Abstract
Bakgrunn
kakeksi er blant de mest ødeleggende og livstruende aspekter av kreft. Det representerer en metabolsk syndrom påvirker nødvendige funksjonelle kretser som er involvert i reguleringen av homeostase, og omfatter anoreksi, fett og muskel vevsødeleggelse. Den anorexigenic peptid α-MSH antas å være avgjørende involvert i normal og patologisk regulering av matinntak. Det ble spekulert at blokade av den sentrale fysiologiske mål, melanokortin (MC) -4-reseptoren, kan gi en lovende anti-kakeksi behandlingsstrategi. Denne ideen er støttet av det faktum at i dyrestudier, agouti-relatert protein (AGRP), den endogene invers agonist på MC-4 reseptoren, ble funnet å påvirke to kjennetegn trekk ved kakeksi, dvs. for å øke inntaket av mat og for å redusere energi utgifter.
metodikk /hovedfunnene
SNT207707 og SNT209858 er to nylig oppdagede, ikke peptidic, kjemisk ubeslektede, oralt aktive MC-4-reseptorantagonister trengende blod-hjerne barrieren. Begge forbindelser ble funnet å utpreget øke matinntaket hos friske mus. Videre, i mus subkutant implantert med C26 adenokarsinomceller, gjentatt oral administrering (starter dagen etter tumor-implantering) av hver av de to forbindelser nesten fullstendig forhindret tumor indusert vekttap, og redusert tap av muskelmasse og fettmasse.
Konklusjoner /Betydningen
i motsetning til den tidligere rapporterte peptidiske og lite molekyl MC-4-antagonister, forbindelsene beskrevet her arbeide ved den orale administreringsvei. Muntlig aktive forbindelser kan tilby en betydelig fordel for behandle kakeksi pasienter
Citation. Weyermann P, Dallmann R, Magyar J, ANKLIN C, Hufschmids M, Dubach-Powell J et al. (2009) Muntlig Tilgjengelige Selektiv melanocortin-4-reseptorantagonister Stimulere matinntak og redusere kreft-Induced kakeksi i Mus. PLoS ONE 4 (3): e4774. doi: 10,1371 /journal.pone.0004774
Redaktør: Cheng-Xin Gong, New York State Institute for Basic Research, USA
mottatt: 11. desember 2008, Godkjent: 23 januar 2009; Publisert: 19 mars 2009
Copyright: © 2009 Weyermann et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Santhera Pharmaceuticals (Sveits) Ltd finansiert og godkjent publiseringen av dette arbeidet
Konkurrerende interesser:. Alle forfatterne er betalt ansatte i Santhera Pharmaceuticals (Sveits) Ltd PW, SN, MH er oppfinnere på verdenspatentsøknader WO2009 /010299A1 og WO2008 /116665A1 anlagt av Santhera Pharmaceuticals (Sveits) AG.
Innledning
kakeksi er blant de mest ødeleggende og livstruende aspekter ved kreft. Det er forbundet med anoreksi, fett og muskelvev sløse, og en progressivt avtagende livskvalitet [1]. Tilstedeværelsen av kakeksi er en prediktor for dårlig overlevelse. Opptil 80% av pasientene med kreft utvikler kakeksi før døden, og i over 20% av alle tilfeller kakeksi er ansvarlig for drapet på pasienten [2], [3]. På tidspunktet for diagnose, ca 80% av pasienter med gastrointestinal cancer og 60% av pasienter med lungekreft har betydelig vekttap. Generelt er pasienter med solide tumorer (med unntak av brystkreft) har en høyere frekvens av kakeksi [4]. Kakeksi er en prediktor for dårlig resultat, ikke bare for kreftpasienter, men også i flere andre kroniske sykdommer [5] -. [8]
Selv om det nøyaktige innholdet i de underliggende mekanismene er fortsatt i stor grad ukjent, er det åpenbart at kakeksi representerer en metabolsk syndrom forårsaket av et komplekst samspill mellom tumor og vert. Kakeksi er preget av store metabolske forstyrrelser og maladaptations: Mat og derfor energiinntaket reduseres, hviler energiforbruk er ofte økt og katabolisme er akselerert [3]. Den nye syn er at kakeksi representerer den kliniske konsekvens av en kronisk, systemisk inflammatorisk respons og mange av de fysiologiske, metabolske, og adferdsendringer på kakeksi er blitt funnet å være strengt regulert av cytokiner. For eksempel har cytokiner blitt funnet å være involvert i nedbrytning av skjelettmuskler [9], aliserte syntesen av akutt-fase-proteiner [f.eks 10], regulering av energiforbruket [f.eks 11], og redusert matinntak [f.eks 12].
