Abstract
Formål
Denne studien undersøkte status av stråling-indusert leverskade i adjuvant eller lindrende magekreft strålebehandling (RT), identifiserte risikofaktorer for stråling-indusert leverskade i magekreft RT, analyserte dose-volum effekter på leverskade, og utviklet en lever dose begrensning referanse for magekreft RT.
Metoder og materialer
data for 56 postoperative mage kreftpasienter og 6 lokoregionalt tilbakevendende magekreftpasienter behandlet med tredimensjonale konforme strålebehandling (3D-CRT) eller intensitet-modulert strålebehandling (IMRT) fra september 2007 til september 2009 ble analysert. Førti pasienter (65%) ble administrert samtidig kjemoterapi. Før og etter strålebehandling kjemoterapi ble gitt til 61 pasienter og 43 pasienter, henholdsvis. Stråledosen var 45 til 50,4 Gy i 25-28 fraksjoner. Kliniske parametre, inkludert kjønn, alder, lever B virus status, samtidig kjemoterapi, og det totale antall kjemoterapi sykluser, ble inkludert i analysen. Univariate analyser med en ikke-parametrisk rank test (Mann-Whitney test) og logistisk regresjon test og en multivariat analyse ved hjelp av en logistisk regresjon test ble gjennomført. Vi analyserte også sammenhengen mellom RT og endringer i serumkjemi parametere [inkludert total bilirubin, (TB), direkte bilirubin (D-TB), alkalisk fosfatase (ALP), alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) og serum albumin (ALB)] etter RT.
Resultater
Child-Pugh klasse gått fra klasse A til klasse B etter strålebehandling av 10 pasienter. Det ble observert totalt 16 tilfeller av klassisk stråling-indusert leversykdom (RILD), og 2 pasienter hadde både Child-Pugh klasse progresjon og klassisk RILD. Ingen tilfeller av ikke-klassiske stråling leverskade oppsto i studiepopulasjonen. Blant de testede kliniske parametre, det totale antall kjemoterapi sykluser korrelert med leverfunksjonen skade. V35 og ALP nivåene var signifikante prediktive faktorer for stråling leverskade.
Konklusjoner
I 3D-CRT for mage kreftpasienter, kan stråling-indusert leverskade og påvirker den totale behandlingsplan. Det totale antall kjemoterapi sykluser korrelerte med leverfunksjon skade, og V35 og ALP er betydelige prediktive faktorer for stråling-indusert leverskade. Vår dose begrensning referanse for leveren beskyttelse er mulig
Citation. Li G, Wang J, Hu W, Zhang Z (2015) Stråling-indusert leverskade i tredimensjonale konforme strålebehandling (3D-CRT) for Postoperativ eller Lokal regional Regelmessig magekreft: Risikofaktorer og Dose begrensninger. PLoS ONE 10 (8): e0136288. doi: 10,1371 /journal.pone.0136288
Redaktør: Eric Y. Chuang, National Taiwan University, TAIWAN
mottatt: 24 februar 2015; Godkjent: 02.08.2015; Publisert: 20 august 2015
Copyright: © 2015 Li et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter fil
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er en av de vanligste kreftformene i Kina, og pasienter med lymfeknute-positiv sykdom har en 5-års overlevelse så lavt som 15-20%. Selv node-negative pasienter har en 5-års overlevelse på bare 45-55% hvis T scenen er avansert (T3-T4N0) [1]. Tredimensjonal strålebehandling (3D-RT) er en vanlig behandlingsmetode ved adenokarsinom i [2]. Men strålingen volum for magekreft er svært store, inkludert klinisk målvolum (CTV) som ligger ved siden av leveren og inneholder svulsten seng, anastomosen, mage rest (pT3-T4), og regionale drenerende lymfeknuter. Videre bør en større margin tilsettes til CTV for den respiratoriske bevegelse og inter-fraksjonert variabilitet, og dermed øke planlegging tumorvolum (PTV). I tillegg opptar leveren en stor del av den øvre bukhulen, og hepatiske hilar lymfeknuter må være inneholdt i den CTV for de fleste pasienter. Leveren uunngåelig får en høy dose i postoperativ eller lokoregionalt tilbakefall mage kreftpasienter. Det er således vanskelig å avgi en effektiv dose resept til målet samtidig eksponering av normalt vev (for eksempel lever og nyre) i en lav dose.
