Abstract
spenningsstyrte kalsiumkanaler (VGCCs) er godt dokumentert å spille roller i celleproliferasjon, migrasjon og apoptose; Men om VGCCs regulere utbruddet og progresjon av kreft er fortsatt under etterforskning. Den VGCC familien består av fem medlemmer, som er L-type, N-typen, T-type, R-type og P /Q-type. Til dags dato har ingen helhetlig tilnærming blitt brukt til å screene VGCC familie gener i ulike typer kreft. Vi analyserte transkripsjon uttrykk for VGCCs i kliniske prøver kreft vev ved å gå ONCOMINE (www.oncomine.org), en web-basert microarray database, for å utføre en systematisk analyse. Hvert medlem av VGCCs ble undersøkt over 21 forskjellige typer kreft ved å sammenligne mRNA uttrykk i kreft som i normalt vev. En tidligere studie viste at endret ekspresjon av mRNA i kreftvevet kan spille en onkogen rolle og fremme tumorutvikling; Derfor, i de foreliggende funn, fokuserer vi bare på overekspresjon av VGCCs i ulike typer av kreft. Dette bioinformatikk analyse viste at ulike undergrupper av VGCCs (CACNA1C, CACNA1D, CACNA1B, CACNA1G, og CACNA1I) er innblandet i utvikling og progresjon av ulike typer kreft og viser dramatiske oppregulering i brystkreft. CACNA1F viste høy uttrykk i testikkel kreft, mens CACNA1A, CACNA1C, og CACNA1D ble sterkt uttrykt i de fleste typer kreft. Analysen viste at spesifikke VGCCs sannsynlig spille viktige roller i bestemte typer kreft. Kollektivt, identifiserte vi flere VGCC mål og klassifisert dem i henhold til ulike kreft undergrupper for prospektive studier på de underliggende kreftfremkallende mekanismer. De foreliggende funn tyder på at VGCCs er mulige mål for prospektiv undersøkelse i kreftbehandling
Citation. Wang CY, Lai MD, Phan NN, Sun Z, Lin YC (2015) Meta-Analysis of Public Microarray datasett avslører Spenning -Gated Kalsium Gene signaturer i kliniske kreftpasienter. PLoS ONE 10 (7): e0125766. doi: 10,1371 /journal.pone.0125766
Redaktør: Jörg D. Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, TYSKLAND
mottatt: 1 august 2014; Godkjent: 26 mars 2015; Publisert: 06.07.2015
Copyright: © 2015 Wang et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data kan nås gjennom bruk av Oncomine Forskning Edition (https://www.oncomine.org/resource/login.html). Alle Oncomine datasett titler samt opprinnelige artikkelen referansen ligger i S2 Table av saksdokumenter
Finansiering:. Computational analyser og data mining ble utført ved hjelp av systemet levert av Bioinformatikk Kjerne ved National Cheng Kung University, støttet av National Science Council, Taiwan. Forfatterne takker National Science Council (NSC) av Executive Yuan, Taiwan [NSC 101-2320-B-034 -001] for tilskuddet. Forfatterne takker også departementet for vitenskap og teknologi for tilskudd MOST103-2325-B006-012 og 104-2917-I-006-002. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. ONCOMINE hadde blitt slått sammen av Thermo Fisher Scientific Inc. (Life Technologies). Forfatterne bare benyttes Oncomine Forskning Edition for sin analyse uten nytte av Thermo Fisher Scientific Inc. Oncomine Forskning Edition tilbyr gratis tilgang til de faglige og ideelle kreft forskningsmiljøer. Relevant informasjon kan bli funnet på sin første side: https://www.oncomine.org/resource/login.html. Thermo Fisher Scientific Inc. hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE retningslinjer på materialer og deling av data.