Én mekanisme ved hjelp av hvilken cytokiner (og andre appetittregulerende molekyler slik som leptin) kan indusere anoreksi er via reguleringen av pro-opiomelanocortin (POMC) ekspresjon [13]. POMC er et forløpermolekyl for viktige endogene peptider slik som adrenocorticotropin (ACTH), α-, og β-melanocyttstimulerende hormon (MSH-α og β-MSH), γ-lipotropin og β-endorfin som er produsert via spalting av vevsspesifikke enzymer. POMC neuroner er hovedsakelig lokalisert i den bueformede kjerne av hypothalamus. POMC nevroner anses å ha store regulatoriske funksjoner i matinntak og energiforbruk. Det antas at disse effekter er hovedsakelig skjer ved α-MSH, et 14 aminosyre peptid med appetitt hemmende effekter [14].
alpha-MSH, den endogene ligand i MC-4 reseptoren, og andre agonister ved MC-4 reseptoren er blitt funnet å hemme matinntak, øke energiforbruket og redusere kroppsvekt. Omvendt, forstyrrelse av melanocortin signalering med agouti relatert peptid (AGRP) eller lite molekyl MC-4-reseptor antagonist behandling eller sletting av reseptoren ført til økt matinntak og redusert energiforbruk [15] – [18]. Følgelig, i sammenheng med å skape en alternativ behandling for kreftkakeksi pasienter ble det spekulert at avbrytelse av denne signalveien kan til slutt redusere progresjonen av kakeksi [19], [20].
SNT207707 og SNT207858 er resultatet av en stor innsats for å finne selektive, potente og muntlig aktive MC-4-reseptorantagonister. SNT207707 binder til MC-4 reseptoren med en affinitet på 8 nM og viser en mer enn 200 ganger høyere selektivitet sammenlignet med MC-3 og MC-5. SNT207858 er en 22 nM MC-4-antagonist med en 170 ganger høyere selektivitet sammenlignet med MC-3 og en 40-ganger høyere selektivitet sammenlignet med MC-5 [21], [22]. For å vurdere den potensielle nytten av disse forbindelsene for behandling av kakeksi evaluert vi deres akutte virkninger på mater i den lette fasen i friske mus. Videre undersøkte vi effekten av gjentatte behandlinger på muligens klinisk relevante parametere i en musemodell for kreft kakeksi.
Materialer og metoder
Generelt
SNT207707 og SNT207858 ble syntetisert i den Medicinal Chemistry Department ved Santhera Pharmaceuticals (Sveits) Ltd. Alle dyr ble holdt under standard laboratorieforhold (21 ± 1 ° C, 40-60% luftfuktighet) med 12 timer lys per dag (05:00 til 17:00 h) og fri tilgang til mat (2018S Teklad Utland, Harlan, CH) og springvann. Alle forbindelser ble nyoppløst og administrert ved oral føring i de angitte doser i et volum på 10 ml /kg av 10% Hydroksypropyl-β-syklodekstrin (Acros Organics, Geel, BE) i 100 mM saltoppløsning med mindre annet er angitt. Syngeniske C26 tykktarm adenokarsinomceller (CLS Cell Line Service, Eppenheim, DE) ble dyrket i serumfritt medium (Quantum 263; PAA Laboratories, Linz, A) før implantering i dyr. Alle dyreforsøk ble godkjent av statlige myndigheter (tillatelsesnummer BL246, BL356).
