Abstract
Bakgrunn
Totalt gjenstår magekreft prognosen dårlig. Detaljert karakterisering av molekylære markører som styrer magekreft patogenesen er garantert å etablere innovative behandlingsalternativer. HIF-1α overekspresjon har vært knyttet til dårlig magekreft prognose. Men selv forsket i mange år, er den prognostiske rollen HIF-1α i magekreft fortsatt kontroversielt. Derfor er målet med denne studien var å analysere prognostiske verdiene av HIF-1α, TGF-β, VEGF og pErk1 /2 i mage kreftpasienter etter gastrektomi.
Metoder
Denne studien inkluderte 446 pasienter med bekreftet magekreft som gjennomgikk gastrektomi i en enkelt kinesisk Cancer Center mellom 2005 og 2006. Clinicopathologic funksjoner, så vel som immunohistokjemisk analyse av TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 ble bestemt. Langsiktig overlevelse av disse pasientene ble analysert ved hjelp av univariate og multivariate analyser.
Resultater
HIF-1α overekspresjon var hyppigere hos pasienter med levermetastaser (71,6% versus 43,0% hos de uten lever metastaser,
P
= 0.000, χ
2 = 23,086) og hyppigere hos pasienter med bukhinnen hulrom metastaser (62,3% versus 43,0% hos de uten en slik metastaser,
P
= 0.000 , χ
2 = 13,691). I univariat analyse, pasienter med HIF-1α overekspresjon hadde en kortere sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) enn pasienter med svak utfoldelse (DFS: NA VS. 16,8 m,
P
= 0.000 , χ
2 = 74,937; OS: NA VS. 25,5 m,
P
= 0.000, χ
2 = 90,594). Viktigere, HIF-1α overekspresjon var en lovende prognostisk markør for dårlig overlevelse ved multivariat analyse (DFS: HR 2,766, 95% KI 2,136 til 2,583,
P
= 0,000; OS: HR 3,529, 95% KI 2.663- 4,667,
P
= 0,000).
Konklusjoner
HIF-1α overekspresjon kan anses som en nyttig uavhengig prognostisk biomarkør i magekreft etter gastrektomi, og er korrelert til både en dårlig total overlevelse og sykdomsfri overlevelse hos disse pasientene. HIF-1α uttrykk kan brukes til å stratifisere pasienter med høyere risiko for dårlig prognose, og er potensielt en viktig terapeutisk mål i magekreftpasienter
Citation. Chen L, Shi Y, Yuan J, Han Y, Qin R, Q Wu, et al. (2014) HIF-1 Alpha Overuttrykte korrelerer med dårlig total overlevelse og sykdomsfri overlevelse hos pasienter med ventrikkelkreft Post-gastrektomi. PLoS ONE 9 (3): e90678. doi: 10,1371 /journal.pone.0090678
Redaktør: Ju-Seog Lee, University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 15 august 2013; Godkjent: 03.02.2014; Publisert: 10 mars 2014
Copyright: © 2014 Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Vi er takknemlig for alle de fagene som deltok i denne studien. Denne studien ble støttet av Doctor fondet av Folkets frigjøringshær General Hospital (10BCZ04). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP (GC) er en av de mest vanlige ondartede sykdommer i verden. Grunnet mangel på spesifikke tidlige symptomer eller effektive svulst biomarkører, er de fleste pasienter med GC ikke diagnostisert før avanserte stadier. Selv om det har vært stor forbedring i tradisjonelle behandlinger, er prognosen fremdeles er dårlig, og 30% til 50% av pasientene viser tilbakefall innen 5 år etter kirurgi og kjemoterapi adjuvant [1], [2]. Det er derfor viktig å identifisere spesifikke markører og utvikle nye terapeutiske strategier for avansert og tilbakevendende magekreft.