Innledning
I de siste tiårene, kreft har blitt et samlingsdødsårsaken i verden. Inntil nylig, terapeutiske metoder brukes som kreftbehandling (primært kirurgi, cellegift, strålebehandling) hadde ikke forandret seg mye fra 40 år siden. Selv om ulike forskningsmetoder har blitt tatt for å forbedre overlevelse og livskvalitet for kreftpasienter, mye innsats og mange flere studier er fortsatt nødvendig for å akselerere og lette kreftbehandling.
ionekanaler er godt dokumentert som roman potensiell terapeutisk mål i kreftbehandling på grunn av deres integrasjon med mange kreft funksjoner som celleproliferasjon, apoptose, metastatisk evne og migrasjon [1]. Kalsium (Ca
2 +) er den sentrale aktør i celleproliferasjon, aktivere eller hemme ulike intracellulære enzymer i en rekke oppbevaringsrom inkludert cytosol, organeller, og kjernen. Intracellulære Ca
2 + nivåer, gjennom calmodulin, regulere mange ulike kinaser, fosfataser, cyclases, esteraser og ionekanaler. En rekke mekanismer som involverer plasmamembran ionekanaler og ionebyttere er forbundet med det endoplasmatiske retikulum og atom konvolutt kalsium lagrer kontrollere innholdet av fri Ca
2+ i protoplasma [2, 3]. Virkningen av endringer i Ca
2+ kan være spesielt bestemmes av plassering, omfang, varighet og tidspunkt for intracellulær Ca
2 + svingninger. For eksempel kan små variasjoner i Ca
2+ kunne regulere spesifikke cellefunksjoner, mens en betydelig forandring av Ca
2+ kan være ansvarlig for celle-proliferasjon og motilitet eller celleapoptose [4].
kalsiumkanaler kan deles inn i to hovedtyper: spenningsstyrte kalsiumkanaler (VGCCs) og ligand-gated kalsiumkanaler. Den L-type [5, 6], N-Type [7], P-type [8-10], T-type [11-13] og R-type [14, 15] kalsiumkanaler som utgjør VGCC familie er involvert i utviklingen av ulike typer kreft (tabell 1). I tillegg ligand-gated kalsiumkanaler regulere mange prosesser som oppstår ved angrep av kreft så som aktivering av IP3-reseptoren [16] og ryanodine [17].
Microarray teknologi har innført en eksperimentell tilnærming uten skjevheter i prøven screening og innsamling av data, som fører til dannelsen av hypotesene [44]. Selv om dataene fra disse analysene må bekreftes av ytterligere detaljerte studier, det likevel hjelper å liksom forutse utviklingen av informasjon. Gener er vanligvis ansett for å representere potensielle kreftmarkører når de viser differensial overekspresjon i et spesielt kreft. Den eksisterende litteraturen inneholder tusenvis av mRNA uttrykk profil studier av ulike kreftformer, og et stort antall datasett har blitt gjort offentlig tilgjengelig. Riktig og full utnyttelse av denne enorme ressursen vil derfor akselerere identifisering av viktige kreftmarkører, samt legge til rette for utvikling av bedre molekylære signaturer. En tidligere studie viste at endret genuttrykk i kreftvev kan spille en onkogen rolle og fremme svulst utvikling; Derfor, i de foreliggende funn, fokuserer vi bare på overekspresjon av VGCCs i ulike typer av kreft. Vi antok, basert på vår bioinformatikk screening, at en økning i mRNA-ekspresjon av VGCCs skyldes en viss grad av deltakelse i kreftutvikling og utvikling. Vi har utforsket potensielle markører for VGCC overekspresjon i kreft ved hjelp av web-baserte ONCOMINE microarray database [45, 46]. Den pågående etterforskningen fokusert på romanen regulering av kalsiumkanalfamiliemedlemmer i ulike typer kreft, med antakelsen om at disse kliniske data vil gi viktige tips som vil gjøre videre undersøkelser av rollene til disse spenningsstyrte kalsiumkanaler i progresjon og utvikling av kreft.
Materialer og metoder
uttrykk for VGCC mRNA i kliniske kreft vev ble analysert ved å utføre en meta-analyse av offentlig microarray data i henhold til PRISMA retningslinjer [47, 48] (S1 Tabell og S1 fig). Vi brukte web-baserte microarray database kalt ONCOMINE (www.oncomine.org) for å få en systematisk analyse av alle offentlige kreft microarray data. Nettstedet dokumentet «ONCOMINE Platform Oversikt Q1 2014» viser at dette Databasen inneholder mer enn 700 uavhengige datasett som omfatter nesten 90 000 microarray eksperimenter. De fleste microarray uttrykk analyserer definere opp og ned-uttrykk av gener i nesten alle store krefttype, samt i en rekke kliniske og patologi baserte kreft subtyper.