Lys Fase matinntak
Seks uker gamle NMRI mus (RCC Ltd .; Füllinsdorf, CH) var tilfeldig som er tilordnet de forskjellige forsøksgruppene og i kjøretøyet. De ble huset i grupper på 3 mus pr bur. Etter minst en uke med akklimatisering i forsøksrommet, ble hvert dyr vekt bestemmes, og forbindelsen eller bærer ble administrert ved passende konsentrasjoner 5 timer etter lys på. Deretter ble matforbruk av hver merd gruppe registreres ved veiing av maten trakten over en periode på 4 timer. Matinntak ble deretter bestemt som forskjellen i næringsmiddeltrakten vekt ved begynnelsen og slutten av de 4 timer etter administrasjon av forbindelsen eller kjøretøyet. Siden mengden av mat tatt over 4 timer etter enkelt dyr var nær deteksjonsgrensen, bestemte vi oss for å stole på gjennomsnitts mat mengder per bur (dvs. per tre mus), der hver behandlingsgruppe besto av n = 6 merder. De målte verdier fra hver merd ble normalisert til 100 g kroppsvekt (BW). Tidligere forsøk indikerte en god korrelasjon mellom matinntak og reduksjon av mat vekt.
C26 adenokarsinom-indusert kakeksi modell
Seks uker gamle BALB /c-mus (Harlan, The Netherlands) ble brukt. Dyrene ble plassert enkelt, og etter en ukes periode tilpasning tilfeldig plassert i de eksperimentelle og kontrollgruppene. For tumoren implantering ble musene bedøvet med 200 ul av ketamin /xylazin. Omtrent 1 x 10
6 C26-celler suspendert i fosfatbufret saltvann ble deretter implantert ensidig i flanken til musene ved subkutan injeksjon. De ikke-tumorkontroll gjennomgikk den samme prosedyre, men fikk PBS injeksjon (n = 9 per gruppe). Fra og med første dag etter tumor-implantering, forbindelser eller bærer ble administrert oralt i 5 ml /kg 1-2 timer før start av den mørke fase. Matinntak og kroppsvekt ble registrert daglig. Mager og fettmasse til hvert dyr ble bestemt ved MRI relaxometry (EchoMRI-500, Echo Medical Systems, Houston, TX, USA) før tumorinokulering (dag 0) og ved slutten av forsøket etter fjerning av tumoren (vanligvis dag 15).
Hjerne og plasmakonsentrasjoner
in vivo
Tolv uker gammel mannlig CD-1 (Hilltop lab dyr, PA, USA) mus ble dosert ved tvangsforing med enten SNT207707 eller SNT207858 ved 60 mg /kg (n = 9 per forbindelse). På 1, 3 og 6 timer etter dosering, ble 3 mus fra hver forbindelse gruppe avlives med CO
2. Blod ble oppsamlet ved hjertepunksjon, ble plasma isolert umiddelbart, og deretter holdt på tørris inntil analyse. Hjernene ble fjernet, renset med saltløsning og lagret ved -80 ° C inntil analyse. Nivåer av forbindelsen ble bestemt ved hjelp av HPLC etterfulgt av massespektrometri (MS /MS). Arealene under kurven (AUC) av plasma og hjernenivåer ble beregnet fra målte nivåene 1, 3 og 6 timer etter dosering. Brain /plasmaforholdet ble deretter beregnet basert på AUC. For å vurdere integriteten av blod-hjerne-barrieren alle dyrene ble co-dosert med 10 mg /kg Atenolol. Hjernenivåer av Atenolol nær eller under deteksjonsgrense indikerte at blod-hjerne-barrieren var intakt.
statistikker og
Forskjeller mellom grupper ble sammenlignet med (gjentatt) analyse av varians (ANOVA) med Dunnetts post hoc test der det er aktuelt. Kaplan-Meier kurver for forekomst av kakeksi ble plottet med GraphPad Prism og statistisk sammenlignet med Mantel-Cox test. All test ble utført 2-tailed med α = 0,05. Alle resultater er gitt som gjennomsnitt ± SEM.
