Abstract
Bakgrunn
Skjelettmuskulatur mangel (sarkopeni) er nært forbundet med begrenset fysisk evne og høy dødelighet. Denne studien evaluerte den prognostiske betydningen av skjelettmuskulatur status før og etter kjemoterapi hos pasienter med inoperabel kolorektalcancer (CRC).
Metoder
Vi gjennomførte en retrospektiv analyse av 215 påfølgende pasienter med inoperabel CRC som gikk systemisk kjemoterapi. Skjelettmuskulatur tverrsnittsarealet ble målt ved hjelp av datamaskinstyrt tomografi. Vi evaluerte den prognostiske verdien av skjelettmuskelmasse før kjemoterapi og frekvensen av skjelettmuskulatur endring i tverrsnitt etter kjemoterapi.
Resultater
Ett-hundre-åtti-to pasienter møtte vår inkludering kriterier. Det var ingen signifikante forskjeller i progresjonsfri overlevelse (PFS) eller total overlevelse (OS) forbundet med skjelettmuskelmasse før kjemoterapi. Men 22 pasienter med skjelettmuskeltapet ( 5%) etter kjemoterapi viste signifikant kortere PFS og OS sammenlignet med de uten skjelettmuskulatur tap (PFS, log-rank p = 0,029; OS, log-rank p = 0,009). Multivariat Cox regresjonsanalyse viste at skjelettmuskeltapet etter kjemoterapi (hazard ratio, 2,079, 95% konfidensintervall, 1,194 til 3,619; p = 0,010) ble uavhengig assosiert med OS
Konklusjoner
Skeletal. muskel tap etter kjemoterapi var en selvstendig, negativ prognostisk faktor i unresectable CRC
Citation. Miyamoto Y, Baba Y, Sakamoto Y, Ohuchi M, Tokunaga R, Kurashige J et al. (2015) negative virkningen av Skeletal Muscle tap etter systemisk kjemoterapi i pasienter med inoperabel tykktarmskreft. PLoS ONE 10 (6): e0129742. doi: 10,1371 /journal.pone.0129742
Academic Redaktør: Akinobu Taketomi, Hokkaido University, JAPAN
mottatt: 17 januar 2015; Godkjent: 12 mai 2015; Publisert: 12 juni 2015
Copyright: © 2015 Miyamoto et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Japan Society for Promotion of Science (JSP) Grant-i-Aid for Scientific Research (C), gi nummer 26462020.
konkurrerende interesser: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje største årsaken til kreft dødsfall i Japan, med ca. 112.000 nye tilfeller og nesten 45 000 dødsfall i 2011 [1]. De siste 20 årene har det vært bemerkelsesverdig fremgang i behandlingen av CRC [2, 3]. Imidlertid må det prognosen langt fra tilfredsstillende.
Ernæringsstatus og endringer i kroppssammensetning har vist seg å påvirke perioperative kirurgiske utfall som liggetid og komplikasjoner [4-6]. Skjelettmuskulatur mangel (sarkopeni) er assosiert med økt toksisitet fra kjemoterapi med 5-fluorouracil og dens prodrug, kapecitabin [7, 8]. Videre er sarcopenia forbundet med dårligere langsiktige resultater hos pasienter med gastrointestinal kreft, kolorektale levermetastaser, leverkreft, og føflekkreft [9-13]. I kontrast, har ingen entydig sammenheng mellom sarcopenia og overlevelse blitt vist i bukspyttkjertelen, øsofageal, eller lungekreft [14-16].