Angiogenese er en viktig determinant for tumorprogresjon. Lokal tumorresidiv og distal metastaser er begge avhengige av neovaskularisering, som er regulert gjennom angiogenese faktorer. Flere av disse faktorene er blitt funnet å spille en viktig rolle i regulering av tumor angiogenese, og blir regulert opp samtidig med rask vekst og tidlig metastase [3]. Kanskje den best karakteriserte markører er vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), hypoksi induserbar faktor-1 alfa (HIF-1α), ekstracellulære signalregulerte kinaser (ERK) og transformerende vekstfaktor beta (TGF-β) [4].
Hypoksi og oksygenradikaler samarbeide fremme tumor angiogenese [5] og forårsake aktivering av HIF-1α, som i sin tur stimulerer VEGF-ekspresjon [6], [7]. TGF-β er også en viktig faktor som er ansvarlig for øket VEGF-sekresjon. ERK er en nedstrøms effektor av VEGF-signalveien, som reguleres gjennom angiogenese. Åpenbart er disse markørene sammenflettet som molekylære komponenter av angiogenese. Vi antok at disse banene kan være ansvarlig for tumorprogresjon og metastase i avansert magekreft.
I denne studien korrelasjoner av TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 uttrykk med clinicopathologic parametere og prognose ble undersøkt hos pasienter med magekreft. Videre ble innvirkningen av disse markører på regelmessighet og fjernmetastaser vurdert. Funnene fra denne studien vil bidra til å forutsi risikoen for tilbakefall og metastasering av magekreft etter gastrektomi, og hjelpe individualisert behandling og utvikling av nye terapeutiske mål.
Materialer og metoder
Etikk uttalelse
Signert informert samtykke ble innhentet fra alle deltagerne og alle kliniske undersøkelser ble gjennomført i henhold til de prinsipper som er beskrevet i Helsinkideklarasjonen. Studieprotokoller ble godkjent av Institutional Review Board of kinesiske Folkets Frigjøringshær (PLA) General Hospital. Alle prøver ble innhentet fra vevet bank av Avdeling for patologi av PLA General Hospital.
Pasient utvalg og studiedesign
Totalt 446 pasienter med magekreft som gjennomgikk gastrektomi ble inkludert i denne studien mellom januar 2005 og desember 2006. det kinesiske PLA General Hospital (Kina, Beijing). Alle pasienter hadde gjennomgått innledende kurativ gastrektomi. Ingen av pasientene fikk kjemoterapi eller radioterapi før kirurgi. Kun pasienter som hadde tilstrekkelig parafin innebygd kreftprøver ble tatt, og pasienter med adenosquamous karsinom eller nevroendokrin kreft ble ekskludert. Pasienter tapt under oppfølging eller som døde innen ett år etter operasjonen ble ekskludert fra analysen. Tumor iscenesettelse ble gjort i henhold til den syvende utgaven av det amerikanske Joint Committee on Cancer /Union International Control Center TNM staging manual. Lesjoner iscenesatt som I-III med ingen bevis for metastatisk sykdom ble inkludert.
Av de pasientene som deltok i denne studien, 348 (78,0%) var menn og 98 (22,0%) var kvinner, med en median alder på 59,9 år (fra 22.9-82.4 år). Median oppfølgingstid var 63,9 måneder (variasjons 55.0-78.8 måneder) til slutten av oppfølgingsperioden (01.08.2011). De clinicopathological funksjoner av pasientene som ble undersøkt blant annet kjønn, alder, Borrmann type svulst størrelse, svulst histologisk morfologi, lauren klassifisering, tumor differensiering (ifølge WHO klassifisering for magekreft i 2000), T kategori, N kategori, TNM stadium (TNM syvende utgaven av amerikanske Joint Committee on Cancer), vaskulær invasjon, perinevral invasjon, drift og adjuvant kjemoterapi. Per i oppfølgingen sluttdato, 19,7% av pasientene (88/446) hadde levermetastaser og 29,1% (130/446) hadde bukhinnen hulrom metastasering. De clinicopathological kjennetegn ved pasientene er oppsummert i tabell 1.