Resultater
Lys Fase matinntak
En enkelt
subkutan
injeksjon av 20 mg /kg av enten SNT207707 eller SNT207858 utpreget økt matinntaket av mus (ANOVA p 0,001). Økningen var statistisk stor betydning for begge forbindelser (p 0,01). Mengden mat tatt i løpet av fire timer observasjonstiden var omtrent tre ganger beløpet tatt av bilens behandlet kontroller. Figur 1 viser resultatene grafisk.
Dyrene ble holdt i grupper på tre. Matinntak per bur (n = 6 bur /gruppe) ble registrert over en periode på 4 timer etter injeksjon av utgangsforbindelsen. Hver søyle representerer gjennomsnitt ± SEM. Statistisk forskjell vs. Vehicle ** p. 0,01
I tråd med resultatene via subkutan administrasjon rute, et enkelt
oral
behandling ved tvangsforing med enten SNT207707 eller SNT207858 dose avhengig økt matinntak (ANOVA: SNT207707 p 0,01 og SNT207858 p 0,05). Endose sammenligninger viste statistisk signifikant økning i matinntaket ved 60 og 120 mg /kg for SNT207858 (p 0,01), og 120 mg /kg for SNT207707 (p 0,01). Mengden mat tatt i løpet av fire timer etter behandling observasjonsperioden var omtrent opp til fire ganger så mye tatt av kjøretøyet kontrollgruppen. Figur 2 er en grafisk representasjon av dataene som frem.
Dyrene ble holdt i grupper på tre. Matinntak per bur (n = 6 bur /dose) ble registrert over en periode på 4 timer utgangs etter administrering av forbindelsen. Hver søyle representerer gjennomsnitt ± SEM. Statistisk forskjell vs. Vehicle ** p 0,01
C26 adenokarsinom-indusert kakeksimodell
Når daglig oral administrering av både forbindelser SNT207858 og SNT207707 starte dagen etter tumor implantasjon betydelig redusert. svulst indusert vekttap. Resultatene av de to forsøkene var ganske sammenlign: I begge forsøkene, svulsten var følbar rundt dag 4 etter vaksinasjonen. Tilsvarende, i begge forsøk de vehikkelbehandlede tumorkontroll stoppet økende vekt rundt dag 11, og begynte å vise vekttap på dag 13. I begge forsøksserie, er forbindelsene nesten fullstendig forhindret vekttap, og den gjennomsnittlige kroppsvekt av tumorbærende forbindelsen behandlede gruppene var signifikant høyere enn den av kjøretøyet + Tumor gruppe. Figur 3 (venstre panel) viser resultatene grafisk
Venstre paneler. Gjennomsnittlig kroppsvekt utvikling av kjøretøy kontroll (åpne firkanter), Vehicle + Tumor kontroll (lukkede firkanter), og 30 mg /kg (A) SNT207707 og (B) SNT207858 (grå trekanter) gruppe (n = 9 hver). Midtre og høyre panel: Forskjell i lean body mass og fettmasse mellom dag tumorinokulasjon (dag 0) og slutten av forsøket (dag 15). Hver verdi representerer gjennomsnitt ± SEM. Statistisk forskjell vs. Vehicle + Tumor * p 0,05, *** p. 0,001