Videre pasienter med fremskredne stadier av kreft krever strålebehandling (RT) og kjemoterapi. Fordelen med muntlige kjemoterapi narkotika, for eksempel kapecitabin og S-1, har vært vist i en randomisert klinisk studie [3-5]; Men sikkerhetsprofilen til både muntlig medikamenter inkluderer levertoksisitet. Dermed kan en kombinasjon av disse cytostatika og strålebehandling indusere alvorlig leverskade [6]. Stråling-indusert leverskade kan påvirke behandlingsplan. Derfor er det viktig å beskytte leveren mot strålingsskade ved RT. Den normale vev toleranse av leveren rapportert i NCCN retningslinjen er V30 60% for magekreft strålebehandling; Dette kan imidlertid stor verdi føre til leverskade. En mer detaljert dose-begrensning referanse til RT i magekreftpasienter er stort behov for.
Et antall modeller har blitt brukt for å forutsi risikoen for strålingsrelatert leverskade. Sannsynligheten for stråling-indusert leversykdom (RILD) ved hjelp av Lyman-Kutcher-Burman modell av normalt vev komplikasjon sannsynlighet (NTCP) for primær leverkreft (PLC) behandlet med tredimensjonale konforme strålebehandling (3D-CRT) ble etablert av Dawson et al. og Xu et al. [7,8]. Forholdet mellom den midlere dose leveren og RILD ble også gitt. Andre modeller, for eksempel dosevolum effekt [9,10], nevralt nettverk [11] og parallell-type organskade [12,13], har også blitt brukt til å estimere RILD. Disse tidligere studier vurderes leverkreft, og funnene ikke gjelder for pasienter med magekreft. Dessverre, det er færre rapporter om forholdet mellom dose distribusjon og strålingsrelaterte lever komplikasjoner hos pasienter med magekreft.
Formålet med studien var å undersøke prediktive faktorer av stråling-indusert leverskade i adjuvans og palliativ magekreft RT, analysere dosevolumeffekter av leverskade i magekreft RT, og tilbyr en dose begrensning referanse for magekreft RT.
Metoder og materialer
Pasienter og behandling
Alle data ble samlet inn fra samtykkende personer i henhold til protokoller godkjent av etikk Review Board ved Fudan University i Shanghai Cancer Center. Samtykkene var verbal, og vi registrerte deltakeren samtykker i vår oppfølging posten for å bekrefte at han /hun ønsket å delta i studien. Den etiske komiteen godkjent samtykket prosedyren. Fra september 2007 til september 2009, totalt 90 sammenhengende og ikke-valgte mage kreftpasienter gjennomgikk postoperativ adjuvant eller palliativ RT ved Fudan University i Shanghai Cancer Center. Blant dem, 76 pasienter med lokalavansert postoperativ magekreft og 14 pasienter med lokoregionalt tilbakefall og ikke-metastaserende mage kreftpasienter gjennomgikk strålebehandling. Tjueåtte pasienter ble ekskludert fra studien på grunn av ufullstendig dosimetriske parametere (12 pasienter) eller utilstrekkelige oppfølgingsdata (16 pasienter). Dermed ble data fra totalt 62 pasienter inkludert i denne studien, inkludert 56 postoperative pasienter som gjennomgikk adjuvant kjemoradioterapi og 6 lokoregionalt vendende pasienter som fikk palliativ kjemoradioterapi. Av denne totalen, 45 pasienter var menn, og 17 var kvinner, med en median alder på 56 år (fra 32-78 år). Førti pasienter (65%) ble administrert samtidig kjemoterapi, inkludert 21 pasienter som fikk kapecitabin og 19 pasienter som fikk 5-FU. Pre- og post-stråling kjemoterapi ble gitt til 61 pasienter og 43 pasienter henholdsvis med 1-10 (median 5) sykluser og kjemoterapi av ECF eller modifisert ECF (EOF eller EOX).