Vi satt terskel kriterier for å sile potensielle onkogener med respekt til datasett som regulerer VGCC transkripsjon uttrykk i kreftvev [49, 50]. De statistiske nivåer for screening kriterier som brukes i denne undersøkelsen var som følger: folden endringen må over 1,5, må P-verdien være mindre enn 0,05, og den persentil rangeringen av genet må være mindre enn 10%. P-verdier og statistisk signifikans i ulike typer kreft for differensial uttrykk for VGCCs ble beregnet ved hjelp av ONCOMINE standard algoritmer, som inkluderte to-tailed t-test og flere test korreksjoner. I den foreliggende rapport, en P-verdi 0,05 antydet en statistisk signifikant forskjell mellom prøver. Vi brukte en fold-endring-baserte benchmark å identifisere lineær modell korrelasjon mellom mRNA nivåer og VGCC genuttrykk i kreftvev i forhold til normale uttrykk nivåer i samme vev delen. Bare prøver med en fold endring 1.5 ble valgt for inkludering i undersøkende prosedyren. Graden av ekspresjon ble bestemt fra genet rang percentilen, som typisk klassifisert genene av interesse i henhold til p-verdier. Den øverste 10% av de endrede VGCC gener ble brukt i analytiske prosessen. Til syvende og sist, beholdt vi 50 studier som integrerer 8174 prøver (S2 Bord og S1 fig).
Å presentere de innsamlede datasettene, må prøvene gjennomgås og gruppert i logiske prøvesettene. Analyse typene er matchet kreft /normalt vev og de mange molekylære undergrupper, biomarkør status, behandlingstiltak, og andre diverse sammenligninger. Etter klassifisering av logiske analyser, ble hvert gen vurdert ved hjelp av ulike statistiske analyser som t-test og Pearsons korrelasjon avhengig av hvor mange klasser av ordens analyser ble funnet. Disse testene ble gjennomført ved hjelp av R statistisk databehandling pakke (https://www.r-project.org). Tester ble utført som ensidig eller tosidig basert på den type av uttrykket analyse. For å effektivisere de mange hypotese vurderinger, beregnet vi Q-verdier ved hjelp av følgende ligning: Q = NP /R hvor P er P-verdi, N er antall gener analysert, og R er den sorterte rangeringen av P-verdi [45 , 46]. Ekspresjonen av genet CACNA1A i eggstokk [51], bryst [52], lunge [53] og magekreft ble analysert ved anvendelse av databasen Kaplan-Meier Plotter (https://kmplot.com/analysis/), som består av en pool av genekspresjon og kliniske data. Frem til i dag, denne databasen dekker informasjon om 22,277 gener og deres innflytelse på overlevelse i 4142, 1648, 765 og 2,437 pasienter med brystkreft, eggstokkreft, mage og lungekreft, henholdsvis. Vi fokuserte vår analyse på total overlevelse pasientinformasjon. Det finnes to grupper av pasientprøver, som er høyere og lavere ekspresjonsnivåer. En Kaplan-Meier overlevelses tomten ble ansatt for å sammenligne uttrykket av CACNA1A i de to gruppene. Hazard ratio med 95% konfidensintervall og log rank Diskusjon
1
p-verdi
ble også beregnet (S2 og S3 figurene).
Resultater og. Spenningsstyrte kalsiumkanal familie fremmer kreftutvikling
Den dynamiske balansen mellom ekstracellulær og intracellulær Ca2 + generelt regulerer kalsium signaler [54]. Denne oscillasjon spiller en avgjørende rolle i en celles evne til å gjenoppta cellesyklus, for å stimulere DNA-syntese ved G1 /S overgang, og til å gå inn i mitose i M-fasen av cellesyklusen [4]. Potensialet i den såkalte T-type kalsium kanal subtype å moderere den intracellulære Ca2 + nivå har gjort denne kanalen et fokus for regulering i ondartede kreftceller [4].
