet for 777 nyrecellekarsinom (RCC) tilfeller og 1035 kontroller i Sentral- og Øst-Europa Nedsatt Cancer case-control studie. Sammenslutninger av enkelt SNPs (n = 163) med RCC risiko ble beregnet ved hjelp av ubetinget logistisk regresjon justert for alder, kjønn og studiesenter. Minimum p-verdi permutasjon (Min-P) tester ble brukt for å identifisere genet regioner forbundet med risiko, og haplotyper ble evaluert i løpet av disse genene.
Resultater
Det ble observert De sterkeste assosiasjoner med RCC risiko for
SLC19A1 product: (P
min-P = 0,03) og
MTHFR product: (P
min-P = 0,13). En haplotype bestående av fire SNPs i
SLC19A1 plakater (rs12483553, rs2838950, rs2838951, og rs17004785) var assosiert med en 37% økt risiko (p = 0,02), og utforsk stratifisert analyse foreslo foreningen var eneste signifikante blant dem i laveste tertile av grønnsaker inntak.
Konklusjoner
Så vidt vi vet, er dette den første studien omfattende undersøke variasjon i ett-karbon metabolisme gener i forhold til RCC risiko. Vi identifiserte en roman sammenheng med
SLC19A1
, noe som er viktig for transport av folat i cellene. Replication i andre populasjoner er nødvendig for å bekrefte disse funnene
Citation. Gibson TM, Brennan P, Han S, Karami S, Zaridze D, Janout V, et al. (2011) omfattende evaluering av One-Carbon Stoffskifte Pathway genvarianter og nyrecellekreftrisiko. PLoS ONE 6 (10): e26165. doi: 10,1371 /journal.pone.0026165
Redaktør: Daniel Monleon, Instituto de INVESTIGACION Sanitaria INCLIVA, Spania
mottatt: 12 juli 2011; Godkjent: 21 september 2011; Publisert: 19 oktober 2011
Dette er en åpen-tilgang artikkelen, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet delvis av egenutført Research Program av det amerikanske National Institutes of Health, National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology og genetikk, og ved tilskudd TU2-CA-105666. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
én-karbon-metabolisme refererer til et system av gjensidig avhengige metabolske baner som letter overføring av en-karbon-enheter og til slutt gi de forløpere som er nødvendig for DNA-syntese og reparasjon, så vel som DNA-metylering. Omdannelse av ulike former for folat er på grunnlag av en-karbon metabolismen, og folatmangel har vist seg å forårsake DNA kjedebrudd, redusert DNA-reparasjon kapasitet, og avvikende metylering mønstre [1]. Folat inntak har vært forbundet med fare for en rekke kreftformer, inkludert de av colorectum, spiserør, mage, bukspyttkjertel og [2] – [4]. Lite er kjent om sammenhengen mellom en karbon metabolisme og renal kreft, selv om en studie antydet folatmangel er forbundet med økt risiko [5].
En kandidat genet analyse av Moore et al. i en stor nyrecellekreft (RCC) case-control studie utført i Sentral- og Øst-Europa undersøkt 10 SNPs i 5 en-karbon metabolisme gener og fant en sammenheng mellom
MTHFR
677C T polymorfisme og RCC risiko [ ,,,0],6]. Denne polymorfisme, noe som resulterer i redusert enzymaktivitet, er tidligere blitt forbundet med en rekke krefttyper, med den mest konsekvente bevis som peker til en redusert risiko for kolorektal kreft [7] – [10]. Andre gener som er involvert i en-karbon metabolisme reaksjoner inkluderer
TYMS
,
MTR
,
MTRR
,
BHMT
,
SHMT
, og
ALDH1L1 plakater (tabell 1, figur S1).
FOLR1
,
SLC19A1 Hotell og
GGH
gener kan også være viktig siden de er involvert i folat transport og tilgjengelighet.
CBS
,
CTH Hotell og
GSS
er en del av et beslektet sti der homocystein omdannes til glutation, som har vist seg å endre kreftrisiko på grunn av sin rolle i antioksidant reaksjoner og fase II xenobiotisk metabolismen [11]. Foreningen av disse genene med nyrekreftrisiko er ukjent.