Stråleterapi
for postoperative pasienter, målvolumet for RT inkludert svulsten seng, anastomosen, mage rest (pT3-T4), og regionale drenering lymfeknuter (f.eks para-aorta og paracaval lymfeknuter, cøliaki aksen , miltarterien og leverpulsåren). Målvolumet ble bestemt fra pre-operative CT scan, kirurgiske klipp, og barium eksamen. For pasienter med lokoregionalt tilbakefall, målvolumet for RT inkluderte bare de residiverende lesjoner og var fast bestemt på CT scan forbedret kontrast. Behandlingen ble levert med 3D-CRT eller intensitet-modulert strålebehandling (IMRT) teknologi. Åndedretts bevegelsen ble estimert ved gjennomlysning og gjentatt CT-skanning. PTV var en utvidelse av CTV grunn av luftbevegelse og inter-brøk usikkerhet. Aktiv Breathing Coordinator (ABC) teknologien ble brukt til å redusere organbevegelse hos pasienter med en stor forskyvning ( 1 cm) på grunn av puste. Resepten dosen var 45 til 50,4 Gy i 25-28 fraksjoner. Tredimensjonal doseberegninger ble utført ved hjelp av Pinnacle 3 (ADAC, Milpitas, CA, USA) med en vevstetthet inhomogeneity korreksjon. Målet med behandlingen plan var å sikre at resepten dose dekket minst 95% av PTV og at 95% av resept dose dekket minst 99% av PTV. Dose begrensninger for organene i fare (åre) inkludert hver nyre V15 (volum motta ≥15 Gy) 50%, en gjennomsnittlig dose av hver nyre 16 Gy, lever V30 (volum motta ≥30 Gy) 30 %, en gjennomsnittlig lever dose (MLD) mindre enn 23 Gy og en ryggmargs maksimal dose 45 Gy. Dersom formålet med behandlingen plan ikke kunne oppfylles på grunn av geometrien størrelse, plassering av PTV eller kritiske strukturer, ble et kompromiss laget for kliniske formål. Strålebehandling ble levert med en 6-MV lineær akselerator, og IMRT ble levert med en steg-og-skyt-teknikk.
Evaluering av leverfunksjon og oppfølging
Alle pasientene ble pålagt å gjennomgå oppfølging i henhold til protokollen, inkludert ukentlige møter i løpet av RT og minst 4 månedlige møter etter fullført behandling. Oppfølgings undersøkelser, blant annet historie og fysisk undersøkelse, ble rutinemessig utført, og alle pasienter ble evaluert for leverfunksjon, inkludert bilirubin (totalt og direkte, TB, D-TB), alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (AST), alkalisk fosfatase (ALP) og serumalbumin (ALB). Baseline leverfunksjoner og etter RT endringer i leverfunksjonen ble evaluert med Child-Pugh score system. Vi registrerte den klassiske og ikke-klassiske RILD tilfeller i henhold til definisjonen av Pan et al. [14]. Vi definerte leverfunksjon skade som en progresjon i pasientens Child-Pugh score.
Statistiske analyser
Analyse av data.
Kliniske parametre, inkludert kjønn, alder, lever B virus status, samtidig kjemoterapi, og det totale antall kjemoterapi sykluser, ble anvendt i analysen, og det dosevolum histogram (DVH) av behandlingsplanen ble registrert for hver enkelt pasient. Fraksjonene i leveren som mottar mer enn 5, 10, 15, 20, 30, 35, 40, og 45 Gy, MLD og maksimal dose til leveren ble beregnet for hver pasient fra leveren DVH.
A univariat analyse ved hjelp av en ikke-parametrisk rank test (Mann-Whitney test) og logistisk regresjon test og en multivariat analyse ved hjelp av logistisk regresjon test ble gjennomført. En p-verdi på 0,05 ble ansett som vesentlig for rang tester og logistikk analyse. Vi analyserte sammenhengen mellom RT og endringer i serumkjemi parametere (inkludert TB, D-TB, ALP, ALAT, ASAT og ALB) etter RT.
Resultater
Av de 62 pasientene , 58 pasienter var Child-Pugh klasse A, og 4 pasienter var Child-Pugh klasse B før RT. Fjorten pasienter Child-Pugh klasse B, og 45 pasienter var Child-Pugh klasse A etter RT. The Child-Pugh klasse gått fra klasse A til klasse B etter RT 10 pasienter. Det ble observert totalt 16 tilfeller av klassisk RILD (med heving av ALP bare). To pasienter hadde både Child-Pugh klasse progresjon og klassisk RILD (med heving av ALP bare). Ikke-klassiske stråleleverskade ble ikke observert i noen av pasientene.
