Abstract
Mål
Tidlig tilbakefall (ER) etter ferdigstillelse av terapeutisk regime i avansert stadium? eggstokkreft er et utfordrende klinisk situasjon. Pasienter blir oppfattet som alltid har en dårlig prognose. Vi undersøkte muligheten for å definere forskjellige prognostiske undergrupper og parametrene involvert i prognosen for ER pasienter.
Studiedesign
Vi har analysert en multi-sentriske database med 527 FIGO stadium IIIC og IV eggstokkreft kreftpasienter . Vi definerte pasienter som fikk tilbakefall innen 12 måneder som ER og undersøkt ved hjelp av Cox logistisk regresjon prognostiske faktorer i ER gruppe. Vi deretter delt ER pasientene til gode og dårlig prognose grupper i henhold til en lavere eller høyere total overlevelse (OS) ved 12 måneder etter tilbakefall og bestemt parametere knyttet til dårlig prognose.
Resultater
Median oppfølging var 49 måneder. Ett hundre og tretti åtte pasienter dukket opp igjen i løpet av 12 måneder. OS og Sykdomsfri overlevelse (DFS) var 24,6 og 8,6 måneder, henholdsvis i denne pasientgruppen. Blant de ER pasienter, 73 hadde en dårlig prognose med en OS etter tilbakefall under 12 måneder (gjennomsnittlig OS = 5,2 måneder) og 65 overlevde etter ett år (gjennomsnittlig OS = 26,9 måneder). Restsykdom (RD) etter debulking kirurgi og mucinous histologisk subtype negativt påvirket prognosen (HR = 1,758,
p
= 0,017 og HR = 8,641,
p = 0
.
001
henholdsvis). Den relative risikoen for død innen 12 måneder etter tilbakefall i ER pasienter var 1,61 i henhold til RD status. Men RD påvirket ikke DFS (HR = 0,889,
p = 0
.
5
).
Konklusjon
ER i avansert stadium eggstokkreft kreft ikke nødvendigvis varsle en kortsiktig dårlig prognose. RD status etter første cytoreduksjon sterkt modulerer OS, som gir ekstra støtte til begrepet maksimal kirurgisk innsats selv hos pasienter som vil oppleve tidlig tilbakefall. Den heterogenitet i resultatene innenfor ER Gruppen foreslår en rolle for tumorbiologi i tillegg til klassiske kliniske parametre
Citation. Vidal F, Guerby P, Luyckx M, Haddad P, Stoeckle E, Morice P, et al. (2016) er tidlig Tilbakefall i Advanced-Stage Eggstokkreft dømt til en dårlig prognose? PLoS ONE 11 (1): e0147787. doi: 10,1371 /journal.pone.0147787
Redaktør: Shannon M. Hawkins, Indiana University School of Medicine, USA
mottatt: 29 januar 2015; Godkjent: 10 januar 2016; Publisert: 28 januar 2016
Copyright: © 2016 Vidal et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble finansiert av Qatar Foundation og NPRP Grant 09-1099-3-279; Qatar Foundation 44 UREP Grant 06-116-1-023; og Qatar Foundation Qatar Technology Transfer Grant. Dens Manuscript2 45 Innholdet er utelukkende ansvaret til forfatterne og representerer ikke nødvendigvis de offisielle 46 utsikt over Qatar National Research Fund
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Tidlig tilbakefall i kreft ledelse er fortsatt en utfordrende klinisk situasjon. Ovarialcancer er et lokalt metastatisk sykdom ved presentasjon (FIGO trinn III og IV), som kreft sprer seg inn i bukhulen før symptomene oppstår [1, 2]. Bærebjelken i behandlingen innebærer når det er mulig komplett cytoreduserende kirurgi assosiert med platina og taxan-basert kjemoterapi [3-5]. Men til tross for oppnåelse av fullstendig klinisk remisjon etter første behandling, vil 60% av pasienter med fremskredne stadier tilbakefall innen fem år [6]. Blant dem, er de som presenterer med tidlig tilbakefall ofte oppfattet som å ha en dårlig prognose. Til dags dato, er valget av andre linje terapeutiske midler basert på intervall for tilbakefall [7]. Derfor er platina-basert kombinasjonsbehandling vanligvis anbefales hos pasienter med tilbakefall fra 6 til 12 måneder etter ferdigstillelse av førstelinjebehandling mens sykdommer gjentakende løpet av de første 6 månedene regnes platina motstandsdyktig og krever ulike behandlingsregime [8-10].