Vi har utvidet på tidligere funn av Moore et al. til mer omfattende undersøke genetisk variasjon over
MTHFR Hotell og 12 flere kandidat gener som er involvert i folat transport, ett-karbon metabolismen og glutation syntese. Vi undersøkte sammenhengen mellom RCC risiko og 163 tag SNPs som ga høy genomisk dekning av 13 mål genområder blant RCC tilfeller og kontroller fra Sentral-Europa, et område med noen av de høyeste tallene for RCC forekomst og dødelighet over hele verden [12].
Materialer og Metoder
Studiepopulasjon
Sentral- og Øst-Europa nyrecellekreft (CEERCC) Study, detaljer som har blitt beskrevet tidligere [13], er en multi-senter , sykehusbasert case-control studie utført fra august 1999 til januar 2003. Saker besto av 1,097 pasienter nylig diagnostisert med histologisk bekreftede RCC, alder 20-79, rekruttert fra sentre i Russland (Moskva), Romania (Bucuresti), Polen ( Lodz) og Tsjekkia (Praha, Olomouc, Ceske Budejovice, Brno). Diagnostisk informasjon ble hentet fra sykehuset poster ved utdannet helsepersonell. Kvalifiserte kontroller inkludert 1.497 pasienter innlagt på samme sykehus som tilfeller, men for forhold som ikke er relatert til røyking eller urin lidelser. Kontrollene ble frekvens tilpasses tilfeller basert på alder (± 3 år), ble sex og studiesenteret (inkludert sykehus rekruttering), og begge tilfellene og kontroller pålagt å ha vært bosatt i studiesenteret området i minst ett år av gangen rekruttering. Responsratene varierte 90,0 til 98,6% for saker og 90,3 til 96,1% for kontroller, og alle deltagerne var kaukasisk. Blodprøver ble tatt og genomisk DNA, ekstrahert fra fullblod buffy coat ved hjelp av et standard fenol-kloroform-ekstraksjon metode, ble oppnådd for 987 tilfeller (90%) og 1,298 kontroller (88%). Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle pasienter og deres leger, og studien ble godkjent av institusjonelle gjennomgang styrene i National Cancer Institute (NCI), er International Agency for Research on Cancer (IARC), og hver studiesenter.
Datainnsamling
Kvalifisert personale gjennomføres i-person intervjuer og brukes standardiserte spørreskjemaer for å samle informasjon om demografi, utdanning, tobakksrøyking, kosthold, antropometriske mål, og medisinske, familie og yrke historier. Alle saker ble intervjuet innen tre måneder RCC diagnose. Vurdering av inntak har blitt beskrevet tidligere [14]. Kort, mat frekvens spørreskjema (FFQ) besto av 23 matvarer /kategorier, valgt med lokale etterforskere for å fange forbruksmønstre i disse bestemte regioner. Frekvens av forbruket av hver matvare ble vurdert ved hjelp av seks kategorier, alt fra aldri til daglig. Food Group kategorier ble dannet på grunnlag av inntak av lignende matvarer (for eksempel cruciferous grønnsaker inkludert rosenkål, brokkoli og kål). Vurderingen av grønnsaker inntak, utviklet omfattende dekke inntaket i denne regionen gjennom 1999 [14], var basert på åtte konkrete grønnsaker vanligvis spist i regionen (gulrøtter, kål, spinat, brokkoli, rosenkål, løk, gresskar, tomater) pluss en ekstra kategori for «andre friske og konserverte grønnsaker». Tertiles av vegetabilsk inntak ble beregnet basert på forbruk rapportert frekvens blant kontrollene.
Genotyping
Genotyping ble utført ved NCI Core Genotyping Facility (CGF) ved hjelp av en Illumina GoldenGate® Oligo Pool Alle (OPA ) assay. CGF ansatte var blindet til case-control status og prøver ble blindet og randomisert på PCR-plater. Duplicate genotyping ble utført for et tilfeldig valgt 5% av prøvene for kvalitetskontroll. Genotyping ble utført på en undergruppe av 777 tilfeller (70,8%) og 1,035 kontroller (70,1%) som ga tilstrekkelig kvalitet og kvantitet av DNA som kreves for bruk av Illumina® OPA analysen. Den genotyping gjennomføringsgraden var større enn 98% for alle SNPs unntatt rs6519519 (97%). Kvalitetskontrollen samstemmighet var 98% eller høyere for alle SNP’er unntatt rs1476413 (94%), rs11121832 (96%), rs234712 (95%), rs4646768 (97%), og rs13069815 (96%). Ni kandidat SNPs (tabell S1) ble genotypet tidligere på CGF ved en godkjent TaqMan analysen, kan detaljer som finnes på https://snp500cancer.nci.nih.gov/home.cfm. Metoder og resultater for disse ni SNPs, som tidligere rapportert av Moore et al. [5], ble inkludert i våre analyser for gen-baserte tester samt identifikasjon og testing av haplotyper i multivariable og stratifiserte analyser.
