Abstract
Det er vel kjent at omdannelsen av normal colon epitel for adenom og deretter til karsinom stammer fra ervervet molekylære endringer i genomet. Den genetiske grunnlaget for tykktarmskreft har blitt belyst i en viss grad, og mye gjenstår å være kjent om identiteten til spesifikke kreftgener som er assosiert med utvikling av tykktarmskreft fra en scene til den neste. Her i denne studien forsøkte vi å identifisere nye kreftgener som kan ligger til grunn scenen spesifikke progresjon og metastasering av tykktarmskreft. Vi gjennomførte en scene-baserte meta-analyse av de omfangsrike tumor genom-sekvensering av data og minelagt ved hjelp av flere tilnærminger for nye gener som driver utviklingen til scenen-II, scene-III og scene-IV tykktarmskreft. Konsensus av disse driver gener seeded bygging av scene-spesifikke nettverk, som deretter ble analysert for sentralitet av gener, clustering av subnett, og berikelse av gen-ontologi prosesser. Vår studie identifisert tre nye driver gener som nav for scene-II progresjon:
DYNC1H1
,
GRIN2A
,
GRM1
. Fire nye driver gener ble identifisert som nav for scene-III progresjon:
IGF1R
,
CPS1
,
SPTA1
,
DSP
. Tre nye driver gener ble identifisert som nav for scene-IV progresjon:
GSK3B
,
GGT1
,
EIF2B5
. Vi identifiserte også flere ikke-driver gener som dukket opp for å understreke utviklingen av tykktarmskreft. Vår studie ga potensielle diagnostiske biomarkører for tykk- og endetarmskreft, samt nye etappespesifikke narkotika mål for rasjonell intervensjon. Vår metodikk kan utvides til analyse av andre typer kreft for å fylle kunnskapshull
Citation. Palaniappan A, Ramar K, Ramalingam S (2016) Computational Identifikasjon av Novel Stage-spesifikke biomarkører i tykktarmskreft progresjon. PLoS ONE 11 (5): e0156665. doi: 10,1371 /journal.pone.0156665
Redaktør: Johnson Rajasingh, University of Kansas Medical Center, UNITED STATES
mottatt: 22 mars 2016; Godkjent: 17 mai 2016; Publisert: 31. mai 2016
Copyright: © 2016 Palaniappan et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:.. forfatterne fikk ingen spesifikke midler til dette arbeidet
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den tredje vanligste kreftformen hos menn, og den andre i kvinner over hele verden i henhold til International Agency for Research on Cancer, World Health Organization [1]. De siste årene har forekomsten av tykktarmskreft betydelig økt i nyutviklede land der risikoen var en gang lav. Til tross for eksistensen av screening og forebyggende strategier, tykktarmskreft fortsatt et stort folkehelseproblem. Kreftdødelighet er signifikant korrelert med den fasen av utviklingen av kreft og kan bli redusert dersom tilfeller oppdages og behandles tidlig. Den 5-års overlevelse for pasienter med kolorektal kreft reduseres betydelig med stadium av kreft. Viktigst, 5-års overlevelse for pasienter med fjernmetastaser er bare 10%. Tatt i betraktning det faktum at metastaser er årsaken til 90% av kreftdødsfall [2], er det ingen effektive legemidler tilgjengelig for å begrense prosessen med kreft sprer seg til ulike organsystemer. Behandling av metastaser er fortsatt en stor utfordring, ikke minst fordi vår kunnskap om faktorer ansvarlig for kreft progresjon og metastaser er langt fra komplett. Med en økt trend i insidens og dødelighet av tykktarmskreft, og uforutsigbarhet faktorer ansvarlig for metastatisk potensial for lokaliserte svulst, prioriteres vi innsatsen mot å identifisere gener ansvarlig for tykktarmskreft progresjon. Økende vår nåværende kunnskap om gener og stier som spiller viktige roller i utviklingen av kreft fra en scene til den neste kan vise seg svært nyttig i tidlig stadium diagnose samt identifisere mål for personlig kreftbehandling.