likevel er tidlig tilbakefall i eggstokkreft som en klinisk enhet ikke godt definert ennå. Dermed er spesifikk forskning med fokus på kliniske kjennetegn og resultater i slike pasienter mangler, utover terapeutiske hensyn. Derfor har vi som mål å definere egenskapene til avansert stadium sykdommer som fikk tilbakefall innen 12 måneder etter ferdigstillelse av første behandling, og å identifisere ulike prognostiske undergrupper.
Pasienter og metoder
Study design
Vi har analysert en database med 527 pasienter med avansert stadium eggstokkene, egglederne eller peritoneal epithelial karsinom (FIGO IIIC og IV med pleural invasjon only) behandlet i 7 franske gynekologisk onkologi enheter fra januar 2003 til desember 2007 [11]. Alle pasientene fikk optimal førstelinjebehandling involverer en kombinasjon av platinium og taxan-basert kjemoterapi og kurativ debulking kirurgi. Toulouse, Paris, Villejuif, Bordeaux, Nantes, Lille og Clermont-Ferrand institusjonelle gjennomgang boards gitt tillatelse til denne retrospektive og observasjonsstudie. Pasientenes poster og informasjon ble anonymisert og avidentifisert før dataanalyse. Ingen skriftlig samtykke ble gitt av pasienter for deres inkludering i studien.
Vi stratifisert befolkningen etter sykdomsfri overlevelse (DFS). Pasienter som enten fikk tilbakefall i løpet av de første 12 månedene utgjorde tidlig tilbakefall gruppe (ER); pasienter tilbakefall etter 12 måneder ble inkludert i sent tilbakefall gruppen (LR). Ingen tilbakefall gruppe (NR) samsvarer med pasienter som viser ingen tegn til tilbakefall etter minst 36 måneders oppfølging. Vi ekskluderte alle pasienter uten tilbakefall hvis oppfølging var mindre enn 36 måneder. Vi deretter delt ER pasienter i god prognose (GPER) og dårlig prognose (pper) grupper i henhold til total overlevelse (OS) etter tilbakefall, med en cut-off på 12 måneder. Tilbakefall ble systematisk vurdert av konvensjonelle imaging (computertomografi), PET scan eller laparoskopisk leting. Derfor isolerte påfølgende økning i CA 125 nivå ble ikke definert som et tilbakefall.
sykdomskarakteristika
Peritoneal karsinomatose ble kvantifisert ved hjelp av peritoneal indeksen kreft (PCI) [12] og omfanget av øvre abdominal sykdom. Kirurgiske prosedyrer ble sortert i 3 kategorier, i henhold til graden av reseksjon [11]. Gruppe 1 inkludert standard prosedyrer med hysterektomi, salpingo-ophorectomy, rektosigmoid reseksjon, infra-mage Omentektomi, bekken og para-aortic lymfeknute disseksjon og appendicectomy. Gruppe 2 består alle radikale debulking operasjoner. Gruppe 2A pasienter gjennomgikk standard kirurgi pluss rutine øvre mage prosedyre (stripping av magen bukhinne, splenektomi). 2B gruppe besto i ultra-radikal operasjoner som involverer en kombinasjon av fordøyelseskanalen resections, organ reseksjon (milt, blære, mage), celiac lymphadenectomy og total abdominal peritoneum stripping, i tillegg til standard kirurgi. Når det gjelder restsykdom, ble pasientene klassifisert i 2 grupper. Ingen synlige rester av sykdom, og synlig restsykdom
Statistisk analyse
Statistisk analyse ble utført ved hjelp XLSTAT (Addinsoft
®, USA) . OS og sykdomsfri overlevelse (DFS) ble beregnet som tidligere beskrevet [11]. Den første hendelsen samsvarer død av enhver årsak for OS og til tilbakefall eller kreft-relaterte dødsfall for DFS. OS og DFS kurver ble oppnådd ved hjelp av Kaplan Meier analyse. Den Cox proporsjonal hazard regresjonsmodell ble brukt for multivariat analyse. Alle statistiske tester var to ensidig og forskjeller ble ansett som statistisk signifikant når
p 0
.