Genes ble valgt
a priori
basert på deres rolle i ett-karbon metabolismen eller nært forbundet glutation syntese pathway (
CBS
,
CTH Hotell og
GSS
). Genotypene ble oppnådd for 167 tag SNP’er valgt for å tilveiebringe høy genomisk dekning (80-90%) for 13 kandidat gener som er involvert i en karbon-metabolisme og glutation syntese (se tabell 1, figur S1). Tag SNPs ble valgt ut blant vanlige varianter (mindre allelfrekvensene ≥ 5%) funnet i kaukasiere med en tag SNP metode [15] med en r
2 0,80. Regionene 20 kb oppstrøms for transkripsjonsstartsetet og 10 kb nedstrøms for den siste ekson bruker HapMap CEU data (https://www.hapmap.org) ble inkludert for tag SNP utvalg for å sikre grundig dekning av hvert mål genet. Nonsynonymous SNPs og de med antatt funksjonell betydning ble også inkludert i vår analyse. Alle SNPs inkludert i denne studien er vist i National Cancer Institute SNP500Cancer database (https://snp500cancer.nci.nih.gov) [16]. Ingen avvik fra forventet Hardy-Weinberg proporsjoner (chi-kvadrat tester, p 0,05 for avvik) ble observert for genotypefrekvensene blant kontrollene
Statistiske analyser
En sekvens av analyser ble brukt til. omfattende undersøke sammenslutninger av enkelt SNPs, gener, genområder, og haplotyper med RCC risiko mens regnskap for flere tester. Odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) for foreningen av hver enkelt SNP med RCC risiko ble bestemt med ubetinget logistisk regresjon forutsatt en codominant modell av arv for SNP genotyper. For lineær trend tester homozygote vanlige, heterozygote og homozygot sjeldne grupper ble kodet som 0, 1 eller 2 henholdsvis, svarende til antallet av sjeldne alleler. Logistikk regresjonsmodeller ble justert for alder (kontinuerlig), kjønn og land. Videre justering for røyking, selvrapportert hypertensjon eller kroppsmasseindeks ikke vesentlig endre risikoestimater (mindre enn 5%). Multiplikative interaksjoner mellom SNPs og disse RCC risikofaktorer ble evaluert av likelihood ratio tester som sammenligner modeller med og uten interaksjon vilkår, men vi fant ingen bevis for effekt modifisering.
Globalt betydningen av assosiasjoner mellom enkeltgener og RCC risikoen ble vurdert med et minimum av p-verdi permutasjon (min-P) test [17], [18], som kombinerer informasjon på settet av SNP-RCC foreninger innen et gen og står for sammenhengen mellom SNPs. Slutninger er basert på den permutasjon fordeling av minimums p-verdi blant settet av SNP i et gen. Min-P-målinger ble justert for multiple sammenligninger mellom gener ved hjelp Benjamini og Hochberg falske Discovery Rate (FDR) prosedyre [19], [20]. For genene identifisert av de enkelte SNP eller min-P-målinger, ble en haplowalk skyve-vindu tilnærming ansatt der sammenhengende 3 SNP vinduene ble undersøkt for å identifisere kromosom regioner av interesse for videre analyse av haplotyper. For hvert tre SNP vinduet, Haplostats pakken (versjon 1.3.1) i R (versjon 2.4.1) ble brukt til å rekonstruere haplotype frekvenser i saker og kontroller ved hjelp av en forventning om maksimering (EM) algoritme og for å teste for tilknytning til case-control status ved hjelp av generaliserte lineære modeller (haplo.glm) og en Wald test. SNP vinduer med en FDR-justerte p-verdi under 0,1 ble ansett for å betegne en region av interesse.