har tidligere publisert på viktige roller for to gener på tykktarmskreft,
CELF2
en antatt tumorsuppressorgen [3,4] og
RBM3
et proto-onkogen [5]. Her har vi forsøkt å identifisere flere nye og viktige gener som ligger til grunn tykktarmskreft progresjon ved hjelp av tilgjengelige data fra TCGA konsortiet [6]. Mutasjoner i tykktarmskreft er komplekse og uklare på grunn av tilstedeværelsen av passasjer og driver genene til og med innenfor samme tumor. Mye arbeid er fokusert mot å identifisere sjåføren gener. Målet med denne studien er å benytte metoder for nettverksanalyse for å identifisere nye biomarkører som er ansvarlige for kolorektal kreft progresjon til hvert trinn. Differensial anatomiske penetrering av kreft for hvert trinn er vist i figur 1.
Den amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) har iscenesatt kolorektal kreft basert på den anatomiske omfanget av sykdommen. Trinn I: Tumor som er begrenset til slimhinnen (T1) eller muscularis propria (T2), uten medvirkning av noen lymfeknute eller fjerntliggende metastatiske organer. Stage II: Tumor som penetrerer muskularis propria (T3) eller invaderer nærliggende organer eller strukturer (T4), uten involvering av noen lymfeknute eller fjernt metastaserende organer. Stage III: Tumor etapper med lymfeknutemetastaser, men uten fjernmetastaser. Stage IV: Enhver tumorstadium og lymfeknute status med fjerne organ metastaser
Materialer og metoder
Datasett
TCGA datasett kommentert av stadium av kreft ble hentet. fra DriverDB [7] ved å utføre følgende meta-analyse. Vi valgte kolon adenokarsinom som vevet av interesse, og spesifisert tumor stadium «som de kliniske kriteriene. Vi fikk datasett for hvert trinn i colon adenokarsinom, nemlig scenen jeg, fase II, fase III, og stadium IV av colon adenokarsinom.
Identifikasjon av konsensus driver gener
Innramming scenen av svulst som analyseenhet, brukte vi følgende verktøy for å identifisere sjåføren gener: ActiveDriver [8], Dendrix [9], MDPFinder [10], Simon [11], Netbox [12], OncodriveFM [13], MutSigCV [14], og Memo [15]. For å oppnå konsensus driver gener, bestemt vi overlapping mellom spådommer om de ulike verktøyene for en gitt scene. Den selektiv fordel gitt av driver gener til vekst av tumorceller kan være enten vinning av funksjon eller tap av funksjon hendelser (for eksempel onkogener er gain-of-funksjon og ufølsomhet for tumor-suppressor er et tap av funksjon). Vi filtrert for driver gener som ble identifisert av minst tre verktøy og fått konsensus prediksjon av driver gener for hver etappe.
Nye driver gener
For å identifisere nye driver gener, vi trukket sjåføren gener av scenen jeg fra fører genene i trinn II for å sikre stadium II-spesifikke driver gener i utviklingen av kreft. På lignende måte, har vi oppnådd stadium III-spesifikke og stadium IV-spesifikke driver gener. For å eliminere ikke-spesifikke driver gener fra analysen, vi screenet hvert trinn mot en bakgrunn av driver-gener oppnådd fra å samle alle prøver av colon adenokarsinom uavhengig av stadium av kreft. Dette settet med ikke-redundante scene-spesifikk driver gener ble videre vist mot kreft Gene Census V68 [16] for å filtrere ut eventuelle gjenværende kjente kreftgener. Dermed har vi fått nye og scene-spesifikk driver gensettene for videre analyse.