05
.
Resultater
Kjennetegn på pasienter med tidlig tilbakefall
Dette er beskrevet tidligere database var konsistente om demografi, terapeutisk ledelse og utfall med tidligere studier som fokuserer på avansert stadium eggstokkreft. Median oppfølgingstid var 49 måneder. Fullstendig cytoreduksjon uten tumor Residuet ble oppnådd hos 374 pasienter (71%). Forhånd operasjonen ble utført på 190 pasienter (36%). Mener DFS var 28,3 måneder og overlevelse var 54% ved 48 måneder [11].
Blant våre studiepopulasjonen, 138 pasienter (26,2%) dukket opp igjen innen 12 måneder etter primærbehandling (ER gruppen) og 275 (52,2 %) etter 12 måneder (LR gruppe). Ett hundre fjorten pasienter (21,6%) utviklet ikke noen gjentakelse, men bare 68 hadde en oppfølging av minst 36 måneder, og ble til slutt tatt med (NR gruppe). Sammenlign demografi er vist i Tabell 1. Pasienter med ER hatt mer dårlige prognostiske faktorer. PCI, restsykdom og stadium IV hastigheten var betydelig høyere enn i de andre gruppene. Verdt å merke seg, ingen forskjell ble funnet mellom ER og LR om behandlingsplanen og omfanget av kirurgi (standard eller radikale prosedyrer). ER pasientene hadde et dårligere resultat med en betydelig nedgang i OS i forhold til LR pasienter (24,6 versus 60,9 måneder, henholdsvis;
p 0
001
.). Tilsvarende OS etter tilbakefall var signifikant kortere hos pasienter med ER enn i de med LR (16,1 versus 37 måneder, henholdsvis;
p. 0
001
)
.
prognostiske faktorer innenfor ER gruppen
Vi utførte en Cox logistisk regresjon for å bestemme prognostiske faktorer i ER gruppen (tabell 2 og 3). På bivariate analysen ble mucinous histologisk subtype og klasse 1 assosiert med redusert OS (HR på 4,788 og 2,912, henholdsvis) mens endometrioid subtyper gitt en bedre prognose (HR = 0,530). Etter multivariat analyse, mucinous subtype var den eneste biologisk funksjon som negativt påvirket prognosen (HR = 8,641,
p = 0
.
001
).
restsykdom etter debulking operasjonen var den eneste klinisk faktor som påvirker OS på begge bivariate og multivariate analyser (HR = 1,758,
p = 0
.
02
). Pasienter med ingen gjenværende sykdom hadde betydelig bedre OS sammenlignet med pasienter med restsykdom (27,8 versus 20,4 måneder, henholdsvis.
p = 0
007
) (fig 1). De viste også økt OS etter tilbakefall (19,3 versus 11,9 måneder, henholdsvis.
p = 0
008
). Interessant, gjorde tilstedeværelsen av svulst rester på slutten av operasjonen ikke påvirke DFS (HR = 0,889,
p = 0
.
5
). Concordantly, klarte Kaplan Meier-analyse viser ingen forskjell i DFS i henhold til restsykdomsstatus (8,5 måneder i fravær av resttumor versus 8,6 måneder;
p = 0
64
.) (Fig 1).
Innenfor eR befolkningen, ble fullstendig cytoreduksjon oppnådd i 79 kvinner (57,2%). Hos disse pasientene, mener PCI var 12 (+/- 7,7) og var ikke signifikant forskjellig verken fra hele kohort av ER pasienter (13 +/- 7,
p = 0
.
33
) eller fra undergruppen med restsykdom (15 +/- 6,
p = 0
.