koblingsulikevekt (LD) mellom SNPs blant kontrollpersoner ble bestemt ved bruk av Haploview programmet [21] for å beregne r
2 verdier. Basert på resultatene av haplowalk prosedyre og de observerte LD struktur, ble haplotype-blokker valgt ut for videre analyse. For disse blokkene, ble haplotyper rekonstruert og foreninger med case-control status (ORS og 95% CIS) ble evaluert i Haplostats i R, med justering for alder ( 50, 50- 60, 60- 70 og 70 + år), kjønn og studiesenter. Den vanligste haplotype tjente som referanse, og haplotyper med en antatt frekvens på mindre enn 5% ble blandet inn i en egen «sjeldne» haplotype gruppe. Videre analyser undersøkte haplotype foreninger innenfor lag av vegetabilsk eller alkoholinntak (basert på tertiles av forbruket blant kontroller). En likelihood ratio test for sammenligning av tilpasning av modeller med og uten interaksjons termer ble brukt til å evaluere heterogenitet av genotypefrekvensene mellom land, men vi har ikke observere noen bevis for heterogenitet. Statistiske analyser ble utført ved bruk av SAS versjon 9.1 (SAS Institute, Cary, NC), med mindre annet er angitt.
Resultater
Demografiske og livsstil egenskapene til alle deltakerne og genotypede deltakere i CEERCC studien er vist i Tabell 2. fordelingen av RCC risikofaktorer i en vellykket genotypet deltakerne var lik som alle deltakerne. De fleste av deltakerne var fra Tsjekkia, og tilfellene var mer sannsynlig å være fra det landet enn kontrollene. Tilfellene var mer sannsynlig å bli overvektige (BMI 30 kg /m
2). Og mindre sannsynlighet for å være røykere med, selv om foreningen med røyking var ikke lenger til stede etter justering for alder, kjønn og studiesenter
Resultatene fra den enkelte SNP og gen-baserte minimum p-verdi permutasjon (min-P) testene er vist i tabell 1. de sterkeste assosiasjoner med RCC risiko ble observert for
SLC19A1 plakater (P
min-P = 0,03) og
MTHFR product: (P
min-P = 0,13). To individuelle SNPs tagging
SLC19A1
region, rs12483553 og rs17004785, var signifikant assosiert med RCC etter justering for multippel testing (FDR justert P
trend = 0,03 for hver). Foreningen for hver SNP ble litt svekket når begge ble tatt sammen i den logistiske regresjonsmodellen. Den haplowalk analyse også identifisert
SLC19A1
som en region av interesse, med en FDR-justerte p-verdi på 0,02 for de mest betydningsfulle 3-SNP vinduet. Basert på haplowalk analyse og LD struktur blant kontrollpersonene, identifiserte vi en blokk med fire tag SNPs å undersøke i haplotype analyse (rs12483553, rs2838950, rs2838951, og rs17004785). A-C-C-C-haplotypen var assosiert med en signifikant 37% økning RCC risiko i forhold til den mest hyppige haplotypen, G-C-G-G (tabell 3). De to SNP som er identifisert i den ene SNP analysen ser ut til å være styrer haplotypen resultat som andre haplotyper som ikke inkluderer den mindre allelet for rs12483553 eller rs17004785 ikke har forskjellig RCC risiko i forhold til referanse haplotype. Etter lagdeling, observerte vi at både de individuelle SNP’er og den A-C-C-C-haplotypen var signifikant assosiert med RCC risiko kun blant de som er i den laveste tertile av vegetabilsk inntak (tabell 4). Den totale fordelingen av
SLC19A1
haplotyper signifikant forskjellig (P
global = 0,05) mellom saker og kontroller innenfor den laveste tertile av vegetabilsk inntak, men ikke i midten eller høyeste tertile. Strøm var begrenset, og tester for samspillet mellom enkelt haplotyper og grønnsaksinntak ikke gi noen signifikante interaksjoner (tabell 4). Det ble ikke observert forskjeller i haplotype distribusjoner eller individuelle SNP effekter i analyser stratifisert etter alkoholinntak for noen av de genene som ble undersøkt.