Selv om begge forbindelser gjorde sterkt lindre symptomer på kakeksi, tumorvekst i begge sammensatte grupper ble ikke endret i forhold til kjøretøy + Tumor gruppe. Vekten av tumoren i mus behandlet med SNT207707 (1,03 ± 0,07 g) og SNT207858 (1,11 ± 0,09 g) var ikke forskjellig fra de i de tilsvarende kontrollgruppene (1,17 ± 0,06 g og 1,19 ± 0,05 g, henholdsvis). Det må bemerkes at selv om alle inokulerte dyr utviklet en svulst, ikke alle tumorbærende mus ble kakektiske, dvs. tapt mer enn 5% av kroppsvekten i løpet av eksperimentet. Ifølge denne definisjonen, ble kakeksi ikke observert i to av ni og tre av 9 dyr av gruppene Vehicle + tumorkontroll, mens 8 av 9 i SNT207707 og seks av ni musene i SNT207858 behandlede gruppen, henholdsvis ikke viser kakeksi. Kaplan-Meier-analysen av utbruddet av kakeksi viste en statistisk forskjell mellom SNT207707 + Tumor (p 0,05) og SNT207858 + Tumor (p 0,01). Grupper som hver i forhold til respektive kjøretøy + Tumor kontroller (figur 4)
(A) Venstre panel: Kaplan-Meyer tomt for Vehicle kontroll (stiplet svart linje), Vehicle + tumorkontroll (svart linje), og SNT207707 30 mg /kg (grå linje) gruppe (n = 9 hver). (B) Høyre panel: Kaplan-Meyer tomt for Vehicle kontroll (stiplet svart linje), Vehicle + tumorkontroll (svart linje), og SNT207858 30 mg /kg (grå linje) gruppe (n = 9 hver). Merk: Statistisk sammenligning mellom Vehicle + Tumor og behandlingsgruppene var signifikant
Begge forbindelser ble funnet å ha forskjellige effekter på kroppssammensetning.. Den ikke kreftkjøretøykontroller viste økning i fettmasse og muskelmasse, mens kjøretøy behandlet tumor dyr viste tydelige tap på begge, fettmasse og muskelmasse. Begge forbindelser delvis motvirket kreft induserte endringer, dvs. uten tap, men selv en liten gevinst på fett og muskelmasse ble observert. Figur 3 (midten og høyre panel) viser resultatene grafisk.
Hjernen og plasmakonsentrasjon in vivo
Etter oral bruk, CD-1 mus viste betydelige nivåer av begge forbindelser i plasma og hjerne ( tabell 1). De beregnede maksimal konsentrasjon i hjernen er 580 nM for SNT207707 og 110 nM for SNT207858.
Diskusjoner
Våre resultater viser en betydelig forsterke effekten av SNT207707 og SNT207858 på matinntaket over en 4 timers observasjonsperiode etter oral administrering til mus. Disse robuste orexigenic effekter bekrefte publisert funn som viser at endogent peptid eller lite molekyl MC-4-reseptorantagonister forbedre matinntaket i friske dyr [23] – [25]. Betydningen av den sammensatte forsterkende effekt på matinntaket er videre støttet av det faktum at i våre eksperimenter legemiddel-indusert mating skjedde i løpet av inaktiv lette fase, hvor, under normale (ikke-stresset) forhold, er lav matinntak [26] . Videre dyrene hadde 24 timers fri adgang til mat og vann, dvs. at de ikke var fastet. Følgelig kan de narkotika effekter tolkes i form av en akutt appetitt fremmende effekt.