I fravær av symptomer, ble fysisk undersøkelse utført hver 3-6 måneder for 5 år på rad. Oppfølgings vurderinger besto av fysisk undersøkelse, en komplett blodprosent, leverfunksjonstest, lunge, mage, og bekken CT scan. Datoen for første tilbakefall og dødsdato ble registrert, og overlevelse ble beregnet fra tidspunktet for operasjonen til siste oppfølging eller død uavhengig av årsak. Sykdomsfri overlevelse (DFS) ble bestemt som perioden mellom datoen for kirurgi og tilbakefall diagnose oppnådd ved tester. Total overlevelse (OS) ble definert som intervallet i måneder målt mellom datoen for reseksjon og død for noen årsak.
Tissue microarray (TMA) Bygging
For TMA konstruksjon, formalinfiksert, parafininnstøpte prøvene inneholder primære svulster og paret normal slimhinne ble hentet fra arkivene til Avdeling for patologi av vårt sykehus. Representative områder av vev ble etablert ved mikroskopisk vurdering av H E beiset lysbilder, og 1,0 mm diameter kjerner ble stanset fra parafinblokker. Tre kjerner fra primærcancer og en kjerne fra normale vev (minst 2 cm distalt til tumor) ble oppstilt. TMA ble opprettet ved hjelp av en Tissue Microarrayer (ALPHELYS, Minicore Tissue Arrayer Central Unit, Frankrike). Alle prøver ble undersøkt ved hjelp av minst to patologer for å forhindre skjevhet. Tumor og normal slimhinne morfologi på oppstillingene ble validert som å ha høy samsvar med at av hele arkiverte delen.
Immunhistokjemi Farging
TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 uttrykk ble oppdaget på TMA følgende citratbuffer (pH 6,0) antigen gjenfinning ved hjelp av standard metodikk. Prøvene ble inkubert med primært antistoff mot TGF-β (Rabbit polyklonale antistoff, 1:150, Abcam), HIF-1α (Rabbit monoklonalt antistoff, 1:600, Epitomics), VEGF (kanin polyklonale, 1:150, Abcam) eller pErk1 /2 (Rabbit monoklonalt antistoff, 1:200, cellesignalisering), og deretter inkubert med det andre antistoff (Dako REALTM EnVison TM Detection syetem, Danmark). Vevssnitt ble kontra med Mayers hematoksylin. De positive kontroller var prøver fra vår patologi prøve bank, mens negative kontroller var eksperimentelle prøver inkubert med fosfat-bufret saltvann (PBS) i stedet for primært antistoff.
Immunhistokjemisk vurderings
Immunhistokjemisk farging ble bedømt uavhengig av hverandre av to patologer uten kunnskap om behandlingsresultater (dobbel-blindet) i henhold til farging området og intensitet [8] – [10]; den interobserver konkordans var 90%. For å oppnå nøyaktige visninger av tumorene ble tre kjerner fra representative områder oppsamlet fra primærcancer for vev microarray. Patologer grundig evaluert immunhistokjemisk farging av tre kjerner, så ga en sluttresultatet avspeiler både prosentandelen av positive celler og intensiteten av signalet i positive celler (H-stillingen gående 0-12). Immunhistokjemisk resultatet ble anvendt som vist i tabell 2, med median H-stillingen anvendes som cutoff. Ifølge H-score til TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2, ble hver pasient tildelt enten overekspresjon gruppe eller svakt uttrykk gruppe.
Statistisk analyse
for statistisk analyse, Statistiske Package for Social Science (SPSS), versjon 19.0 ble brukt. Sammenhenger mellom de uttrykk for TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 ble undersøkt ved hjelp av Spearmans rank test, korrelasjoner mellom clinicopathological faktorer og uttrykk av TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 ble undersøkt ved hjelp av Pearsons Chi kvadratet test eller Fishers Exact test. Overlevelsesraten ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, og univariat overlevelse analyse ble utført ved bruk av log-rank test. Multivariabel analyse av prognostiske faktorer ble utført av Cox modell;
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
TGF-β, HIF-1α, VEGF og perk 1/2 uttrykk i mage kreftpasienter
.