Vi antok at lavere skjelettmuskelmasse før kjemoterapi og skjelettmuskeltapet etter kjemoterapi kan være assosiert med sykdomsprogresjon og høyere dødelighet hos pasienter med inoperabel CRC. Denne studien tilsvar evaluert assosiasjonen mellom skjelettmuskulatur tap under kjemoterapi og dårlig prognose for pasienter med inoperabel CRC
Pasienter og amp.; Metoder
Pasienter
Fra januar 2005 til desember 2013, vi utført en retrospektiv analyse av 215 påfølgende pasienter med inoperabel CRC som hadde gjennomgått systemisk førstelinje kjemoterapi ved Kumamoto universitetssykehus (Kumamoto, Japan) . Pasienter med operabel, histologisk bekreftet kolorektal adenokarsinom var kvalifisert for studiet. Pasientene ble inkludert hvis de hadde mottatt en computertomografi (CT) scan innen 30 dager før deres første kjemoterapi. Pasienter med en CT scan utført innen 30-90 dager fra sitt første cellegift var kvalifisert for vurdering av skjelettmuskel endringer. Denne retrospektive studien ble godkjent av Institutional Review Board of Kumamoto universitetssykehus og ble gjennomført i samsvar med Helsinkideklarasjonen. Skriftlig omfattende informert samtykke for rutinemessige CT scan studier og behandling hadde blitt innhentet fra alle pasienter, og IRB fravikes kravet om ytterligere informert samtykke til å delta i denne studien. I tillegg ble alle identifikatorer fjernet fra våre arkiver ved avslutningen av våre analyser for å beskytte pasienten privatliv
Kliniske data
Vi har samlet følgende data fra innleggelse og polikliniske poster:. Relevante kliniske data ( alder, kjønn, komorbiditet og Eastern Cooperative Oncology Group funksjonstilstand); tumor-spesifikke data (lokalisering av primær tumor, antall organer med metastatisk engasjement og forbehandling carcinoembryonic antigen [CEA] konsentrasjon); data vedrørende behandling (kjemoterapi); og total responsrate (ORR), progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) data. Vi klassifisert den primære svulsten nettstedet som høyre kolon for svulster fra blindtarm gjennom tverrgående tykktarmen, og venstre kolon for svulster fra milten flexure til sigmoid tykktarm og endetarm.
resectability ble avgjort av et tverrfaglig team , inkludert spesialister i lever- eller kolorektal kirurgi, under kjemoterapi. Det var ingen forhåndsdefinerte kriterier for resectability med hensyn til antall eller størrelsen på svulster, bilobarity, lokoregionalt invasjon, eller tilstedeværelse av ekstrahepatisk sykdom, selv om reseksjon nødvendig å ha potensial til å være komplett og makroskopisk kurativ. Den type kirurgisk reseksjon var basert på resultatene av preoperativ og intraoperativ bildediagnostikk. Alle påvisbare lesjoner ble resected å oppnå R0 reseksjon.
Måling av skjelettmuskulatur område
Skjelettmuskulatur området ble målt i ettertid CT-skanning utføres før kjemoterapi og ved første gangs rutine CT skanne opptil 3 måneder etter kjemoterapi, ved nivået for den tredje lumbar vertebra (L3) i det dårligere retning, med pasienten i liggende stilling. I korthet, målte vi bildeelementer ved hjelp av en vindusbredde på -30 til 150 HU å avgrense muskel kamrene og å beregne deres tverrsnittsarealer i cm
2 med volum Analyzer Synapse Vincent 3D-bildeanalysesystem (Fujifilm Medical, Tokyo, Japan) (S1 fig). Den tverrsnittsareal av muskel (cm
2) ved L3 nivået beregnes fra hvert bilde ble normalisert med kvadratet av høyden (m
2) for å oppnå skjelettmuskel-indeksen (cm
2 /m
2). Frekvensen av skjelettmuskulatur endring (%) mellom forbehandling CT scan og første rutine CT scan etter kjemoterapi ble beregnet. Alle målinger og beregninger ble utført uavhengig av to trente sensorer (Y.M. og Y. S.) som ble blindet til de kliniske resultater på tidspunktet for kvantifisering. Lin konkordans korrelasjonskoeffisient var 0,940 (95% konfidensintervall [CI], 0,922 til 0,954) (S1 tabell).