Nettverk analyse
Konstruksjon og analyse av stagewise nettverk ble hjulpet av Cytoscape [17]. De driver gensettene identifisert ovenfor ble brukt til frø byggingen av den tilsvarende fasen spesifikke nettverk ved hjelp av Genemania verktøy [18]. Vi søkte etter følgende typer interaksjoner av scenen driver gener: «fysisk», «protein-protein interaksjoner «og» spådd «. Dette ga scenemessig nettverk. For å analysere de topologiske egenskapene til hvert nettverk, brukte vi NetworkAnalyzer [19]. Graden distribusjon av hvert nettverk ble beregnet og godhet i form med en power-lov distribusjon ble bestemt ved hjelp av koeffisienten (R
2). En høy R
2 medførte eksistensen av fete haler i graden distribusjon, noe som indikerer at noen gener spilte rollen som nav. Endring av funksjon av disse genene på grunn av mutasjon, trans eller kopiantall variasjon kan føre til skadelige gener skadelige cellulær aktivitet. For å analysere strukturen av scenen messig nettverk, utførte vi sentralitet analyse, modularitet analyse og Gene ontologi analyse. Sentralitet analyse identifisert de sentrale noder i hver fase-spesifikke nettverk av ulike beregninger ved hjelp Centiscape [20]. Tre beregninger av sentralitet ble brukt til å rangere genene, nemlig. den mellom-ness sentralitet, nærhet sentralitet og flaskehals sentralitet. Disse beregningene ble valgt for sin måling av komplementære egenskaper node betydning. De 15 beste genene fra hver måling ble valgt, og deres krysset var fast bestemt på å gi en konsensus sett av sentrale gener for hvert trinn (figur 2). Dette er «hub» gener identifisert i vårt arbeid og diskutert individuelt nedenfor. Dette stadiet spesifikke konsensus settet ble sammenlignet med et sett av driver gener for hvert trinn. Et gen som er felles for begge sett er en sjåfør og en hub. Slike gener kalles «navet» driver gener for hver etappe. Vi analyserte clustering mønster av scenen messig nettverk med ModuLand algoritme [21]. De oppnådde klynger indikerer driver sub-nettverk for scenen vise progresjon av kreft. Endelig avhørt vi hver av disse nettverkene for Gene ontologi (GO) berikelse brukt Bingo [22] for tre GO vilkår: biologisk prosess, molekylær funksjon og cellulær komponent. For å korrigere for den falske funnraten med p-verdier i flere hypotesetesting, søkte vi Benjamini-Hochberg filter i bingo og fikk q-verdier [23].
Consensus nye driver gener ble identifisert for hvert trinn fra driverDB data. Consensus sentrale gener ( «nav») ble identifisert fra hvert trinn spesifikke nettverk. Overlappingen mellom disse to sett av gener gir en «hub førerens gener for hver etappe.
Resultater og Diskusjon
Tabell 1 viser antall driver gener på hvert trinn av vår screening prosedyre. Det siste sett av nye driver gener for hvert trinn anvendes i den etterfølgende Genemania søk er vist i tabell S1. Vi analyserte graden fordeling av hver enkelt av scenen vise nettverk, og fant at noden fordelingen av alle de tre nettverkene dannet bedre til en kraft lov fordeling enn en lineær modell (S2 tabell). En power-lov fit innebærer tilstedeværelse av noen få svært tilkoblet noder (dvs. nav) i nettverket. Generelt kan huber disponere sårbarhet for sykdom. Mutasjoner i hub gener kan føre til funksjonelle endringer i det tilsvarende protein som kan føre til endringer i sine interaksjoner med andre proteiner. Dette kan føre til en gjennomgripende svikt i nettet, og forårsaker sykdom [24]. I denne sammenheng innebærer en kraft lov oppførsel at mutasjoner i navet gener kunne øke mottakeligheten for kjennetegnene til kreft [25] og lette spredningen av forstyrrelse i nettet. Derfor identifisering av hub noder kunne finne de viktigste genene som fiasko vil underst progresjon av kreft. Selv om vår metode for nettutbygging var blind for hvor mange komponenter, alle våre resulterende nettverksmodeller var enkelt tilkoblede gigantiske komponenter (S3 tabell).
