Abstract
Bakgrunn
Nyere studier på sammenhengen mellom glutation S -transferase T1 (
GSTT1
) polymorfisme og risiko for prostatakreft viste noe svar. For å avklare dette mulig sammenheng, har vi gjennomført en meta-analyse av publiserte studier
Metoder
Data ble samlet inn fra følgende elektroniske databaser:. Pubmed, Embase, og kinesisk Biomedisinsk Database (CBM). Den odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen. Vi oppsummerte data om sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og risiko for prostatakreft i den generelle befolkningen, og utført subgruppeanalyser av etnisitet, justert ORS, og hvilke tiltak.
Resultater
til syvende og sist, totalt 43 studier med til sammen 26,393 fag (9,934 tilfeller og 16,459 kontroller) var kvalifisert for meta-analyse. Totalt var det en signifikant sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for prostatakreft (OR = 1,14, 95% CI 1.1 til 1.29, P = 0,034). Meta-analyse av justert ORS viste også en signifikant sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for prostatakreft (OR = 1,34, 95% KI 1,09 til 1,64, P = 0,006). Lignende resultater ble funnet i subgruppeanalyser av etnisitet og hvilke tiltak.
Konklusjon
Denne metaanalyse viser at
GSTT1
null genotype er assosiert med prostatakreft mottakelighet, og
GSTT1
null genotype bidrar til økt risiko for prostatakreft
Citation. Yang Q, Du J, Yao X (2013) Betydelig Association of glutation S-transferase T1 null genotype med prostatakreft risiko: En meta-analyse av 26,393 fag. PLoS ONE 8 (1): e53700. doi: 10,1371 /journal.pone.0053700
Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Storbritannia
mottatt: 08.08.2012; Godkjent: 03.12.2012; Publisert: 24 januar 2013
Copyright: © 2013 Yang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft er en vanlig årsak til kreftdødelighet og en av de mest hyppigst diagnostisert ondartede sykdommer hos menn [1], [2]. Identifisere risikofaktorer for prostatakreft er kritisk viktig for å utvikle mulige intervensjoner og for å utvide vår forståelse av biologien til denne sykdommen [2], [3]. Endogene produkter og miljøfaktorer kan resultere i produksjon av reaktive oksygenarter (ROS) og nitrogen metabolitter som forårsaker celleskade og genetisk ustabilitet, og videre resultere i karsinogenese i prostata [2]. Glutation S-transferaser (GST) spille en aktiv rolle i avgiftning av en rekke endogene eller eksogene kreftfremkallende av glutation (GSH) konjugasjon [4], [5]. Disse enzymene spiller også en avgjørende rolle i beskyttelse av DNA fra oksidativ skade av ROS [4], [5]. Hos mennesker GST super-familien består av mange cytosolisk, mitokondrie, og mikrosomale proteiner, og cytosoliske familien har åtte distinkte klasser alfa, kappa, mu, omega, pi, sigma, theta, og zeta [6]. Theta klassen av GST blir kodet av glutation S-transferase T1 (
GSTT1
) genet lokalisert på den lange arm av kromosom 22 (22q11.23) og homozygot delesjon (null genotype) på
GSTT1
genet fører til fullstendig fravær av GST enzymer aktivitet [7], [8]. I 2009, en meta-analyse på sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og prostata risiko ble rapportert. Denne meta-analyse inkludert 22 studier (3,837 tilfeller og 4,552 kontroller) konkluderte med at det ikke var noen sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og prostata risiko [9]. Likevel, denne meta-analysen inkluderte relativt liten utvalgsstørrelse, og mange nye studier nylig har undersøkt sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og prostata risiko [10] – [20], men resultatene er fortsatt mangelfulle og inkonsekvent. Derfor, for å avklare dette mulig sammenheng, gjennomførte vi en oppdatert meta-analyse av publiserte studier, noe som kan gi et bevis for foreningen av
GSTT1
null genotype og prostata risiko.
Materialer og Metoder
Identifisering og Kvalifikasjon av relevante studier
data ble samlet inn fra følgende elektroniske databaser: PubMed, Embase, og og kinesisk Biomedical Database (CBM). Relevante publikasjoner ble identifisert gjennom litteratursøk ved hjelp av følgende søkestrategi: ( «glutation S-transferase T1» eller «
GSTT1
» eller «
GSTT
«) og ( «prostatakreft» eller «prostata carcinoma»). Tilleggslitteratur ble samlet inn fra kryssreferanser innenfor både originale og oversiktsartikler. Ingen språkbegrensninger ble brukt. En studie ble inkludert i den aktuelle meta-analyse dersom: (1) den ble publisert frem til mai 2012; (2) det var en case-control studie; (3) kontroll fagene er prostata kreft-fri, uavhengig av om de hadde benign prostatahyperplasi (BPH) eller ikke. Vi ekskluderte familiebaserte studier av stamtavler med flere berørte tilfeller per familie fordi analysen var basert på linkage hensyn. Når en studie rapporterte resultatene på ulike etnisiteter, vi behandlet dem som separate studier.