Statistisk analyse
Statistiske analyser ble utført med PASW Statistikk 18 (SPSS Inc. , Chicago, IL, USA), bortsett fra klassifisering og regresjon treet (CART) overlevelsesanalyse, som ble utført ved hjelp av «party» pakken i R programvare ver.2.13.1 (https://cran.r-project.org/). Alle p-verdiene var tosidig. Alle data ble uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik eller median (område). Kategoriske variabler ble uttrykt som antall (prosent). P-verdier for flere hypotesetesting ble justert ved Bonferronikorreksjon til p = 0,0042 (= 0,05 /12). Mann-Whitney U og χ
2 tester ble brukt for å sammenligne grupper og proporsjoner mellom grupper, henholdsvis. Overlevelseskurver ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier metoden og analysert ved hjelp av log-rank tester. Univariate Cox proporsjonal-farer modeller av alle potensielle baseline prediktorer ble bygget for å beregne hazard ratio (HRS) og deres 95% CIS. Vi bygget en multivariat Cox proporsjonal risikomodell for å beregne HR for skjelettmuskulatur tapsraten (mindre enn 5% vs ≥5%), som inneholder sex (mann vs kvinne), alder ved behandling ( 70 vs ≤70 år), timing av metastaser (samtidige vs metachronous), primærtumor plassering (høyre colon vs venstre colon vs endetarm), forbehandling serum CEA nivå ( 100 ng /ml vs ≤100 ng /ml), antall metastaser (1 vs ≥ 2), target midler (ikke kombinert vs kombinert), og R0 reseksjon av metastatiske lesjoner (ingen vs ja). En bakover trinnvis eliminering med en terskel på p = 0,10 ble brukt for å velge variabler i den endelige modell. Terskelen p-verdi for variabel eliminering var 0,05.
Resultater
Fra vår database av 215 pasienter med inoperabel CRC, 182 pasienter (84,7%) møtte våre inklusjonskriterier for analyse (figur 1). Median oppfølgingsperioder for å vurdere PFS og OS var 8,1 måneder (range, 1-92 måneder) og 23,2 måneder (range, 1-100 måneder), henholdsvis. I løpet av oppfølgingsperioden, 128 pasienter (70%) utviklet progresjon og 111 (61%) døde.
Vi undersøkte sammenhengen mellom skjelettmuskulatur indeksen i pasienter med inoperabel CRC og ulike kliniske og epidemiologiske variabler. Kvinne kjønn (p 0,001) og BMI 25 (p 0,001) var signifikant assosiert med en lavere skjelettmuskulatur indeks (tabell 1), selv om ingen andre kliniske CRC funksjoner ble signifikant korrelert med skjelettmuskulatur indeksen. Cox regresjonsanalyse med skjelettmuskulatur indeksen før kjemoterapi som en kontinuerlig variabel viste ingen sammenheng mellom skjelettmuskulatur indeks og økt dødelighet. Pasientene ble delt inn i kjønnsspesifikke kvartil i henhold til pre-kjemoterapi skjelettmuskel indeksen. Kaplan-Meier analyse fant ingen signifikant forskjell i PFS (p = 0,740) eller OS (p = 0,917) i henhold til skjelettmuskulatur indeksen (figur 2).
Vi evaluerte også sammenhengen mellom endringer i skjelettmuskelmasse etter kjemoterapi og overlevelse. Totalt 148 pasienter (68,8%) møtte våre inklusjonskriterier for analyse (fig 1). Median intervall fra første cellegift til første CT scan etter kjemoterapi var 2,1 måneder (1,0-3,0). Median Endringen i skjelettmuskel ble 4,2% (-30 til + 39%) (S2 Fig). Vi fant ingen sammenheng mellom varigheten av kjemoterapi (intervall fra første cellegift til første CT scan etter kjemoterapi) og skjelettmuskel endring ratio (R2 = 0,012, p = 0,194) (S3 figur).
Vi undersøkte forholdet mellom frekvensen av skjelettmuskulatur endring og forskjellige kliniske variabler. Ingen av de kliniske CRC-funksjonene ble signifikant korrelert med hastigheten av skjelettmuskel endring (tabell 2). Vi utførte Cox regresjonsanalyse med frekvensen av skjelettmuskulatur forandring som en kontinuerlig variabel. Skjelettmuskulatur endring tendens til å være assosiert med økt total dødelighet, men effekten var ikke signifikant (univariat analyse p = 0,083).
Vi deretter delt de 148 pasientene inn i fire kategorier etter frekvensen av skjelett muskel endring etter kjemoterapi: Q1 (mer enn 5%, n = 64), Q2 (0-5%, n = 35), Q3 (-5 til 0%, n = 27), og Q4 ( -5% , n = 22) og utført Cox regresjonsanalyse ved hjelp av kategoriske variabler. Ifølge univariate Cox regresjonsanalyse, Q4 pasienter hadde signifikant høyere dødelighet enn Q1 pasienter (p = 0,013, HR, 2,127; 95% CI, 1,179 til 3,703), mens dødeligheten i Q2 pasienter var lik den i Q1 pasienter (p = 0,165 til Q2) (tabell 3). Basert på denne analysen, etablerte vi en dikotom skjelettmuskulatur indeksen variabel, definere Q4 som skjelett-muskel-tap gruppe og kombinere Q1, Q2 og Q3 i den ikke-skjelettmuskel-tap gruppe. Pasient og tumoregenskaper for begge grupper er oppsummert i Tabell 4. Det var ingen signifikant forskjell mellom de to grupper i en hvilken som helst av variablene. KJØP overlevelsesanalyse ble brukt til å validere cut-off verdi for skjelettmuskulatur endring [17], og det første delingspunktet å partisjonere dødsrisiko for pasienter var en skjelettmuskulatur endring score på -3,6%. Dette resultatet støtter gyldigheten av våre cut-off verdi på ≥ -5,0%.