Kalsium kanaler er sentrale aktører i celleproliferasjon prosess. T-type kalsiumkanaler har nylig fått oppmerksomhet som potensielle terapeutiske mål i kreftbehandling. En T-type kalsiumkanal-inhibitor fører til hemming av cellevekst og apoptose i HCT116-celler [55]. Det er også godt dokumentert at T-type selektive egenskaper har anti-proliferative effekter i maligne tumorceller [56]. T-type kanaler er godt dokumentert å være involvert i cellevekst og differensiering, til å være over-uttrykt i ulike stadier av svulster, og til å delta i kalsium-mediert cellevekst [55-58]. I tillegg blir T-type kalsiumkanaler bredt uttrykt i ulike typer av kreft og spiller en viktig rolle i celle proliferasjon [57, 59]. Flere kalsiumkanalblokkere som verapamil [60], nifedipin [61], TH-1177 [62], 2-APB [63], og SK F 96365 [64], har blitt bekreftet å hemme reseptor-gated kalsiumkanaler , men de spesielle subtyper av kalsiumkanal er ikke undersøkt. I stedet har involvering av kalsiumkanaler i cellevekst blitt fremhevet. Vi hypotese at fokus på bestemte kalsium subtyper kan identifisere de som styrer spredning av ulike celletyper.
Cell migrasjon spiller en viktig rolle i ulike fysiologiske prosesser som neural crest celle innvandring, leukocytter utslipp fra blodkar, og flytting av fibroblaster under sårheling. Cell migrasjon er også svært sentral i metastatiske sykdommer og utvikling av maligniteter. Den grunnleggende mekanismen som fremmer cellemigrering er utvisket med hensyn til forskjellige celletyper. Kalsiumkanaltyper korrelerer med ulike typer av kreft, for eksempel brystkreft, [65], prostata [66], og ovarial [67] kreft. Ca2 + kanalaktivitet utløser også oksidativ fosforylering, programmert celledød, og endringer i den apoptose signalveien [68].
P /Q-type, T-type, N-typen, R-type, og L Type VGCCs alle inneholder den α1 subenheten ansvarlig for montering av kalsium-selektive pore [41, 69]. Denne underenhet kodes av forskjellige gener som sprer seg fra den L-type (CACNA1S, CACNA1C, CACNA1D og CACNA1F) til T-type (CACNA1G, CACNA1H og CACNA1I) [70]. Men til dags dato, ingen helhetlig tilnærming har blitt tatt til screening VGCC familie gener i ulike typer kreft. Denne studien benyttet en helhetlig tilnærming til å utforske VGCC uttrykk i ulike typer kreft ved å bruke web-baserte ONCOMINE microarray database for å analysere endret VGCC mRNA uttrykk i 21 typer kreft. Vi sammenlignet kreftvev normale vev kontroller og satt grenseverdier kriterier for screening et egnet datasett fra ONCOMINE database. Inkludering av et egnet datasett for videre analyse nødvendig at sammenligninger av genuttrykk mellom kreft og normalt vev adlød bestemte terskelkriterier: folden endringen må være over 1,5, må p-verdien være mindre enn 0,05, og genet stående persentil må være mindre enn 10%. Fold endring, p-verdi, og den øverste gen-ranking persentil er presentert i figur 1 for ulike VGCC gener i ulike typer kreft vev.