Analyse av progresjon til stadium II
den rekonstruerte stadium II bestemt nettverk (med node og kant attributter) er gitt i S1 fil. Tabell 2 viser de sentrale genene som er identifisert av sentralitet analyse for trinn II nettverket. For progresjon i fase II, ble tre hub driver gener identifisert: DYNC1H1, GRIN2A, GRM1. Åtte ikke-driver hub gener ble identifisert: DLG4, SMC2, PLCG1, GRIN2B, RHOG, SMC1A, GRIN1, CAMK2A. Tabell 3 viser modulene i nettet erholdt ved ModuLand analyse. Syv vesentlige moduler ble oppnådd hver sentrert på et annet gen (figur 3). Hver modul kan fungere som en driver subnettet for utviklingen av kreft til stadium II. Det mest interessante modulen var at sentrert på DLG4, som også hadde driver gener GRIN2A, GRM1, LRRC7 som sine medlemmer. Av disse GRIN2A og GRM1 er også sentrale gener. Et gen ontologi analyse for biologisk prosess ga viktige veier som disse sentrale driver genene spilt en rolle. Den glutamat signalveien ble identifisert som en nøkkel beriket biologisk prosess (q-verdi 0,001). GRIN1, GRIN2A og GRIN2B dukket opp som viktige knutepunkt gener som kan modulere denne veien. Blant molekylære funksjoner, glutamatreseptoren aktivitet dukket signifikant (q-verdi 0,001) hvor GRM1 ble innblandet. Den cellulære komponenten ontologi ble beriket i ionotrope glutamatreseptor kompleks og synapse (Q-verdier og lt; 0,001). (Tabell 4)
Clustering ble gjort ved hjelp Moduland
Analyse av progresjon til scenen III
Den rekonstruerte scenen-III bestemt nettverk (med node og kant attributter) er gitt i S2 fil. Tabell 5 viser de sentrale genene som er identifisert av sentralitet analyse for stadium III-nettverket. For progresjon i fase III, ble fire hub driver gener identifisert: IGF1R, CPS1, SPTA1, DSP. Seks non-driver hub gener ble identifisert: HEATR1, MAPK9, Araf, PRKCE, PLEC, MSN. Tabell 6 viser modulene i nettet identifisert av ModuLand algoritmen. Alle de fire hub driver gener ble klassifisert som kjernen medlemmer av nettverket klynger (fig 4). Den mest betydningsfulle berikelse i GO analyse av den biologiske prosessen var reguleringen av aktin cytoskjelettet organisasjon (q-verdi 0,001; Tabell 7). GO berikelse i den molekylære funksjon ( «aktinbindende») og cellekomponent ( «aktin cytoskjelettet», «spektrin») gitt ytterligere bevis for involvering av SPTA1 og PLEC. DSP syntes å modulere celle vedheft egenskaper i å fremme kreft.
Clustering ble gjort ved hjelp Moduland.
Analyse av progresjon til scenen IV
Den rekonstruerte scenen-IV bestemt nettverk (med node og kant attributter) er gitt i S3 fil. Tabell 8 viser de sentrale genene som er identifisert av sentralitet analyse for scenen IV nettverket. For progresjon i stadium IV, ble tre hub driver gener identifisert: GSK3B, GGT1, EIF2B5. Syv non-driver hub gener ble identifisert: akt1, PXN, SFN, GNAI2, CHKB, HSPA5, PLCG1. En ModuLand analyse av nettverks ga en modul sentrert ved EIF2B5, som inkluderte alle de tre nav driver gener som er nevnt ovenfor (tabell 9, fig 5). En GO biologisk prosess berikelse analyse ga «negativ regulering av translasjonsforskning innvielse som svar på stress» (q-verdi 0,001; tabell 10). Dette treffet inneholdt EIF2B5 genet, som også var medlem av anriket cellulære komponenten «eukaryote oversettelse initiering faktor 2B kompleks» (q-verdi 0,001). GO molekylære funksjon berikelse analyse ga følgende: adenyl nucleotide binding inneholder hub gener GSK3B og HSPA5 (q-verdi = 0,001) og gamma-glutamyltransferase aktivitet inneholder hub genet GGT1 (q-verdi ≈ 0,01). En forbindelse med neurogenesis og oligodendrocyte utvikling ble sett (Q-verdier og lt; 0,001)., Som kan virke overraskende, men nyere studier indikerte en viktig kobling av disse signalveier med metastasering av tykktarmskreft [26]
clustering ble gjort ved hjelp Moduland.