Data Extraction
Informasjon ble nøye hentet fra alle de kvalifiserte publikasjoner uavhengig av to av forfatterne i henhold til inkludering kriteriene nevnt ovenfor. Uenighet ble løst ved diskusjon blant alle forfattere. Data hentet fra de utvalgte studiene inkluderte forfatter, utgivelsesår, land, etnisitet, definisjon av tilfellene, karakteristikk av kontroller, totalt antall tilfeller og kontroller, genotypen hyppigheten av
GSTT1
polymorfisme, og justert odds ratio ( OR) og 95% konfidensintervall (95% KI). Ulike utforkjøringer ble kategorisert som kaukasiere, Østasiater, afrikanere, indere og andre. Hvis original genotypen frekvensdata var tilgjengelig i relevante artikler, var en forespørsel sendt til tilsvarende forfatteren for ytterligere informasjon. I gjerning, ble bare to forespørsler sendt, men ingen svar ble oppnådd.
Statistiske metoder
Styrken i sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og prostatakreft risikoen ble vurdert ved å beregne den samlede OR med 95% KI. De sammenslåtte Ors ble oppnådd ved hjelp av enten faste-effekter (Mantel-Haenszel metode) [21] eller tilfeldig effekt (DerSimonian og Laird metode) modeller [22], og betydningen av den samlede OR ble bestemt av Z-test. Heterogenitet antakelsen ble kontrollert av Chi-kvadrat test basert Q-statistikk [23] og jeg
2 statistikk [24]. En betydelig Q statistikk (P 0,10) eller I
2 statistikken (I
2 50%) indikerte åpen heterogenitet på tvers av studier, og tilfeldig effekt modellen ble valgt til basseng ORS. Ellers ble det fast effekt modellen valgt til basseng ORS. Subgruppeanalyser ble utført av etnisitet, justert ORS, og hvilke tiltak. Subgruppeanalyser ble først fremført av justerte ORS inkludert undergruppeanalyse av justert ORS og undergruppeanalyse av ujusterte ORS. Subgruppeanalyser ble deretter utført etnisitet og etniske grupper ble kategorisert som kaukasiere, Østasiater, afrikanere, indere og andre. Til slutt, Undergruppe-analyser ble utført av reguleringsmetode. Publikasjonsskjevhet ble undersøkt med trakten tomten. Trakten handlingen bør være asymmetrisk når det er en publikasjon skjevhet, og trakten plottet asymmetrien ble videre undersøkt ved metoden ifølge Egger lineære regresjon test [25]. Analysene ble utført ved hjelp av programvaren Stata versjon 11 (StataCorp LP, College Station, TX). AP verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant, og alle P-verdier var tosidig.
Resultater
Kjennetegn på kvalifisert Studies
Det var 97 papirer som er relevante for søking ord, og 50 papers ble ekskludert (39 overlappende poster; 4 ikke var kasus-kontrollstudier, tre ikke utforske
GSTT1
polymorfisme, to var meta-analyse, to var vurderinger), forlater 47 studier for fullt publisering review [10] – [20], [26] – [61] (figur S1). Av disse ble 6 studier ekskludert (2 var vurderinger; 2 var case-bare studier, en var familiebasert case-control studie, en var overlappende studie) [56] – [61], forlater 41 studier [10] – [ ,,,0],20], [26] – [55] (fig S1). En studie rapporterte resultater på to ulike etnisiteter [37] og en studie rapporterte resultatene på to grupper [11], og vi behandlet dem som separate studier. Til slutt ble totalt 43 uavhengige studier som inkluderte totalt 26 393 personer (9, 934 tilfeller og 16, 459 kontroller) som brukes i dagens meta-analyse [10] – [20], [26] – [55] . Kjennetegn på studier kvalifisert for den aktuelle meta-analyse ble presentert i Tabell 1. 43 uavhengige studier besto av 21 kaukasiske, 6 Østasiater, 6 Indins, 2 afrikanere og 6 blandede bestander. Justerte ORS med tilsvarende 95% CI’er ble rapportert i 13 studier [11] – [13], [26], [28],. Det var 7 studier benyttet BPH pasienter som kontrollene [10], [12], [17], [18], [29], [35], [51], mens bare fire studier benyttet kontrollene med unntak av BPH pasienter [10 ], [12], [17], [28].