TGF-β (fig. 1A og 1B) og VEGF (fig. 1E og 1F) ble dispergert granularly i cytoplasma av tumorceller, uttrykt ved forskjellige nivåer (indikert ved nivået intensiteten av fargeutvikling). HIF-1α ble uttrykt i tumorcellekjerner (fig. 1C og 1D). pErk1 /2 ble observert både i tumorcelle cytoplasma og kjerner (fig. 1G og 1H). Blant totalt 446 magekreft prøver, ble TGF-β overekspresjon detektert i 181 (40,6%), HIF-1α overekspresjon i 217 (48,7%), VEGF overekspresjon i 194 (43,5%), og ekstra fordel overekspresjon i 149 (34,3% ).
A. Immunhistokjemisk farging av TGF-β ble plassert hovedsakelig i cytoplasma av tumorceller (positivt uttrykk x 400); B. TGF-p opprinnelig forstørrelse x 100; C. HIF-1α ble plassert hovedsakelig i kjernen av tumorceller (positivt uttrykk x 400); D. HIF-1α opprinnelige forstørrelse × 100; E. VEGF ble plassert hovedsakelig i cytoplasma av tumorceller (positivt uttrykk x 400); F. VEGF opprinnelige forstørrelse × 100; G. pErk1 /2 ble lokalisert i cytoplasma og cellekjernen av tumorceller (positivt uttrykk x 400); H. pErk1 /2 opprinnelig forstørrelse × 100.
Ved hjelp av Spearmans rank test ble korrelasjoner mellom de uttrykk for TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 utforsket. Det er betydelig sammenheng mellom overekspresjon av to av disse fire proteiner (
P
0,05).
Korrelasjoner mellom TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 uttrykk og clinicopathological faktorer
Korrelasjon mellom clinicopathological faktorer og uttrykk av TGF-β, HIF-1α, VEGF og pErk1 /2 ble observert ved hjelp av Pearsons khikvadrattest eller Fishers Exact test. De detaljerte egenskaper er vist i tabell 3 og tabell 4. TGF-β overekspresjon var hyppigere hos pasienter med metastase peritoneum hulrom (50,8% mot 36,4% i de uten peritoneum hulrom metastase,
P
= 0,005, χ
2 = 7,895). HIF-1α overekspresjon var hyppigere hos pasienter med levermetastaser (71,6% versus 43,0% i de uten levermetastaser,
P
= 0.000, χ
2 = 23,086) og var hyppigere hos pasienter med peritoneum hulrom metastase (62,3% versus 43,0% i de uten peritoneum hulrom metastaser,
P
= 0.000, χ
2 = 13,691).
Univariat analyse
Bruk av Kaplan-Meier metoden og log-rank test ble korrelasjoner mellom clinicopathological faktorer og pasientens utfall evaluert. Av de 446 pasientene, 295 (66,1%) utviklet tilbakefall og /eller metastase, og 263 (59,0%) døde før oppfølgingen sluttdato (01.08.2011). Median DFS var 28,1 måneder og median OS var 40,2 måneder. Den 3-årige og 5-års overlevelse priser var 52% og 39%, henholdsvis.