Vi utførte litteraturstudie for disse nye driver gener, for å gi et innblikk i mulige rollene til disse genene i kreftutvikling. Til vår overraskelse, de fleste av genene var under studert i forbindelse med tykktarmskreft.
Stage II hub gener
dynein, Cytoplasmatiske 1, Heavy Chain 1 (
DYNC1H1
) .
DYNC1H1 har vist seg å fungere i intracellulært motilitet lignende protein sortering, bevegelse av organeller og dynamikken i spindlene. En fersk studie har rapportert at
er DYNC1H1
mutert i eggstokkreft, bukspyttkjertelen nevroendokrine svulster, og glioblastoma multiforme (GBM) [27]. I tillegg uttrykk for
DYNC1H1
var signifikant oppregulert i tre multiresistent magekreft cellelinjer (5-fluorouracil (5-FU), paklitaksel (TA) og cisplatin (DDP) -resistente magekreft cellelinjer) [ ,,,0],28].
glutamat Receptor, ionotrope, N-metyl D-aspartat 2A (
GRIN2A
).
GRIN2A er medlem av glutamat ionekanal proteiner. Det er en subenhet av N-metyl-D-aspartat-reseptoren. Aktivering av disse reseptorene vil øke innstrømningen av kalsium som resulterer i utløsning av flere signaleringskaskader. I 2011 Wei et al., Har identifisert at
GRIN2A
ble mutert i 33% av melanom prøvene [29]. Videre D’mello et al., Har gitt bevis for at mutasjoner i dette genet er korrelerende med progresjonen av melanom [30].
Glutamat-reseptor, metabotropisk 1 (
GRM1
).
GRM1 ble vist for å aktivere fosfolipase C. GRM1 var assosiert med ulike sykdommer som depresjon og kreft. GRM1 har vært innblandet i prostata kreft [31], etter identifisering av nye mutasjoner og enkeltnukleotidpolymorfi. I tillegg
GRM1
var over uttrykt i melanom og ektopisk overekspresjon av dette genet i melanocyttene resulterte i neoplastisk transformasjon [32]. Til slutt, studier med bryst epitelceller vist at GRM1 samarbeider med andre faktorer i hyperplastisk melkekjertelepitelet resulterer i utviklingen av brystkreft [33].
plater, Large homolog 4 (
DLG4
).
DLG4 plakater (også kalt postsynaptiske tettheten protein 95) har vist seg å være uttrykt i normale livmorhals keratinocytter. Uttrykket av
DLG4
er betydelig redusert i livmorhalskreft cellelinjer. Dessuten ble det tumorigenitet av CaSki celler trykt følgende overekspresjon av
DLG4 product: [34]. I tillegg Hering et al., Har vist at DLG4 samvirker med frizzled proteiner for å regulere WNT signalveien, som har blitt implisert i flere typer kreft progresjon, inkludert kreft i tykktarmen [35]. Tabell 3 viser at DLG4 er modulen sentrum av en nøkkel modul av stadium II-nettverket.
Structural vedlikehold av kromosomer 2 (
SMC2
).
SMC2 spiller en rolle kromosomalt stabilitet. Det er en subenhet av kondenserende proteinkomplekser som er vist å være involvert i kondensasjon av kromosomene. Tabell 3 viser at SMC2 er plassert i sentrum av en modul i trinn II nettverket. Je et al., Har rapportert at
er SMC2
mutert i mage og tykktarm kreft vev som tyder på sitt engasjement i kreft progresjon [36]. Interessant, har beta-catenin et nøkkelmolekyl i tykktarmskreft vist seg å direkte binde og regulere transkripsjon av
SMC2 product: [37].
fosfolipase C gamma 1 (
PLCG1
).