Vi utnyttet data fra en nylig genom-wide forening studie (GWAS) av nyrekreft [22] med over 3700 kaukasiske tilfeller og 8400 kontroller for å se spesielt på sammenhengen mellom de to betydelige
SLC19A1
SNPs identifisert i vår studie og RCC risiko i GWAS befolkningen. Begge SNPs ble assosiert med RCC risiko (p = 0,01 for rs12483553; p = 0,04 for rs17004785), men ikke på et nivå som er tilstrekkelig for genome-wide betydning i en agnostisk GWAS undersøkelse
En tidligere analyse av Moore et. al. i CEERCC studiepopulasjonen fant en signifikant sammenheng mellom den kjente funksjonelle SNP i
MTHFR plakater (rs1801133, 677C T) og RCC risiko [5]. Vi utvidet på forrige resultatet ved å undersøke omfattende genet regionen for å vurdere hvorvidt ytterligere varianter i genet var forbundet med RCC risiko, men ingen var signifikant i den ene SNP analyse. Vi identifiserte en region av interesse basert på haplowalk analyse og testet haplotyper å undersøke om de gitt ytterligere informasjon utover 677C T SNP (tabell 3). To haplotyper ble funnet å være signifikant assosiert med RCC risiko, men resultatene er i samsvar med variasjon på 677C T kjøring foreningen. Stratifisering av grønnsaker inntak viste at to
MTHFR
haplotyper ble assosiert med RCC risiko i de lave eller middels tertiles (tabell 4), mens ingen haplotyper var betydelig blant de i høyeste tertile. Effekten av vegetabilsk inntaket på genotype var forholdsvis svak, da de globale p-verdier for de haplotypene ikke var signifikant i en hvilken som helst vegetabilsk tertile og testene av interaksjoner hadde lav effekt, men var ikke signifikant (tabell 4).
Ingen signifikante assosiasjoner ble observert for enkelt SNPs eller genet baserte min-P test for de andre en-karbon gener genotypet i denne studien (tabell 1). Derfor vi ikke undersøke bestemte haplotyper for disse genene. Resultatene for de enkelte analyser av alle SNPs kan finnes i tabell S1.
Diskusjoner
Vi har utført en analyse av 163 tag SNPs i 13 gener knyttet til en-karbon metabolismen, folat transport, og glutation syntese i forhold til risiko for nyrecellekreft. Vi identifiserte en roman genet region som var signifikant assosiert med RCC risiko. Nærmere bestemt, en region proksimalt for den kodende regionen til
SLC19A1
ble funnet å inneholde to SNP’er som var knyttet til risiko for RCC, og en haplotype inneholdende mindre allelet for begge disse SNP’er assosiert med en signifikant 39% økning fare. Sammenhengen var særlig tydelig blant deltakerne som rapporterte lav grønnsak inntak, noe som kan være en proxy for folat inntak /status. Hjelpemiddel våre funn, ble de to signifikante
SLC19A1
SNP’er i vårt studium også forbundet med RCC i en fersk GWAS undersøkelse av nyrekreft [22], men ikke ved et nivå på genom-bred betydning. Våre resultater er romanen og krever replikering i andre studier som kan undersøke vegetabilsk eller folat inntak.
Det er en biologisk begrunnelse for en involvering av
SLC19A1
gen i kreftrisiko.
SLC19A1
koder for redusert folat carrier (RFC), som transporterer reduserte folater og antifolat narkotika inn pattedyrceller [23]. Mennesker er ute av stand til å syntetisere folater, som er på grunnlag av reaksjoner av en karbon-metabolisme, slik at tilstrekkelig folate må forbrukes, effektivt absorbert og transportert til celler og vev. RFC er ubikvitært uttrykt, også ved høye nivåer i nyrene og er den viktigste transportsystemet for folater i de fleste vev [23]. I tillegg til opptak av folat fra blodet, er RFC også involvert i absorpsjon av folat i tarmen samt transport over basolateral membran av nyretubuli [23]. Genetiske variasjoner i
SLC19A1
kan resultere i ulik RFC aktivitet, og derfor ulik folat tilgjengelighet. Folatmangel har vært forbundet med en rekke kreftformer, inkludert RCC, gjennom mekanismer som antas å involvere sin rolle i formidling av substrater for DNA-syntese og metylering [2] -. [5]
Eksisterende bevis for en sammenheng mellom
SLC19A1 Hotell og kreftrisiko er sparsom. Musemodeller viser at nivåene av RFC kan dramatisk påvirke neoplastiske prosesser som fører til kolorektal kreft [23]. Variasjon i
har SLC19A1
ikke blitt studert i forhold til nyrekreft, men epidemiologiske studier har undersøkt sammenhengen av dette genet med andre kreftformer. De fleste studier undersøkes en bestemt nonsynonymous SNP (rs1051266, 80G A), som har vært forbundet med endringer i blodkonsentrasjoner av folat i noen studier [24], [25], men ikke andre [26], [27]. Vi hadde ikke genotype informasjon for SNP, selv om det var moderat korrelert med en av våre tag SNPs (rs2838951; r
2 = 0,59). Andre studier har funnet mulige assosiasjoner for rs1051266 med risiko for blære, esophageal, og lunge kreft [28] – [30], men ikke med tykktarm, prostata, og brystkreft [31] – [34]. En fersk studie undersøkte tag SNPs av en-karbon gener og fant fem SNPs i
SLC19A1 Hotell som var signifikant assosiert med risiko for kolorektal adenomer, inkludert rs1051266 [35]. En av de spesifikke
SLC19A1
tag SNPs funnet å være assosiert med RCC risiko i vår studie, rs17004785, var ikke assosiert med risiko i studier av tykktarmskreft og endetarms adenomer [31], [35].