07
) (S1 tabell). Det var ingen statistisk forskjell i behandlingsregimet mellom ER pasienter med komplett reseksjon og de med restsykdom etter kirurgi: forekomst av neo-adjuvant kjemoterapi var henholdsvis 68,3% og 59,3% (
p = 0
27.
). Vi observerte ikke noen signifikant forskjell i tilbakefall områder og typer (isolert eller flere) i henhold til restsykdomsstatus, mens vi har ventet mer peritoneal tilbakefall hos pasienter med tumorrester.
For å avgjøre om behandlingsformer påvirket prognose, vi sammenlignet overlevelse utfall assosiert med følgende mønstre av behandling: (1) på forhånd standard kirurgi, (2) på forhånd radikal kirurgi, (3) neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av standard kirurgi og (4) neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av radikal kirurgi. Vi observerte ikke noen signifikant forskjell i OS mellom alle undergrupper (fig 2).
Inter-pasienter heterogenitet i ER gruppen
Blant ER gruppen, 73 pasienter døde innen den første året etter deres tilbakefall og utgjorde dårlig prognose (pper) gruppe. Den god prognose (GPER) gruppe består 65 kvinner som OS etter tilbakefall var større enn 12 måneder. OS etter tilbakefall var 5,2 (+/- 3,6) måneder i pper pasienter og 26,9 (+/- 9,8) måneder i GPER gruppe. Det var ingen forskjell mellom de 2 gruppene angående stadium, PCI, histologisk type og mønstre av behandling og tilbakefall (tabell 4). Interessant, begge gruppene hadde lignende DFS (9 måneder for GPER versus 8,2 for pper,
p = 0
.
12
). Fravær av restsykdom ble korrelert til en bedre prognose og ble oppnådd i en større andel av GPER pasienter (
p = 0
.
02
). Den relative risikoen for død innen 12 måneder etter tilbakefall i ER pasienter var 1,61 i henhold til restsykdomsstatus. Den tilsvarende hasardratio var 1,70 (CI 1,07 til 2,69,
p = 0
.
02
).
Med fokus på pasienter uten restsykdom etter operasjonen, det var ingen signifikante forskjeller i kliniske parametre mellom pper og GPER grupper (S2 Table). Pper pasienter uten tumor rest hadde en dårligere OS i forhold til utvalget av ER pasienter med restsykdom med en avstand på 7,3 måneder (13,1 versus 20,4 måneder, henholdsvis;
p = 0
006
. ). Motsatt, fant vi ingen forskjell i OS blant pper befolkningen i henhold til restsykdomsstatus (13,1 måneder i fravær av restsykdom versus 13,5 måneder;
p = 0
88
.)
til tross for identifisering av inter-pasient heterogenitet i prognose blant ER pasienter, de samlede overlevelse assosiert med GPER gruppe ikke overlapper med de som ble observert i LR pasienter: total overlevelse og OS etter tilbakefall var signifikant kortere i GPER gruppe ( 37,4 måneder versus 61,6,
p
10
-3 for OS,. 28,5 måneder versus 37,3,
p
= 0,023 om OS etter tilbakefall)
Inter sammenligning
i alle sentre, behandlingsmetoder og planen ble definert i tumor vurdering bord og basert på franske og internasjonale retningslinjer. Maksimal kirurgiske forsøk ble utført for å oppnå fullstendig cytoreduksjon uten svulst rester når aktuelt.
Mean DFS og OS i databasen befolkningen var henholdsvis 28,3 måneder og 57,8 måneder. Overlevelsesutfall var homogen mellom sentrene, med unntak av en avdeling som vises økt OS (66,7 måneder,
p
10
-3) og DFS (35.3 måneder,
p
= 0,032). Med fokus på ER undergrupper, ble det ikke funnet forskjeller mellom de 7 sentre i OS og OS etter tilbakefall (
p
= 0,223 og
p
= 0,219, henholdsvis).
Totalt sykdommen dukket opp i 413 pasienter langs studieperioden. Den globale frekvensen av Akutten var således 33,4%. Inter sammenligning fant ingen forskjell i forekomsten av ER (
p
= 0,68).