PLCG1 har vist seg å spille en betydelig rolle i intracellulære signalveier, så vel som en øket motstand apoptotiske og invasivitet av celler [38]. PLCG1 nivåene var signifikant økt i brystkreft vev sammenlignet med normal [39]. Raimondi et al., Har vist en kobling mellom PLCG1 og phosphoinositide-avhengig kinase 1 (PDK1), og deres betydning i prosessen med kreftcellen invasjon [40]. I tillegg Park et al., Har rapportert at PLCG1 nivåene er betydelig høy i adenomer og karsinomer i forhold til normal tarmslimhinnen som tyder på sin rolle i utviklingen av tykktarmskreft [41].
Glutamat reseptor, ionotrope, N metyl D-aspartat 2B (
GRIN2B
).
GRIN2B er en glutamat ionekanal med svært høy kalsium permeabilitet. Park et al., Har vist at
GRIN2B
promoter regionen hypermethylated under brystkreft progresjon [42]. Lignende epigenetiske endringene på
GRIN2B
locus kan være involvert i å drive utviklingen av tykktarmskreft.
Ras homolog familiemedlem G (
RHOG
).
RHOG er medlem av Rho familien av GTPases. RHOG er mindre karakterisert blant Rho familiemedlemmer, og dens rolle i kreft progresjon er ukjent. Det har vist seg å regulere morfologiske forandringer i cellene. Også RHOG har vist seg å fremme celle overlevelse gjennom aktivering av PI3Kinase og Akt [43].
RHOG
har vist seg å være oppregulert i glioblastom forhold til en ikke-neoplastisk hjernen. I tillegg har det vist seg å mekle glioblastom celle invasjon følgende cMet og EGFR stimulering [44].
Structural vedlikehold av kromosomer 1A (
SMC1A
).
SMC protein familien inneholder 6 medlemmer fra SMC1 å SMC6 med varierende funksjoner.
SMC1A
er mutert i ulike maligne karsinomer. Nedregulering av
SMC1A
resulterte i veksthemming i lunge adenokarcinomceller [45]. Videre, etter knockdown av
SMC1A undertrykte betydelig spredning av glioblastom celler [46]. Nylig, Wang et al., Har publisert at SMC1A er en prediktiv faktor for dårlig prognose for tykktarmskreft [47].
Glutamat Receptor ionotrope, NMDA 1 (
GRIN1
).
GRIN1 er under studerte medlem av glutamat reseptor familien med hensyn til kreft. Det er bare en studie som viser samspillet mellom GRIN1 og GRIN2A og deres rolle i forankringsuavhengig vekst av melanomceller [48].
Calcium /calmodulin-avhengig protein kinase II Alpha (
CAMK2A
) .
CAMK2A er en serin /treonin protein kinase. Yuan et al., Har vist at CaMKII spilte en svært viktig rolle i osteosarkom spredning, og dette kan være et terapeutisk mål for osteosarkom [49].
Stage III hub gener
Insulin-like Growth Factor 1 reseptor (
IGF1R
).
Dette tyrosin kinase reseptoren spiller en avgjørende rolle i cellulære transformasjon hendelsene etter binding av insulin-like growth factor. Det er overuttrykt i forskjellige ondartede vev, og det forbedrer kreftcelleoverlevelse ved inhibering av apoptotisk celledød. I tillegg var det en signifikant korrelasjon mellom ekspresjonen av
IGF1R
med kolorektal tumor størrelsen og dybden av tumorinvasjon [50]. Endelig Kucab et al., Har tydelig fremhevet rollen IGF1R i brystkreft metastaser [51].
karbamoylfosfat syntetase 1 (
CPS1
).
CPS1 er en mitokondriell enzym som er involvert i ureasyklusen. Nyere studier har nevnt at ekspresjon av CPS1 er en negativ prognostisk faktor i rektale kreftformer som mottar samtidig kjemoradioterapi [52]. I tillegg, Li et al., Har vist at bruken av anti-CSP1 for påvisning av sirkulerende tumorceller i hepatocellulær karsinom (HCC) [53]. Endelig har studier også vist at
CPS1
uttrykk i humane HCC celler er brakt til taushet av DNA metylering [54] .CSP1 kan være en potensiell biomarkør for HCC.Milinkovic et al., Har identifisert CPS1 som genetisk endret i ondartet glioma pasientprøver [55].
spektrin, alpha, erythrocytisk 1 (SPTA1).