Orr var 41,9% i skjelettmuskel-tap-gruppen og 51,5% i ikke-skjelett -muscle-tap gruppe. ORR var ikke signifikant assosiert med skjelettmuskulatur tap (p = 0,338). Ifølge Kaplan-Meier analyse, pasienter i skjelettmuskel-tap gruppe (dvs. Q4 pasienter) opplevde betydelig kortere PFS (median PFS, 9,0 vs 10,3 måneder, log-rank p = 0,029) og OS (MST, 17,2 vs 28,2 måneder, log-rank p = 0,009) enn de i den ikke-skjelettmuskel-tap gruppe (figur 3)
Kaplan-Meier overlevelseskurver på progresjonsfri overlevelse (A) og total overlevelse (C. ) i henhold til kvartiler (Q1-Q4) basert på endring i skjelettmuskulatur etter kjemoterapi hos pasienter med inoperabel kolorektal kreft. (B) og (D) viser forskjeller i henholdsvis PFS og OS,, mellom Q1 og Q2-4. Q1 representerer skjelettmuskel-tap gruppe og Q2, Q3 og Q4 kollektivt representerer ikke-skjelettmuskel-tap gruppe.
Cox multivariat modellering ble brukt til å avgjøre om skjelettmuskeltapet var uavhengig assosiert med OS når kjente kliniske prognostiske markører ble inkludert. Univariat analyse først identifisert sex, timing av metastaser, forbehandling CEA nivå, antall metastaser, R0 reseksjon av metastatiske lesjoner, og skjelettmuskeltapet som er forbundet med OS. Etterfølgende multivariat Cox analyse identifiserte skjelettmuskulatur tap som en selvstendig risikofaktor for OS. (HR, 2,079; 95% CI, 1,194 til 3,619; p = 0,010) (tabell 5)
Diskusjoner
i denne studien, vurderte vi sammenhengen mellom skjelettmuskulatur tap under kjemoterapi og dårlig prognose for pasienter med inoperabel CRC. Forbehandling skjelettmuskel uttømming var ikke en risikofaktor for å overleve i unresectable CRC. Men skjelettmuskulatur tap ( 5%) etter kjemoterapi var signifikant assosiert med dårligere PFS og OS
Flere studier har bekreftet en nær sammenheng mellom muskelsvinn og dårlig prognose for pasienter med forskjellige maligniteter [11-13. , 18]. I tillegg oppsamling av bevis tyder på at sarkopeni er knyttet til behandlingstoksisitet hos pasienter med forskjellige cancere [7, 19]. For eksempel, Prado et al. [9] rapporterte at sarcopenia var en signifikant prediktor for toksisitet og tid til tumorprogresjon hos pasienter med metastatisk brystkreft pasienter behandlet med oral fluoropyrimidin [20]. I denne studien var det imidlertid ingen sammenheng mellom forbehandling sarkopeni og tumorprogresjon /overlevelse i inoperable CRC-pasienter. Sarcopenia kan gjenspeile den økte metabolsk aktivitet av en mer aggressiv tumorbiologi fører til systemisk inflammasjon, forårsaker muskel tap [21]. Oppnå tumorkontroll med effektiv kjemoterapi har derfor potensial til å reversere den katabolske prosesser forårsaker kakeksi.