Resultatene av tumorindusert kreftkakeksi eksperimentene er like klart. SNT207858 og SNT207707 viste tydelig anti-kakektiske effekter ved den anvendte dose, dvs. begge forbindelser nesten fullstendig blokkert svulst indusert tap av kroppsvekt, og hadde også en positiv effekt på kroppssammensetning. Både tap av lean body mass og tap av fettmasse ble redusert. Disse anti-kakektiske effekter var ikke på grunn av noen anti-tumor-effekter, ved at bestemmelse av tumorvekst og vekt ikke indikere noen effekt av forbindelsene på svulsten. Selv om alle de tumor implantert musene fikk utvikle en svulst, og alle tumorer utviklet seg fra et enkelt parti av tumorceller, var det enkelt dyr i Vehicle + Tumor gruppe som ikke viser noen kakeksi. Årsaken til mangelen på kakeksi er ikke kjent, men det må antas at det kan ha vært dyr som ikke viser kakeksi i legemiddelbehandlede grupper også. Ikke desto mindre er antallet ikke-kakektiske mus i kjøretøyet + Tumor gruppe betydelig mindre enn i behandlingsgruppene for begge forbindelser (figur 4), noe som ytterligere understøtter en gunstig effekt av behandlingen. I fravær av eventuell annen markør for å skille mellom spontan og legemiddelrelatert fravær av kakeksi og for ikke å forspenne resultatet av forsøket alle dyr ble inkludert i den statistiske evalueringen ved sammenligning av midler for kroppsvekt og kroppssammensetning.
de observerte effektene av SNT207858 og SNT207707 i C26 kreft kakeksimodell er i tråd med tidligere funn av oss og andre grupper som rapporterer effekter av MC4-R antagonisme i dyr med kreft indusert anoreksi. For eksempel, MC-4 reseptoren blokade gjennom den sentrale administrasjonen av AGRP eller MC-3/4 antagonist SHU-9119 økte matinntaket i modeller av kreft-indusert anoreksi [20], [27]. Tidligere resultater indikerte at subkutan administrering av den lite molekyl MC-4R-antagonist ML00253764 var effektiv i å redusere kakeksi hos dyr implantert med enten en kolorektal tumor [28] eller Lewis-lungekarsinom [23]. I samsvar med disse funnene, intra-peritoneal administrering av NBI-12i, en annen MC-4R antagonist, bedres kakeksi i mus med implantert Lewis lungekarsinom og uremia. Denne lille molekylet antagonist ikke bare redusere tumorindusert anoreksi, men også økt lean body mass [24]. Til slutt er det en ny oppsummerende rapport om en hel rekke forbindelser fra Neurocrine Biosciences beskrevet å ha positive effekter etter intra-peritoneal administrasjon i kreftkakeksi modeller [29].
I lys av
en priori
hypotese et viktig spørsmål gjelder involvering av sentrale nevrale kretser i den observerte appetitt styrke effekter, eller med andre ord: er det hjernen nivåene oppnådd med forbindelsene høye nok til å ha sammenheng involvert i effektene? SNT207707 har en IC50 på 8 nM (binding) og 5 nM (funksjon) i MC-4 reseptoren [21]. Den omtrentlige hjernekonsentrasjonen i mus ble beregnet til å være 580 nM (tabell 1). Følgelig fra konsentrasjonen synspunkt ingenting som taler mot en sentral effekt. Det samme gjelder for SNT207858, det vil si den maksimale hjerne-konsentrasjonen er omtrent 110 nM [22], og således, med tanke på IC50s av 22 nM (binding) og 11 nM (funksjon), over den konsentrasjon som er nødvendig for sentrale effekter (tabell 1) .