SPTA1 er et stillas protein som fungerer i å bestemme cellen form og organisering av organeller. Disse familiene til proteiner er hovedsakelig består av spektrin repetisjoner involvert i dimer dannelse. Nyere studier har vist at β2-spektrin er implisert i tykk- og kreft i bukspyttkjertelen, hvor det regulerer transkripsjonsaktivatorer SMAD å påvirke transformerende vekstfaktor beta (TGFp) signalveien. Feilregulering av TGFB signaliserer gjennom tap av β2-spektrin aktiverer feilaktig Wnt signal og fremmer tumorigenesis [56] – [57]. I tillegg har spektrin familie av proteiner er vist å spille en rolle i hepatocellulær kreft ved regulering av cyclin D1 [58]. Interessant nok har de vist seg å bidra til legemiddelresistens i eggstokk-kreft [59]. Videre er økning i uttrykket og heterogenitet av cytoplasma spektrin knyttet til invasivitet av malignt melanom og plateepitelkreft [60].
Desmoplakin (
DSP
).
DSP er en viktig del av inter veikryss kalt desmosomes. Tap av ekspresjon DSP har blitt vist å spille en viktig rolle i progresjon av brystkreft og metastase [61]. Papagerakis et al., Har vist nytten av DSP som en markør for å vurdere risikoen for orofaryngeal kreft metastase [62].
HEAT Gjenta Inneholder 1 (
HEATR1
).
HEATR1 er kjent for å være å være involvert i den biogenese av ribosomer. Liu et al., Har nylig vist at HEATR1 spiller en betydelig rolle i bukspyttkjertelkreft cellemedikamentresistens, og det HEATR1 regulerer Akt pathway [63]. I tillegg, Wu et al., Har vist at overekspresjon av
HEATR1
i glioblastom-celler resulterte i induksjon av en cytotoksisk T-lymfocyttrespons til sine epitoper, som er tillatt for den selektive målretting av glioblastom celler og glioma stilk lignende celler [64].
Mitogen-aktivert protein kinase 9 (
MAPK9
).
MAPK9 også kalt c-jun N-terminale kinaser (JNK2), tilhører familien av MAPK kinaser, og har vist seg å regulere flere cellulære prosesser som proliferasjon, differensiering og transkripsjon regulering. Ahmed et al., Har vist at JNK2 mediert undertrykkelse av JNK1 apoptotisk reaksjonsvei er nødvendig for overlevelsen av kreftceller [65]. I tillegg blokkerer ekspresjonen av JNK2 har inhiberte signifikant migrering evnen av brystkreftceller [66].
A-Raf serin /treonin-kinase (
araf
).
Araf
proto-onkogen er medlem av RAF underfamilien, og har vært innblandet i cellevekst og utvikling. Mutasjoner i dette gen har vist seg å omdanne immortaliserte humane luftveis-epitelceller [67]. I tillegg Mooz et al., Har vist at araf har en viktig rolle i å stimulere MAPK-aktivitet og cellevandring [68].
Protein Kinase C, Epsilon (
PRKCE
).
PRKCE er en annen serin og treonin-spesifikt protein kinase aktivert av kalsium og diacylglycerol. PRKCE er korrelert med celletransformasjon og tumorigenesis. Det har vist seg å undertrykke apoptotisk celledød. Den onkogene potensialet PRKEC i skjoldbruskkjertelen ble demonstrert av Zhang et al [69]. PRKCE har vist seg å spille en viktig rolle i å fremme en aggressiv metastatisk brystkreft fenotype [70].
Plectin (
PLEC
).
PLEC er cytolinker protein vist for å regulere vevet integritet, aktin organisasjon og cellemigrasjon. Yoneyama et al., Har vist seg rollen plectin i å tilrettelegge kreft celle invasjon og metastasering [71]. I tillegg har plectin vist seg å regulere invasivitet ved å modulere aktin forsamling i SW480 tykktarmskreftceller [72].