uttrykk for spenningsstyrte kalsium kanal (VGCC) gener i 21 typer kreft sammenlignet med normale vev kontroller. Genet navnet på hver kanal er vist. Hvert gen ble funnet i sin vev av opprinnelse, og fargen gradient korrelerer med synkende genet rang persentilen. Den søkekriterier terskelen ble satt til p-verdi 0,05 med foldendring 1,5 og genet rang persentil 10% for screening microarray datasett for kreft versus normale tilfeller
2.. L-type kalsiumkanal familie
L-type kalsiumkanal gener undersøkt her inkluderer Cav1.1 (CACNA1S), Cav1.2 (CACNA1C), Cav1.3 (CACNA1D), og Cav1.4 (CACNA1F) , vanligvis lokalisert i glatt muskulatur, skjelettmuskulatur, ventrikulære myocytter, og ben (osteoblaster). Tidligere studier på rollen til L-type kalsiumkanal ble primært fokusert på fysiologiske og farmakologiske aspekter [71, 72]; dermed er dens funksjon i stor grad ukjent når det gjelder kreftsykdommer. Våre data viser at CACNA1S ble overuttrykt i forhold til normale vevsprøver ved akutt myelogen leukemi (med en 2,42 ganger endring), i hjernen desmoplastic medulloblastom (med en 1,89 ganger endring), og i primitive neuroektodermale tumorer (med en 1,81 ganger endring ) (tabell 2). CACNA1S også rangert på topp 5% av oppregulert gener i både leukemi og kreft i hjernen (fig 1).
Tidligere forskning har vist at CACNA1C kan føre til patofysiologien ved psykiatrisk sykdom [100], og CACNA1C har høy transkripsjon aktivitet i prostata stroma [101]. Vi fant høy CACNA1C ekspresjon i prostata carcinoma i forhold til normalt vev i kreftforskning 2002/08/01 [86] database (tabell 2). Disse dataene er konsistent med de av en tidligere studie [101]. Vi har også funnet høy ekspresjon av CACNA1C i de fleste krefttyper, inkludert kolorektal, gastrisk, bukspyttkjertel, hjerne, bryst, livmor, hud, og prostata cancer og leukemi (tabell 2). Vi videre funnet at 10 av 21 forskjellige tumorvev viste oppregulering, med CACNA1C vises i topp 10% av de forstørrede gener (fig 1). For eksempel, kolorektal kreft slik som kolon adenom, og rektal adenom viste betydelig oppregulering av CACNA1C i forhold til normale kontroll vev, med p-verdier i området fra 2.58E-5 til 7.33E-14 og CACNA1C klassifisering fra 2% til 8 %. CACNA1C ekspresjon ble også forhøyet i pankreatisk karsinom i forhold til normalt vev, med en 13,118-dobling, en p-verdi på 4.07E-4, og genet klassifisering på 7%.
CACNA1D er antatt å regulere celle avfyring [102] og har en høy korrelasjon med prostatakreft [17]; derimot, er dens uttrykk i andre krefttyper fortsatt i stor grad unstudied. Vår bioinformatikk analyse bekreftet at CACNA1D ble sterkt uttrykt i de fleste typer kreft, inkludert prostata og brystkreft (tabell 2). Disse dataene er i samsvar med funnene i en tidligere studie [17]. Vi fant også at 9 av de 21 vevsdelene fra kreftpasienter viste overekspresjon, med CACNA1D kategorisert i topp 10% av de forhøyede gener (fig 1). Prostatakreft som for eksempel prostata-karsinom, intraepitelial neoplasi, og adenokarsinom alle viste dramatisk overekspresjon av CACNA1D i forhold til normalt vev. Oppregulering varierte fra 1.747- til 17,129 ganger i form av CACNA1D avskrift uttrykk, med p-verdier fra 0,015 til 3.31E-11 og gen rangeringer som strekker seg fra toppen 1% til topp 4%. Brystkreft som invasiv lobular brystkreft, invasiv ductal og lobular karsinom, blandet lobular og duktalt brystkreft, og invasiv blandet brystkreft alle utstilt betydelig overekspresjon av CACNA1D forhold til kontrollprøver. Oppregulering varierte fra 2.99- til 4,84 ganger i form av CACNA1D avskrift uttrykk, med p-verdier fra 0,025 til 2.52E-10 og gen rangeringer som strekker seg fra de øverste 5% til toppen 7%. En spesielt nye funn var at CACNA1D ble sterkt uttrykt i prostata cancer, men også i bryst, kolorektal, blære, mage, lunge, hjerne, livmor, og spiserøret tumorer. Vår
i silico
analyse antyder at CACNA1D kan være en roman onkogen i kreftutvikling, men ytterligere eksperimenter for å utforske detaljene i rollen CACNA1D i kreft progresjon.