Meta-Analysis
oppsummering av meta-analyse for
GSTT1
null genotype med prostata kreftrisiko ble vist i tabell 2.
Totalt var det en signifikant sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for prostatakreft (OR = 1,14, 95% KI 1.01- 1,29, p = 0,034) (figur 1). Meta-analyse av justert ORS viste også en signifikant sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for prostatakreft (OR = 1,34, 95% KI 1,09 til 1,64, P = 0,006) (figur 2).
i subgruppeanalyser ble først fremført av etnisitet (kaukasiere, Østasiater, afrikanere og indianere). Det var en åpenbar sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for prostatakreft hos kaukasiere (OR = 1,17, 95% KI 1,01 til 1,35, P = 0,044), Østasiater (OR = 1,28, 95% KI 1,07 til 1,54, P = 0,007), og indianere (OR = 2,09, 95% KI 1,60 til 2,74, P . 0,001), men ikke i afrikanere (OR = 0,72, 95% KI 0,23 til 2,34, P = 0,571)
i subgruppeanalyse av BPH kontroller, var det ingen åpenbar sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for prostatakreft (OR = 1,15, 95% KI 0,73 til 1,80, P = 0,549) . I undergruppen analyse av kontroller uten BPH, var det en tydelig sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for prostatakreft (OR = 1,41, 95% KI 1,06 til 1,88, P = 0,020).
Evaluering av publikasjonsskjevhet
Både trakt tomt og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonsskjevhet av studiene. Formen på trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri for noen genetisk modell i den generelle og undergruppen meta-analyse (figur 3). Deretter ble Egger test brukes til å gi statistisk bevis for trakten tomten symmetri. Resultatene fortsatt ikke foreslå noen åpenbare tegn på publikasjonsskjevhet for noen genetisk modell (P
Egger test = 0,117). Dermed var det ingen åpenbar risiko for skjevhet i denne meta-analysen.
Diskusjoner
Genetisk mottakelighet for kreft har vært et forskningsfokus og mange genetiske assosiasjons meta-analyser har blitt publisert for å finne noen mulige resistens polymorfismer [3], [10] – [20], [26] – [55]. Tidligere studier som vurderer sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og prostatakreft risiko rapportert mangelfulle og inkonsistente funn. Derfor, for å få en pålitelig konklusjon for foreningen av
GSTT1
null genotype og prostata risiko, vi gjennomførte dagens meta-analyse av 43 uavhengige studier som inkluderte totalt 26 393 personer (9, 934 tilfeller og 16 , 459 kontroller). Totalt var det en signifikant sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for prostatakreft (tabell 2). Meta-analyse av justert ORS viste også en signifikant sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for prostatakreft (tabell 2). Ligner foreningen ble også funnet i subgruppeanalyser av etnisitet og hvilke tiltak (tabell 2). Derfor demonstrerer vår meta-analyse som
GSTT1
null genotype er assosiert med prostatakreft mottakelighet, og
GSTT1
null genotype bidrar til økt risiko for prostatakreft.
Forrige litteratur ikke gir en helhetlig vurdering på sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og prostata kreftrisiko, men en trend for potensielle genetiske effekter ble foreslått i begynnelsen av data for sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og prostata kreftrisiko. Postulerte genetiske foreninger for prostatakreft må nøye validert, fordi tidlig og små genetiske assosiasjonsstudier kan komme opp med falske funn. To tidligere meta-analyser ble publisert for å vurdere sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og prostata kreftrisiko, men begge klarte å finne en signifikant sammenheng [9], [62] (figur 4). Sammenlignet med de to metaanalyser, gir vår meta-analyse flere nye funn. Vår meta-analyse har mye større aktører og flere nye studier (43 studier, 9, 934 tilfeller og 16, 459 kontroller) og er den største meta-analyse av sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og prostata kreftrisiko . Den nåværende meta-analyse har mye større makt til å oppdage den virkelige forening, og tegne en mer presis og pålitelig konklusjon. De samlede resultatene i vår meta-analyse antyder en signifikant sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for prostatakreft, som gir et omfattende bevismateriale og pålitelig konklusjon for foreningen ovenfor (figur 4).