De allment aksepterte prognostiske faktorer av Borrmann type, tumorstørrelse, tumorhistologi, lauren type svulst differensiering, fartøy invasjon, perinevral invasjon, T kategori, N kategori, TNM stadium og adjuvant kjemoterapi ble assosiert med DFS og OS i magekreft etter gastrektomi. Levermetastaser og bukhinne hulrom metastaser var assosiert med OS i magekreft etter gastrektomi. Pasienter som viser svak TGF-β ekspresjon hadde en lengre DFS enn de som viser overekspresjon av TGF-β, med en
P
verdi nær 0,05. Imidlertid ble det ikke observert noen forskjell i OS (DFS: 36,4 m VS. 26,1 m,
P
= 0,053, χ
2 = 3,759, Tab 1, 2A, OS. 45,3 m VS. 36,6 m,
P
= 0,139, χ
2 = 2,187, Tab 1, fig. 3A). Pasienter med HIF-1α svak utfoldelse hadde en lengre overlevelsestid enn de med HIF-1α over-uttrykk (DFS: NA VS. 16,8 m,
P
= 0.000, χ
2 = 74,937, Tab . 1, fig 2B, OS: NA VS. 25,5 m,
P
= 0.000, χ
2 = 90,594, Tab 1, fig 3B).. Pasienter med Perk svak utfoldelse hadde en lengre OS enn pasienter med overekspresjon av Perk (DFS: 37,7 m VS. 19,8 m,
P
= 0,107, χ
2 = 2,595, Tab 1, fig . 2D, OS: 49,1 m VS. 27,8 m,
P
= 0,018, χ
2 = 5,594, Tab 1, fig 3D).. Men VEGF uttrykk var ikke korrelert med DFS og OS (
P
.. 0.1, Tab 1, figur 2C, Fig 3C).
TGF-β, HIF-1α, VEGF og Perk 1/2 overekspresjon ble delt inn i en overekspresjon gruppe og en svak utfoldelse gruppe. En log-rank-test ble anvendt for å beregne betydning. A. sykdomsfri overlevelse kurver stratifisert etter TGF-β uttrykk (
P
= 0,053). B. sykdomsfri overlevelse kurver stratifisert ved HIF-1α uttrykk (
P
= 0,000). C. sykdomsfri overlevelse kurver stratifisert etter VEGF uttrykk (
P
= 0,161). D. sykdomsfri overlevelse kurver stratifisert etter Perk 1/2 uttrykk (
P
= 0,107).
TGF-β, HIF-1α, VEGF og Perk 1/2 overekspresjon ble delt inn i en overekspresjon gruppe og en svak utfoldelse gruppe. En log-rank-test ble anvendt for å beregne betydning. A. Totalt overlevelseskurver stratifisert etter TGF-β uttrykk (
P
= 0,139). B. Samlet overlevelseskurver stratifisert ved HIF-1α uttrykk (
P
= 0,000). C. Samlet overlevelseskurver stratifisert etter VEGF uttrykk (
P
= 0,217). D. Samlet overlevelseskurver stratifisert etter Perk 1/2 uttrykk (
P
= 0,018).
Multivariatanalyse
Parametere med
P
-verdier på ≤0.1 i univariate analysen ble inkludert i multivariat analyse ved hjelp av Cox. Resultatene er oppsummert i Tabell 5. Resultater fra Cox-modellen ved hjelp av bakover trinnvis metode indikerte at HIF-1α overekspresjon var et uavhengig prognostisk faktor i å forutsi DFS og OS. Pasienter med HIF-1α overekspresjon hadde en kortere overlevelse og høyere risiko for tilbakefall og død enn pasienter med HIF-1α svak utfoldelse (DFS: HR 2,766, 95% KI 2,136 til 2,583, P = 0.000; OS: HR 3,529, 95% CI 2,663 til 4,667, P = 0,000, tabell 5).