En større rolle i menneskets fysiologi utover sin funksjon i fotoreseptorene ble foreslått for CACNA1F [102]; Men rollen som CACNA1F i kreft er fortsatt uklar. Bare én studie fornøyd utvalget benchmark med en 1,89 ganger endring i CACNA1F uttrykk i testikkel teratom [103], hvor CACNA1F rangert på topp 6% av testikkel teratom genet endringer og p-verdien var 0,018 (tabell 2).
3. P /Q-type kalsiumkanal familie
Cav2.1 (CACNA1A) er den eneste genet som hører til den kalsiumkanal familie P /Q-type, og det er ofte lokalisert i Purkinje-celler eller lillehjernen granule celler. Denne kanalen spiller roller i nevrotransmisjon og dendrittiske kalsium transienter [19]. P-type og Q-type strøm er annerledes i stedet. P-type er plassert i Purkinje nevronene i lillehjernen, mens Q-type er blitt identifisert i lillehjernen granule nevroner [104, 105]. Begge typer av strømmene er produsert av ionekanaler kodet av kalsiumkanal, spenningsavhengig, P /Q-type, alfa-1A subenhet (CACNA1A) genet. De er fenotypisk preget av en RNA-spleising variasjon [106, 107]. Ulike mutasjoner i alfa subenheten 1A føre til visse nervedegraderings sykdommer som episodisk ataksi type-2, familiær hemiplegisk migrene og spinocerebellar ataksi type 6 [108-112]. I denne studien fant vi at CACNA1A ble sterkt uttrykt i de fleste kreftformer, inkludert leukemi og kreft i eggstokkene (tabell 3). Vi fant også at 7 av 21 kreftvev viste høy uttrykk for CACNA1A, og det ble kategorisert i topp 10% av de økte gener (fig 1). Leukemier slik som kronisk lymfatisk leukemi, monoklonal gammopati av ubestemt signifikans, hud platecelle-karsinom, og marginalsone B-celle lymfom alle presentert betydelig overekspresjon av CACNA1A i forhold til kontrollprøvene.
i silico
analyse viste økt uttrykk som spenner fra 1.77- til 2,27 ganger for CACNA1A med p-verdier fra 0,003 til 3.56E-80 og gen rangeringer som strekker seg fra de øverste 2% til 5%. Lungekreft celler viste de mest betydelige økninger i uttrykket i forhold til kontrollprøver med 15,568 ganger oppregulering, en p-verdi på 0,001, og et gen rangering i topp 4%. Samlet vår bioinformatikk analyse indikerte at CACNA1A kan være en potensiell terapeutisk mål for leukemi, lunge, eggstokk, hjerne, livmor, og livmorhalskreft.
Ved søknad Kaplan-Meier plotter analyse, korrelasjoner mellom overekspresjon av CACNA1A og generell lavere overlevelse i lungekreft [53] og eggstokkreft (S2 figur) ble vist ved hjelp av GSE9891 databasen [51, 113]. Dette resultatet er i overensstemmelse med våre data i tabell 3. høy ekspresjon av CACNA1A viser at dette genet er muligens er involvert i begynnelsen og utviklingen av lunge og eggstokkreft (dårlig prognose). I kontrast, ble en motsatt trend observert i bryst og stadium IV magekreft med lav uttrykk for CACNA1A [52]. Disse dataene viser samsvar med fig 1. Med andre ord, CACNA1A ble nedregulert i bryst og mage kreft (S3 Fig). Disse studiene viste at CACNA1 uttrykk spiller en viktig rolle i utviklingen av eggstokkreft og lungekreft.