I vår meta-analyse, sakene og kontrollene har blitt rekruttert gjennom ulike kilder. De kontrollpersoner i vår meta-analyse er definert som kreft-fri, og BPH pasienter blir også registrert i mange inkluderte studiene i meta-analysen. Selv om det ikke er noen åpenbar sammenheng mellom BPH og prostatakreft, er det også en signifikant sammenheng mellom
GSTT1
polymorfisme og BPH og
GSTT1
null genotype frekvensen er høyere i BPH pasienter enn det i friske kontroller [10]. Vår meta-analyse antyder at det ikke er noen åpenbar sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og prostatakreft risiko i undergruppeanalyse av studier med BPH kontroller, men det er en tydelig sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for prostatakreft hos undergruppen analyse av studier med ikke-BPH kontroller (tabell 2), noe som indikerer at dette avviket i
GSTT1
null genotype frekvens mellom BPH pasienter og friske kontroller kan påvirke sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og risiko for prostatakreft. Siden det er også en åpenbar sammenheng mellom
GSTT1
null genotype og økt risiko for BPH, hyppigheten av
GSTT1
null genotype er mye høyere i BPH pasienter enn i friske kontroller [10 ]. Når en case-control studie velger de BPH pasienter som kontrollene for å vurdere sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og prostatakreft risiko, jo høyere frekvens av
GSTT1
null genotype i BPH kan pasienter bli en stor problemfaktor og kunne skjevhet den virkelige estimering av sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og prostatakreft risiko [10].
GST er den viktigste familien av fase II-isoenzymer som er kjent å avgifte en rekke elektrofile forbindelser, inkludert karsinogener, kjemoterapeutiske medikamenter, miljøgifter, og DNA-produktene genereres av reaktive oksygenforbindelser skade intracellulære molekyler [4], [6]. GST-spiller også en viktig rolle i cellulære antimutagen og antioksidant forsvarsmekanismer, og disse enzymene kan regulere trasé som hindrer skader fra flere kreftfremkallende [4], [6]. Den null genotype av
GSTT1
genet fører til fullstendig fravær av GST enzymer aktivitet, reduserer evnen til å avgifte elektro forbindelser, og kan øke mottakelighet for ulike kreftformer [7]. Dermed er det opplagt biokjemiske bevis for forholdet mellom
GSTT1
null genotype med prostatakreft risiko. Dessuten,
GSTT1
null genotype har også blitt studert mye i form av mottakelighet for andre kreftformer. Tidligere metaanalyser har gitt betydelige sammenslutninger av
GSTT1
null genotype med tykktarmskreft [63], brystkreft [64], lungekreft [65] og leverkreft [66], noe som ytterligere foreslår
GSTT1
null genotype spiller en viktig rolle i kreftutvikling, og kan påvirke verten mottakelighet for vanlige kreftformer.
Noen begrensninger i denne studien bør bli anerkjent. For det første ble betydelig mellom-studie heterogenitet påvist i overordnet analyse, og subgruppeanalyser i kaukasiere og afrikanere. Det er flere aspekter kan forklare den betydelige heterogenitet: ulike andel av BPH pasienter i kontrollene, annen definisjon av kontrollgruppen og etnisitet. I tillegg er det kjent at en kortere androgen signalveien eksistere i disse individer fra afrikansk befolkning, hvilket bidrar til prostata kreftrisiko og kan forspenne den virkelige anslag over gen-cancer forbindelser i afrikanske [67]. Derfor er flere studier med anslag justering for de kjente risikofaktorer som trengs. Dernest meta-analyse er fortsatt retrospektiv forskning som er underlagt de metodiske mangler av de inkluderte studiene. Vi minimert sannsynligheten for forspenningen ved å utvikle en detaljert protokoll før initiering av undersøkelsen, ved å utføre en grundig søk etter publiserte studier, og ved hjelp av eksplisitte metoder for studium valg, dataene utvinning, og dataanalyse. For det tredje er noen feilklassifisering skjevhet mulig. De fleste studiene kunne ikke utelukke latent prostatakrefttilfeller i kontrollgruppen. Til slutt, vi kunne ikke ta gen-gen og gen-miljø-interaksjoner. Sistnevnte kan være viktig for gener som koder proteiner med avgiftende funksjon, men vil kreve detaljert informasjon om eksponering for ulike potensielle kreftfremkallende og individuell nivå data og ville være mest meningsfulle bare for vanlige eksponeringer som er funnet å være sterke risikofaktorer for sykdom .
i konklusjonen, er denne studien, til den beste vi kjenner til, den største meta-analyse av sammenhengen mellom
GSTT1
null genotype og prostata kreftrisiko. Denne meta-analysen viser at
GSTT1
null genotype er assosiert med prostatakreft mottakelighet, og
GSTT1
null genotype bidrar til økt risiko for prostatakreft.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
PRISMA 2009 flytdiagram i denne meta-analysen.
doi: 10,1371 /journal.pone.0053700.s001 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste.
doi:. 10,1371 /journal.pone.0053700.s002 plakater (DOC)
Takk
Vi takker alle de som gir teknisk support og nyttig diskusjon av papiret