Diskusjoner
Vår studie viser at tidlige tilbakefall i avansert stadium eggstokkreft er ikke alle dømt til en dårlig prognose, som vi har identifisert 2 undergrupper med forskjellige overlevelses profiler. Innenfor de tidlige tilbakefall (ER) pasienter, fravær av resterende sykdom etter kirurgi er den viktigste kliniske prognostisk faktor. Dette legger til dagens kunnskap, da dette støtter en «biologisk» effektiviteten av komplett kirurgi, selv når de underliggende biologiske egenskaper svulsten er ugunstige.
I den æra av personlig presisjon medisin er det ganske viktig å finne store kliniske prognostiske faktorer som vil utnytte vår bruk av biomarkører. Tidlig gjentakelse oppfattes som en viktig faktor for dårlig prognose og behandlingsregime er på dette punktet valgt basert på tidspunktet for tilbakefall fremfor andre hensyn. Tidlig tilbakefall er vanligvis betraktet som de som forekommer innen 6 måneder etter avsluttet førstelinjebehandling. Men anser vi denne definisjonen til å være restriktiv, hovedsakelig fordi klinisk og radiologisk diagnose kan være forsinket i forhold til den patologiske virkeligheten av tilbakefall. Vårt mål var å fokusere på spontan prognose etter tilbakefall, uavhengig av andre linjen behandlinger, og vår analyse viste ingen signifikant forskjell i utfall etter tilbakefall forekommer i løpet av de første 6 eller 12 måneder. Derfor vurderte vi så tidlig hver tilbakefall oppstår i det første året av oppfølgingen.
Den prognostiske effekten av kirurgisk debulking i avansert eggstokkreft er godt kjent. I dag har komplett reseksjon erstattet det tidligere begrepet optimal cytoreduksjon og krever trente lag og tverrfaglige tilnærminger [3, 5, 13-15]. Du Bois
m.fl.
har bekreftet i deres samlede undersøkende analyse at fraværet av restsykdom etter operasjonen resulterer i bedre resultater for både OS og DFS, sammenlignet med ufullstendig cytoreduksjon [16].
Concordantly , komplett reseksjon uten tumorrest ført til bedre OS og DFS i vår multi-sentriske innstillingen [11]. Med fokus på akutt gruppen, restsykdom var den eneste signifikante kliniske faktor påvirker OS. Overraskende, det gjorde ikke påvirke DFS og nettstedene til gjentakelse. Videre hypoteser følger av slike funn. (1) Complete cytoreduksjon kan ha en eller annen måte en gunstig effekt på sykdomsforløp følsomhet for andre linjen behandlinger i ER pasienter, uten å påvirke tilbakefall kinetikk og mønstre. Lignende observasjon hadde blitt bare nevnt to ganger uten fokus på tidlig tilbakefall [16, 17]. Dessverre er svarprosenten vektet med restsykdom etter primær debulking kirurgi ofte mangler i studier som vurderer andre linje behandlinger. (2) utover kirurgiske betraktninger, kan tumorbiologi bestemme sykdom resectability og samlet følsomhet for første og andre linjer behandlinger. For eksempel vises undergruppen av dårlig prognose pasienter (pper) med komplett cytoreduksjon dårligere resultater enn pool av ER kvinner som gjennomgikk ufullstendige debulking operasjoner, med en avstand på 7,3 måneder i OS. Videre gjorde restsykdom status ikke påvirke overlevelse i pper pasienter. Selv om det er basert på et begrenset antall pasienter, antyder en slik oppdagelse at biologiske faktorer kan varsle en sterkere innvirkning på sykdoms utfall enn fullstendigheten av tumor reseksjon og ta del i overlevelse heterogenitet. I vår database har vi funnet ut at mucinous histologisk subtype var assosiert med dårligere resultater (HR = 8.641,
p = 0
.
001
), som tidligere rapportert [18]. Identifisering av flere biologiske funksjoner ville tillate klinikere til å forebygge at pasienter som gjennomgår arbeidskrevende og unødvendige morbide cytoreduserende prosedyrer.