Resultatene fra denne studien viste at PFS i førstelinje kjemoterapi og OS var signifikant bedre hos pasienter uten skjelettmuskulatur tap, mot med de med muskel-skjelettlidelser tap. Men selv om ORR var noe lavere hos pasienter med skjelettmuskel tap (42%) enn i de uten (52%), ORR var ikke signifikant assosiert med skjelettmuskulatur endring (p = 0,338). Grunnen til dette tilsynelatende uoverensstemmelse er uklart. Men mekanismene bak den negative virkningen av skjelettmuskulatur tap på kjemoterapeutisk respons og chemoresistance er sannsynlig å være multifaktoriell. I tillegg kontinuiteten av tredje-linje eller berging kjemoterapi var lavere hos pasienter med skjelettmuskel tap (40%) sammenlignet med de uten (62%) (p = 0,074). Disse dataene tyder på at skjelettmuskelskader kan være forbundet med vanskeligheter i å fortsette kjemoterapi, og påfølgende dårlig overensstemmelse kan være en risikofaktor for en dårlig prognose. Videre studier er nødvendig for å kontrollere effekten av skjelettmuskulatur tap på effekten av cellegift.
Det er i dag begrenset kunnskap om endringer i muskelmasse under kjemoterapi. Denne studien fant en median endringstakt i skjelettmuskelmasse på 4,2% fra pre- til post-kjemoterapi, med nesten to tredjedeler av pasientene er stabil eller økende skjelettmuskelmasse. Vi bekreftet at skjelettmuskelmasse begynte å endre seg i løpet av den innledende fasen av cellegiftbehandling. Så langt vi kjenner til, gir denne studien den første bevis for en sammenheng mellom skjelettmuskulatur tap etter kjemoterapi og dårlig prognose for pasienter med inoperabel CRC. Stene et al. rapportert at skjelettmuskulatur tap, men ikke sarcopenia ved baseline, var en betydelig negativ prognostisk faktor hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft får palliativ kjemoterapi [22]. Disse resultatene kan bekrefte verdien av skjelettmuskulatur tap etter kjemoterapi som en prognostisk faktor i ulike kreftformer.
Den vanligste definisjonen av sarcopenia er i dag en appendicular skjelettmuskulatur indeks på mer enn to standardavvik under det av friske voksne (5,45 kg /m
2 for kvinner og 7,26 kg /m
2 for menn) [23]. Imidlertid er disse verdiene knyttet til dual-energy X-ray skanning og vi fikk ikke bruke denne teknikken til å fremskaffe primær målinger. I motsetning til dual-energy X-ray skanning, er diagnostisk CT utføres på alle pasienter med inoperabel CRC som en del av rutinemessige undersøkelser, og kroppssammensetning analyse ved hjelp av CT-bilder er derfor lett tilgjengelig uten ekstra pasient byrde eller kostnader, og dermed demonstrerer bredere klinisk bruk . I denne studien CART overlevelsesanalyse beregnet en optimal diskriminerende cut-off verdi på 3,9% for skjelettmuskulatur nedgang, selv om vi etablert 5% som en enkel og rimelig cut-off verdi.
Denne studien hadde noen begrensninger. Først var det en enkelt institusjon, retrospektiv studie med et lite antall pasienter og en relativt kort oppfølging varighet. For det andre definisjoner av både sarcopenia og skjelettmuskeltapet være kontroversielt. Likevel, våre resultater gir viktig informasjon som er relevant for behandling av pasienter med inoperabel CRC.
I konklusjonen, skjelettmuskulatur tap etter kjemoterapi var en uavhengig negativ prognostisk faktor i unresectable CRC. Videre prospektive studier er nødvendig for å avklare de potensielle kliniske nytten av disse forskjellene hos pasienter med CRC.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Fig. Et eksempel på en CT-bildeanalyse.
A) Det ble identifisert ved nivået for den tredje lumbar vertebra (L3) i den nedre retning, b) muskelavslappende terskler (-30 til + 150HU) blir anvendt, (c) abdominal innholdet beskjæres og skeltal muskeltverrsnittsareal regnes i cm
2
doi:. 10,1371 /journal.pone.0129742.s001 plakater (TIF)
S2 fig. Foss diagram over utbredelsen av skjelettmuskulatur endring i 148 tilfeller
doi:. 10,1371 /journal.pone.0129742.s002 plakater (TIF)
S3 Fig. Den correration mellom skjelettmuskulatur endringsforholdet og perioden fra første cellegift
doi:. 10,1371 /journal.pone.0129742.s003 plakater (TIF)
S1 Table. Skjelettmuskulatur området før kjemoterapi målt med to sensorer
doi:. 10,1371 /journal.pone.0129742.s004 plakater (DOC)