haplotyper i både
SLC19A1 Hotell og
MTHFR
ble funnet å være signifikant assosiert med RCC risiko blant deltakerne i den laveste tertile av vegetabilsk inntak frekvens, men ingen effekt av genotype ble observert blant de i høyeste tertile. Grønnsaker er gode kilder til folat, særlig i bestander som Øst- og Sentral-Europa, hvor kornprodukter ikke er beriket med folsyre. Således vegetabilsk inntak kan være en grov proxy for folat inntak, i hvilket tilfelle våre resultater antyder at effekten av genotype for disse folat-assosierte gener kan være viktig når folat inntak er lav. En rekke studier av
MTHFR Hotell og kreftrisiko har vist en økt rolle for genetisk variasjon ved dårlige folat forhold [10], [36], og en rekke eksempler støtter teorien om at kosthold kan endre virkningen av genetisk variasjon [37].
Så vidt vi vet, er dette den første studien omfattende undersøke variasjon i ett-karbon metabolisme og folat transport gener i forhold til nyrekreftrisiko, herunder undersøkelse av forskjellige kosttilskudd inntak av folat kilder. Vi brukte HapMap data med en kode SNP tilnærming for å oppnå høy (80-90%) genomisk dekning av gener som er av interesse, og undersøkt regioner oppstrøms og nedstrøms av de kodende områder. I tillegg ble studien utført i en populasjon uten obligatorisk befestningen av kornprodukter med folsyre; tilsvarende undersøkelser i befestede populasjoner med jevnt høy folatinntak kan ikke være i stand til å fullt ut undersøke samspillet mellom folat inntak og genetiske effekter relatert til folat transport og metabolisme. Andre styrker av vår studie var inkluderingen av bare nylig diagnostisert og histologisk bekreftet nyrekreft, en høy yrkesdeltakelse, og innsamling av biologiske prøver fra en høy andel av deltakerne. Den flertrinns analyse og korrigering for multippel testing redusert muligheten for type I-feil. Befolknings stratifisering er et mulig problem, men vi fant ingen bevis for heterogenitet etter land, og skjevhet fra befolkningen stratifisering er usannsynlig å være betydelig i studier av kreft i ikke-spanske europeiske befolkninger [38]. En begrensning av vår studie er at kosten vurdering instrument i CEERC studien er designet spesielt for å vurdere inntak av matvarer som oftest konsumert i studien regionen, men det gjorde ikke fange mengden av mat som forbrukes. Diet ble vurdert etter sak diagnose, så husker bias er mulig hvis saksstatus påvirket hvordan deltakerne tilbakekalt sine kostvaner. Gitt begrensningene i vurderingen av kosthold og behovet for replikering, bør våre analyser vurderes utforskende.
I konklusjonen, vi grundig undersøkt genetisk variasjon i 13 gener assosiert med ett-karbon metabolismen ved hjelp av en kode SNP tilnærming og identifisert en roman sammenheng mellom
SLC19A1 Hotell og nyrecellekreft. Ytterligere studier er nødvendig for å gjenskape disse funnene og bedre forstå virkningen av folat inntak.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Reaksjoner av en-karbon metabolismen. Et diagram som viser reaksjonene i en karbon-metabolisme (forenklet), inkludert rollen av genprodukter fra de 12 kandidatgener i analysen (
GGH
ikke vist) og tilhørende vitamin kofaktorer. Tall i parentes [#] tilsvarer gener som er oppført i Tabell 1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0026165.s001 plakater (DOC)
Tabell S1. On Main effekter SNP-baserte analyser for gener i en-karbon metabolismen sti og RCC risiko.
doi: 10,1371 /journal.pone.0026165.s002 plakater (XLS)