Til dags dato, er det fortsatt uklart hvordan oppnå innledende komplett reseksjon påvirker positivt på prognosen etter en tidlig tilbakefall. Egentlig er det like usikkert at vi bør vurdere «positiv effekt» av komplett cytoreduksjon heller enn «negativ effekt» av ufullstendig debulking. I eggstokkreft, er spesifikke data mangler om kirurgisk stresset strømmen tilbake på kreftceller plastisitet og respons på kjemoterapi. Brystkreft, ufullstendig kirurgisk fjerning av tumoren er ansvarlig for ErbB2-overekspresjon i kreftceller, noe som resulterer i stimulering av vekst og dårligere prognose [19, 20]. Økt sekresjon av inflammatoriske cytokiner som IL6 og IL8 har blitt observert etter intra-abdominal kirurgisk stresset [21]. Autokrin produksjon av IL6 og IL8 confers cisplatin og paclitaxel motstand i eggstokkreft celler, på grunn av økt ekspresjon av både flermedisinresistens-relaterte gener og apoptose hemmende proteiner [22-24]. Deretter kan den inverse tilnærmingen være sant? I stedet for alltid med tanke på at prognosen er for det meste støttet av fravær av restsykdom, bør vi revurdere den negative virkningen av ufullstendig cytoreduksjon som kan øke chemo-motstanden i restsykdom [25].
Våre resultater viser også kompleksiteten av eggstokkreft utfallet ovenfor felles vurdering og foreslår vurderer behandling mønster for personlig medisin i stedet for behandlingsregime. Faktisk noen pasienter vil trolig oppnå lengre overlevelse under primært radikale inngrep, mens andre kan ha nytte av en trinnvis tilnærming av neoadjuvant terapi forbundet med standard kirurgi hvis dette gir fullstendig kirurgi. Biologi bukhinnen og svulsten kan være bestemmende i stratifying pasienter.
Vi har brukt begrepet «total overlevelse etter tilbakefall» for å avgjøre mangfoldet i prognosen innenfor gruppen av pasienter med tidlig tilbakefall. Definere en cut-off på 12 måneder, har vi avdekket store inter-pasienter heterogenitet: gapet i OS etter tilbakefall var 21,7 måneder mellom pper og GPER pasienter. Mens vår studie har begrensninger (cut-off vilkårlig definert, retrospektiv design, manglende data vedrørende andre linjen behandlinger), har en slik heterogenitet flere konsekvenser. Vi må revurdere vår kliniske holdning basert på DFS og prøver å vurdere andre faktorer for å optimalisere andre behandling. Vi må utforme tidlige tilbakefall spesifikke studier som vil avdekke de biologiske faktorene forutsi dårlig prognose.
I konklusjonen, ER i avansert stadium eggstokkreft ikke uunngåelig føre til en kortsiktig dårlig prognose siden vi har identifisert undergrupper viser ulike utfall. Mengden av gjenværende sykdom igjen etter første debulking kirurgi ser ikke ut til å påvirke sykdomsfritt intervall, men sterkt modulerer OS. Vår analyse satt i bakken for en endring i holdning til pasienter med tidlig tilbakefall, som platina motstand ikke kan faktisk helt korrelerer med tidsramme. Mangelen på vesentlig forbedring i eggstokkkreftpasienter utfallet kan da være på grunn av en mangel på oppfattelse av det enorme heterogenitet av denne sykdommen amplifisert ved presentasjon på metastatisk stadium. Fremtidig rettssak bør vurdere både klinisk og biologiske funksjoner for å optimalisere pasientenes behandlings.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Sammenlignings demografi i Morgen Relapse pasienter i henhold til restsykdom status
doi:. 10,1371 /journal.pone.0147787.s001 plakater (docx)
S2 Table. Sammenlignings demografi i Early Relapse pasienter med komplett cytoreduserende kirurgi i henhold til prognose gruppe
doi:. 10,1371 /journal.pone.0147787.s002 plakater (docx)