Resultatene av analysen univariate evaluere forbindelsen mellom kliniske og dose-volumetriske parametere er oppsummert i Tabell 1 og Tabell 2. Blant de studert klinisk parametere, det totale antall kjemoterapi sykluser korrelerte med nedsatt leverfunksjon. Blant de dosemåleparametere, ble V30-V40 forbundet med leveren funksjon skade, og V35 var det mest prediktiv faktor. Den Spearmans rang korrelasjonskoeffisienter mellom DVH parametere er vist i tabell 3. Lukk korrelasjoner mellom DVH parametre ble funnet, spesielt i V30-V40, som var signifikant i den univariate analysen. Derfor valgte vi V35 som dosimeter faktor for å fullføre en multivariat analyse.
En multivariat analyse (tabell 4) ble utført for leverfunksjon skade ved bruk av 3 variabler med mest signifikante p-verdier i univariate analysen. I multivariat analyse, V35 var den eneste signifikante parameter forbundet med leverfunksjonen skade. De DVHS av alle 62 pasienter og mener DVHS av pasienter med eller uten leverskade er plottet i figur 1 og figur 2. Den former av DVH kurvene varierte sterkt mellom pasienter.
Vi analyserte sammenhengen mellom dosemåleparametere og unormal serumkjemi parametre (TB, D-TB, ALP, ALAT, ASAT og ALB) etter RT. Vi fant ut at AST, D-TB og TB var ikke relatert til levering dose. Forholdet mellom de tre andre parametere og DVH parametere er oppsummert i Tabell 5. Resultatet for ALB var lik analyse basert på Child-Pugh score system. V35 og ALP var signifikante prediktive faktorer for stråling-indusert leverskade.
Diskusjoner
Dette er den første undersøkelsen rapporterer sammenhengen mellom kliniske parametre, DVH og leverfunksjon skader i magekreft RT. Vår studie viste at stråling-indusert leverskade oppsto i 3D-CRT for mage kreftpasienter. Blant de vurderte kliniske parametre, det totale antall kjemoterapi sykluser korrelerte med leverfunksjon skade, og V35 og ALP var signifikante prediktive faktorer for stråling-indusert leverskade.
De fleste tidligere anvendte normale levervevet begrensninger i strålebehandling planlegging var basert på studier av levertoksisitet etter strålebehandling for primær eller metastatisk leverkreft. Strålingen-indusert leverskade skiller mellom leverkreft og mage kreftpasienter. Flere pasienter med magekreft hadde normal leverfunksjon før strålebehandling, og dosefordeling i leveren variert. Videre behandlingsstrategier og metoder skiller mellom leverkreft og mage kreftpasienter. Denne enkle studien forsøkte å relatere klinisk utfall med bestrålte levervolum og øke detaljene for leveren toleranse retningslinjer. Dermed har denne studien fortrinn.
Våre resultater viste at responsen på leveren stråling i magekreft RT var ikke så sterk som i leverkreft RT. For hel lever romtemperatur ble resept dose begrenset til hel-lever toleranse dose som svarer til en 5% risiko for RILD etter en hel-lever dose levering av 30-35 Gy i 2 Gy pr fraksjon [15]. For delvis lever RT, flere studier har påpekt en dosimetriske parameter forbundet med økt toksisitet risiko, herunder mener leveren dose og V30 [9,16-19]. I vår studie, flere DVH parametere, slik som V30, V35 og V40, var prediktorer av leverfunksjonen skade. Men disse DVH parametere korrelert med hverandre, og det var vanskelig å velge den mest verdifulle parameter for å forutsi forekomsten av leverfunksjonen skade. Vi valgte V35 fordi det var den mest signifikante prediktiv parameter. Den midlere Leveren dose ble ikke signifikant assosiert med leverfunksjonen forringelse. Dette funnet kan være på grunn av variert DVH profil blant pasientene.