4. N-type kalsiumkanal familie
N-type kalsiumkanal-familien inneholder bare Cav2.2 (CACNA1B), som er plassert i hele hjernen og perifere nervesystem. Tidligere studier har vist at CACNA1B er viktig for vedvarende nevronal utløsning og neurotransmitterfrigivning i nevropatisk smerte [25, 29]; Men inntil nå, CACNA1B ikke har blitt implisert i kreft. Våre bioinformatikk Resultatene indikerte thatCACNA1B var blant de øverste 9% og topp 6% av overuttrykt gener i prostata og brystkreft, henholdsvis. I disse kreftformer, øker i CACNA1B ekspresjon varierte fra 1.53- til 1,56 ganger, med p-verdier fra 3.25E-4 6.22E-4 til i forhold til kontrollprøver (tabell 4). Våre data antyder at CACNA1B har høy ekspresjon spesielt i kliniske prostata og bryst kreft vev. Identifisering av den underliggende rolle CACNA1B i kreftutvikling kan også hjelpe i oppdagelsen av nye terapeutiske mål for behandling av prostatakreft og brystkreft.
5. T-type kalsiumkanal familie
Cav3.1 (CACNA1G), Cav3.2 (CACNA1H), og Cav3.3 (CACNA1I) er alle klassifisert i kalsiumkanal familien T-type, som er lokalisert i neuronal celler, pacemaker celler og osteocytter (moden bein celler). I tillegg er en annen studie ved hjelp av ONCOMINE viste at ekspresjon av T-type kanal isoformer i en matrise av maligne tumorceller var signifikant forhøyet i forhold til omgivende normalt vev [118]. Dette resultatet er i samsvar med de foreliggende funn (tabell 5). Økt uttrykk for CACNA1G ble oppdaget i et bredt spekter av kreftsykdommer, med CACNA1G i toppen 1% av overuttrykt gener i synovial sarkom og i topp 2% i prostata kreft. Brette endringer varierte 1,737 til 6,376 og p-verdiene fra 8.70E-4 1.71E-til 7 (tabell 5). Høy uttrykk for CACNA1G ble også nevnt i andre krefttyper som colorectal, livmor, prostata og brystkreft.
CACNA1H viste endret uttrykk i nyrekreft, sarkom, og gastrointestinal stromal tumor (fig 1) . CACNA1H lå i toppen 1% av overuttrykt gener i klarcellet sarkom av nyre og i topp 8% av oppregulert gener i synovial sarkom og gastrointestinal stromal tumor. Sammenlignet med normalt vev, folden endring varierte 5,19 til 9,29 og p-verdier varierte fra 1.51E-6 til 0,005.
CACNA1I viste endret uttrykk i invasiv brystkreft, myxoid /runde celle liposarkom, og esophageal adenokarsinom (Figur 1). CACNA1I ble funnet i topp 4% til 7% av oppregulert gener i invasiv brystkreft stroma og duktalt brystkreft
in situ
epitel, med p-verdier på 3.04E-16 og 0,002 og brett endringer som spenner fra 1,586 til henholdsvis 2,35,. Høy uttrykk for CACNA1I ble også funnet i sarkom og spiserørskreft (tabell 5).
T-type kalsiumkanaler har nylig trukket seg oppmerksomheten til forskere som potensielle terapeutiske mål i kreftbehandling. T-type kanaler er godt dokumentert å være involvert i cellevekst og differensiering, for å bli re-uttrykkes i forskjellige tumor faser, og for å være involvert i kalsium-mediert celledød. T-type kalsiumkanaler er sterkt uttrykt i de fleste typer kreft [121, 122]. Derfor kan utviklingen av en spesifikk inhibitor eller antagonist medikament tjene som en potensiell metode for å behandle cancer.
6. R-type kalsiumkanal familie
R-type kalsiumkanal-familien inneholder bare Cav2.3 (CACNA1E), som er oftest funnet i lillehjernen granule celler og andre nerveceller. CACNA1E var blant topp 6% og øverste 10% av gener overuttrykt i esophageal og livmor kreft, henholdsvis. I disse kreftformer, CACNA1E uttrykk øker varierte fra 2.09- til 9,19 ganger, med p-verdier fra 1.91E-4-0,001 i forhold til kontrollprøvene (tabell 6). Derfor kan CACNA1E også tjene som en roman terapeutisk mål for esophageal og livmor kreft.