Moesin (
MSN
).
MSN er en membran -organizing utvidelser spike protein. Moesin er kjent for å være tilstede i filopodia og andre membran fremspring som spiller en viktig rolle i celle bevegelse og cellesignalisering. En fersk studie har vist at mikroRNA 200b hemmet brystkreft metastasering gjennom regulering av moesin uttrykk. I tillegg har økt ekspresjon av moesin blitt vist å ha en sammenheng med dårlig tilbakefall overlevelse [73]. Interessant, fosforylering av moesin av G-protein-koblet reseptor kinase har vist seg å regulere prostata cancer metastase [74].
trinn IV navet gener
glykogensyntasekinase-3 (
GSK3B
).
GSK-3 er en serin-treonin-kinase og vist seg å spille en rolle i et stort utvalg av cellulære prosesser. Inhibering av GSK3B aktivitet ved Akt har vist seg å påvirke progresjon av kreft. Videre har studier vist at hemming av gsk3 indusert invasivitet av brystkreft. Wnt signal spiller en avgjørende rolle i tykktarm kreft progresjon, og GSK3B er kjent for å regulere denne veien [75]. Forstå mutasjoner i
GSK3B
vil føre til bedre behandling for tykktarmskreft.
Gamma-glutamyltransferase 1 (
GGT1
).
GGT1 er en membranbundet enzym catabolizing redusert glutation til cystein og glycin. GGT er en markør for oksidativt stress i celler. Økt uttrykk for
GGT
har vist seg å øke risikoen for progresjon av livmorhalskreft [76]. I tillegg er forhøyede nivåer av GGT vist å være assosiert med økt invasjon av melanomceller både in vitro og in vivo studier [77].
Eukaryote translasjonsinitiering Factor 2B, subenhet 5 Epsilon (
EIF2B5
).
EIF2B5 er en regulator av proteinsyntesen. Det har vært assosiert med kreft i eggstokkene, og angiogenese [78]. I tillegg har genom-rekke Studien identifiserte EIF2B5 genet kopi endring i spiserøret plateepitelkreft pasienter [79] – [80]
Paxillin (
PXN
)
PXN er et cytoskjelett protein vist å være involvert i celleadhesjon.
PXN
mutasjoner er assosiert med lunge adenokarsinom og er en uavhengig prediktor for overlevelse og tilbakefall av ikke-småcellet lungekreft [81]. I tillegg er det studier som viser rollen til PXN i den metastasering av osteosarkom og prostatakreft [82,83]. En veldig fersk studie rapporterte at PXN regulerer tumorinvasjon, og er ansvarlig for dårlig pasient utfall i pasienter med kolorektal kreft [84].
Stratifin (
SFN
).
SFN er en adapter protein vist seg å regulere flere signalveier. Promoterregionene av
SFN
i de fleste av de invasive lunge adenokarsinom prøvene er denaturert til taushet
SFN
uttrykk [85]. I 2015, Shiba et al demonstrerte rolle SFN på lunge svulst utvikling og progresjon [86].
Guanine Nukleotid Binding Protein, Alpha hemmende aktivitet Polypeptide 2 (
GNAI2
).
GNAI2 har vist seg å være involvert som modulatorer eller transdusere i flere transsignalveier. GNAI2 har vært innblandet i eggstokkreft, hvor det fungerer som en driver for kreft progresjon [87]. Jiang et al., Har rapportert den proto-onkogen rolle GNAI2 i tungen plateepitelkreft initiering og progresjon [88].
Kolin kinase Beta (
CHKB
).
CHKB er blitt vist å være involvert i biosyntesen av fosfolipider. Det er svært lite informasjon om hvilken rolle CHKB på kreft. Imidlertid kan TP53 og CHKB regulere CDK4 /6 samarbeide for å undertrykke utviklingen av eggstokkreft [89]. Gallego-Ortega et al., Har forsøkt å fastslå involvering av CHKA og CHKB i kreft [90].
Heat Shock 70kDa Protein 5 (
HSPA5
).
HSPA5 er involvert i folding og montering av proteiner.