evalueringskriterium brukte var annerledes for pasienter med leverkreft og magekreft. Leverkreft, er den vanligste levertoksisitet etter RT, omfatter et klinisk syndrom av anicteric hepatomegali, ascites, og forhøyede leverenzymer (ALP mer enn tran) opptrer typisk mellom 2 uker til 3 måneder etter fullføring av RT. Mesteparten av forskningen bruker Cancer Therapy evalueringsprogram og felles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) for å evaluere levertoksisitet etter RT. Leveren funksjon av de fleste pasienter med magekreft ble bedre sammenlignet med pasienter med leverkreft. Den høye doser levering til leveren i magekreft RT var mindre, og ingen av pasientene led av alvorlig levertoksisitet i denne studien.
dosefordeling i leveren i løpet av magekreft RT forskjellig fra leverkreft RT . Sparing normal leveren hos pasienter med leverkreft var vanskeligere. I mage-RT, kan imrt teknologi anvendes for å spare mer leveren volum, noe som kan være fordelaktig for pasienter. I leveren stråling, er målet for stråling alltid omgitt av normal leveren parenchyma, som uunngåelig øker normal leveren dose. Ifølge Jackson rapport, ble leveren består av uavhengige funksjonelle subenheter; dermed kan fordelingen av dose påvirke leverfunksjonen [13].
Forholdet mellom behandlingsplanlegging og serumkjemi parametre ble etablert ved å registrere og analysere dosimetrisk og kliniske data. Våre resultater viser 2 effekter av stråling. Først, ALT og ALP var følsomme for en strålings volum lav dose dersom volumet av 3,5 Gy dekket nesten hele leveren; Derfor vil disse to parametere når unormale nivåer etter stråling. Dette resultatet indikerer at å sikre en del av leveren ikke mottar stråling i løpet av behandlingen kan redusere forekomsten av levertoksisitet. Dette fenomenet ble også beskrevet av Liang et al. [17]. Vi fant også at ALB resultatene var lik Child-Pugh score. De varierende resultater for ALB og ALP kan representere ulike mekanismer eller modeller av leverskade som tilsvarer akutt og kronisk leverskade fra tidlig- og sen-svarer levervev.
Mange studier har brukt NTCP å anslå risikoen for strålingsrelaterte lever komplikasjoner. Denne metoden forutsetter en sigmoidal forholdet mellom dosen av uniform stråle gitt til et volum av et organ og sjansen for en komplikasjon oppstår [20,21]. NTCP gir et kvantitativt mål på biofysisk en dosefordeling; Men prediktiv kraft NTCP modeller har ennå ikke blitt påvist klinisk. Sammenlignet med andre lever strålebehandling studier, brukte vi begrensninger for leveren strengere dose; Men vi har fortsatt observert stråling-indusert leverskade. Dette funn kan være fordi de fleste av pasientene mottok flere sykluser med kjemoterapi og samtidig kjemoterapi, som kan gjøre pasienten mer utsatt for RT-indusert leverskade. Derfor, til tross velfungerende før behandling lever i mage kreftpasienter, bør vi beskytte leveren mot stråling-indusert leverskade å hindre forsinkelse på kjemoterapi. I vår studie, alle de pasientene som utviklet leverdysfunksjon restituert etter behandling, noe som indikerer at våre begrensninger dose for leveren er trygt og bør anbefales for mage kreftpasienter.
Vi anser våre resultater langt fra avgjørende, og flere viktige saker må tas opp. Først blir bestemmelse av begrensningene dose for strålebehandling for mage kreftpasienter begrenset på grunn av den retrospektive studiedesign. For det andre pasientkarakteristikker ikke er homogen i denne studien. Tredje, fra en modellering synspunkt, er dette en unik situasjon på grunn av det brede spekteret av DVH former; krever imidlertid denne variasjonen flere pasienter til å bli inkludert i studien. Til slutt, kan kjemoterapi og sykluser avvek blant pasientene, og observasjon av en signifikant sammenheng mellom antall kjemoterapi sykluser og leverfunksjon har blitt påvirket av konfunderende ikke-stråling-baserte faktorer. Flere kliniske studier, fortrinnsvis i en prospektiv design, er nødvendig for å fastslå terskelverdi for DVH parametere som kan forutsi leverfunksjon.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table.
doi: 10,1371 /journal.pone.0136288.s001 plakater (DOC)