7. VGCCs og deres forhold til metastatisk kreft
Kreftceller er i stand til å spre eller spre seg til andre vev eller organer under tumorvekst [123]. Som den opprinnelige svulsten utvikler seg gjennom angiogenese [124], det angivelig fremmer sirkulasjonen av kreftceller i perifert blod systemet [125] eller lymfesystemet [126] og deres migrasjon til andre vev eller organer [127]. Disse cellene deretter begynne å vokse i verts organer. Men disse metastatisk vekster er ikke lett å oppdage og ofte føre til døden av pasienten. Genuttrykk profilering av humane primære brystsvulster kan forutsi metastaser risiko, og metastatisk kreft er også ofte korrelert med dårlig prognose [128]. Derfor forstå sammenhengen mellom VGCCs og metastatisk kreft representerer en viktig del av kreftforskningen. Men sammenhengen mellom VGCCs og metastatisk kreft er fortsatt uklar. Derfor kan utforskning av de VGCC genekspresjonsprofiler hos pasienter klinisk kreft være nyttig for å forutsi risiko metastase.
Invasiv lobulær brystkarsinom er ofte funnet å metastasere til mage-tarmkanalen, peritoneum, retroperitoneum, og gynekologiske organer [ ,,,0],129-131]. Den BMC Cancer database [83] avslørte CACNA1C ekspresjon i invasiv lobulær brystkreft /normalt vev med et 1,9-gangers endring (tabell 2); derfor vi spekulert i at pasienter med invasiv lobular brystkreft med høy uttrykk for CACNA1C forhold til normalt vev var i fare for spredning til mage-tarmkanalen, bukhinne, retroperitoneum og gynekologiske organer.
TCGA og PNAS databaser [ ,,,0],96] indikerte at CACNA1D ble betydelig overuttrykt i forhold til normalt vev i invasiv lobulær brystkreft med invasiv duktalt og lobulær karsinom (tabell 2), noe som igjen innebærer at pasienter med høy ekspresjon av CACNA1D var utsatt for å utvikle slike sykdommer.
BMC Cancer database [83] viste at CACNA1G uttrykk i invasive lobular brystkreft prøver gjennomgikk en 2,0-ganger endring i forhold til normale prøver (tabell 5). Dette innebærer også at pasienter med CACNA1G overekspresjon i forhold til normalt vev var utsatt for å få mage-tarmkanalen, peritoneum, bukvegg, eller gynekologisk organ overføring. I tillegg ble rikelig ekspresjon av JMJD2C angitt i invasiv brystkreft stroma, noe som også ville føre til metastatisk sykdom [132]. Nat Med databasen [13] viste en 2,3-ganger endring i CACNA1I i invasiv brystkreft stroma, igjen noe som tyder på at pasienter med høy CACNA1G uttrykk vil trolig utvikle kreft.
De fleste typer kreft, inkludert blod kreft og lymfesystemet system kreft (dvs. leukemi, multippelt myelom og lymfom), er i stand til å få til metastatiske tumorer. Selv om sjeldne, blod og lymfatiske kreft har blitt rapportert å spre seg til andre organer som lunger, hjerte, sentralnervesystemet, og annet vev [133-136]. Hjertemetastaser ble funnet i 53 av 247 obdusert pasienter med leukemi eller lymfom [137]. Nat Genet database indikerte at L-type kalsiumkanaler, for eksempel CACNA1S, ble overuttrykt i leukemi /normalt vev med en 2,42 ganger endring [6] (tabell 2). Blodet database indikerte høy ekspresjon av CACNA1C i leukemi relativt til normale prøver [79] (tabell 2). Vi har også funnet at P-type kalsiumkanal CACNA1A-genet ble sterkt uttrykt i leukemi sammenlignet med normale prøver [8, 9, 115, 116] (Tabell 3). Derfor spekulerte vi at leukemi pasienter med høyt uttrykk for CACNA1S, CACNA1C, eller CACNA1A forhold til normale prøver, vil sannsynligvis oppleve metastasering av kreft celler i lungene, hjertet, sentralnervesystemet, og annet vev.
8. Spenningsstyrte kalsiumkanaler i kliniske applikasjoner
I silico
bioinformatikk analyse spiller en viktig rolle i å knytte kreft genuttrykk profilering med potensielle kliniske kreftmarkører. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet.