Facing klare virkninger på matinntak det neste spørsmålet er hvor langt disse effektene
per se
kan forklare de observerte anti kreftkakeksi effekter. Tatt i betraktning eventuelle tolkning av de effekter i form av en appetitt forsterke effekten umiddelbart fører til en sammenligning av den aktive doseområdet i den lette fasen matinntaket og i kreft kakeksi modell. Følgelig ble en signifikant fordelaktig effekt på kreft indusert kakeksi eksperiment detektert ved 30 mg /kg p.o. (Figur 3). Denne effekten inkluderer reduksjon av kroppsvekt tap og de positive effektene på lean body mass og fettmasse. Ved den samme dose, i den lette fasen matinntaket eksperiment, bare en svak tendens (hvis noe) i retning av økt matinntak kunne påvises (Figur 2). Til støtte for en appetitt basert tolke mange aspekter som bidrar til en mulig dose mismatch kan bringes opp. For det første har den lette fasen matinntak forsøk blitt gjort med vår standard laboratoriestamme (NMRI), mens, på grunn av behovet for en syngeniske tumor og mus linje, har BALB /c-mus blitt anvendt for kreftkakeksi eksperimenter. Videre er reguleringen av matinntak basert på en svært komplisert, sterkt tverrbundet nettverk som involverer hjernen, autonome nervesystemet, mage-tarmkanalen, og fettvev som involverer en rekke neurotransmittere, hormoner og peptider [30] – [32 ]. Kakeksi er resultatet av en dyp funksjonell forstyrrelse av disse nettverkene; formodentlig av pro-inflammatoriske cytokiner (se ovenfor). Følgelig er narkotika effekter lagt over et fundamentalt forskjellig bakgrunn aktivitet og derfor enda mer dyptgripende endringer, ikke begrenset til endringer i følsomhet mot forbindelser, kunne ha vært forventet.
Et viktig aspekt, taler mot en tolkning utelukkende i form av en appetitt forbedring er at målinger av matinntaket i våre kreftkakeksi eksperimenter tilgjengelig for ikke-konkluderende resultater, dvs. mat forbruk var svært variabelt mellom dagene av forsøket og ingen klar effekt mot økt matinntak kan identifiseres (data ikke vist) . Videre er det ingen tvil om at fysiologiske endringer i kakeksi ikke bare medfører en mangel på appetitt. Den cachectic pasienten er tydelig forskjellig med hensyn til metabolske tilpasninger. Hos friske personer, induserer kalorimangel fysiologiske tilpasninger for å spare energi og beskytte vev. I motsetning til kreftpasienter viser maladaptive reaksjoner som resulterer i upassende høyt energiforbruk til tross for lavt kaloriinntak [3]. Følgelig er terapeutiske tilnærminger som sikter mot begge, økende matinntak og redusere energiforbruket forventes å være terapeutisk overlegen tilnærminger som sikter utelukkende på matinntaket. Dette aspektet kan gjøre MC-4-reseptor-antagonist tilnærming terapeutisk mest lovende siden effektene av en interaksjon med melanokortin signalveien er forventet å ha konsekvenser bredere enn bare en modulering av appetitt. Som tidligere nevnt, ble α-MSH, den endogene ligand agonistiske ved denne reseptoren funnet å ha en dobbelt virkning, dvs. å redusere matinntak [14] og også for å øke energiforbruket [33]. I sin tur, agouti beslektet protein, ble det endogene invers agonist til denne reseptoren observert å blokkere MC-4 reseptoren og, omvendt til virkningen av α-MSH, øke inntaket av mat og redusere energiforbruket [34]. Følgelig via MC-4 reseptoren, to viktige aspekter av kakeksi kan eventuelt behandles og den anti-kakektiske virkninger av våre forbindelser i C26 kreft modellen, kan være basert på slike kombinasjonseffekter. Således, i senere eksperimenter, virkning på energiforbruket må bli vist eksperimentelt, for eksempel, ved indirekte kalorimetri
Selv om resultatene er helt i linje med litteraturen er det en vesentlig forskjell:. I motsetning til den ovennevnte nevnte eksperimenter med peptid og lite molekyl MC-4-antagonister, forbindelsene beskrevet her arbeider ved oral administrasjon ruten. I lys av pasientbehandling, muntlig aktive forbindelser kan tilby en betydelig fordel. Videre har det bemerkes at SNT207707 og SNT207858 representerer to forskjellige, kjemisk ubeslektede sammensatte klasser, MC-4 reseptoren blokade er den eneste fellesnevneren.
Takk
Vi takker Avsugsystemer (Exton , PA), for bestemmelse av hjernen og plasmanivåer av våre forbindelser, og DL. Karakterer for å lese og kommentere på en tidligere versjon av manuskriptet.