Diskusjoner
metastaser er fortsatt en viktig årsak til behandlingssvikt hos pasienter med kreft, og angiogenese er for metastasering til å skje. I 1970, Folkman funnet at tumorvekst og metastase er avhengig av angiogenese når tumorstørrelsen overskrider 2-3 mm [7]. Faktorer som kan brukes til å forutsi metastatisk potensial for kreft har vært aktivt søkt i flere tiår. Den mest betydningsfulle funn fra denne studien er at TGF-β, HIF-1α, VEGF og Perk, alle proangiogenic og angiogene faktorer innenfor solide svulster og oppover regulert i malignitet, er knyttet til dårlig prognose med sykdomsprogresjon [11] – [ ,,,0],. 12], [4]
Hypoksi er en av de viktigste miljøfaktorene som induserer kreft metastase [13] – [17]. Hvert trinn av metastatisk prosessen, fra den første epiteliale-mesenchymale overgang (EMT) til den ultimate organotropic kolonisering, kan potensielt være regulert av hypoksi, noe som tyder på en master regulator rolle for hypoksi og HIFs i metastasering. Videre kan modulering av kreft stamcelle selvfornyelse ved HIFs også bidra til den hypoksi-regulert metastase program [15]. HIF-1α regulerer både transkripsjonsfaktorer og kromatin modifikatorer å indusere metastaser i en EMT-avhengige eller-uavhengig måte. I tillegg har forskjellige mål som reguleres av HIF-1α som medierer andre biologiske effekter slik som metabolisme kan også bidra til metastase [16]. HIF-1α ekspresjon er korrelert med svake prognostiske clinicopathologic egenskaper og overlevelse i forskjellige krefttyper [18]. I en analyse av bukspyttkjertelen adenokarsinom, Wei
et al
fant at hypoksi fremmer betydelig celleproliferasjon og migrasjon, noe som resulterer i metastase både
in vitro Hotell og
in vivo product: [17] . Wang
et al
undersøkt den mulige rolle for HIF-1α og HIF-2α i ferd med å invasivitet og metastasering av magekreft under hypoksi, med involvering av JNK-signalreaksjonsveien. Deres resultater viste at HIF-1α og HIF-2α ble mer høyt uttrykt i metastatisk mage kreft sammenlignet med ikke-metastatisk karsinom [19], noe som indikerer at HIF-1α er trolig en viktig faktor for invasjon og metastasering i flere krefttyper.
i virkeligheten har den målrettede inhibering av HIF-1α blitt vist å hemme veksten av tumorer i gastriske dyr [20], [21]. Videre er prognostiske rolle HIF-1α i magetumor var blitt søkt i mange forsøk. Men selv forsket i mange år, er den prognostiske rollen hypoksi-induserbar faktor en alfa (HIF-1α) i magekreft fortsatt kontroversielt. I en meta-analyse utført av Zhang et al. [22], som involverer 12 studier (1,555 pasienter), ble det rapportert at HIF-1α uttrykk var signifikant korrelert med dårlig total overlevelse av magekreftpasienter (HR = 1,34, 95% KI: 1,13 til 1,58;
P
= 0,0009), men ikke med dårlig sykdomsfri overlevelse av magekreftpasienter (HR = 1,67, 95% KI: 0,99 til 2,82;
P
= 0,06). Dette er også et punkt der nyheten av vår nåværende manuskriptet blir tydelig. Av de 12 studier som lå til grunn for den ovennevnte meta-analyse, og den største prøvestørrelsen var 216 [22]. Størrelsen på utvalget i vår studie var 446 pasienter. Derfor er denne studien den største prøven hvilken størrelse korrelasjon av HIF-1α og prognose av magekreft ble evaluert. Vår univariat analyse viste at pasienter med HIF-1α overekspresjon hadde både en kortere sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) enn pasienter med svak utfoldelse. Viktigere, HIF-1α overekspresjon var også en lovende prognostisk markør for dårlig overlevelse ved multivariate. Dette står i sterk kontrast til den konklusjon av den tidligere nevnte meta-analyse [22], hvor det ikke var relatert til DFS. Derfor viser vår studie for første gang at HIF-1α overekspresjon er korrelert til ikke bare OS, men også DFS, i magekreftpasienter. Gjennom rasjonell ekstrapolering slikt funn vil komme inn i ligningen når nye behandlingsformer rettet mot HIF-1α, vil bli vurdert.
I denne studien, økt overekspresjon av HIF-1α ble observert i GC pasienter med bukhinne hulrom metastaser. Disse resultatene er i samsvar med tidligere grunnleggende forskningsstudier. Ved hjelp av
in vivo
metastatiske modeller, Miyake
et al
gitt en mulig mekanisme hvor peritoneal formidling av magekreft utvikler via en vaskulær nettverk, der HIF-1α aktiverer tumor angiogenese [23]. Matsuo
et al
viste at HIF-1α uttrykk var signifikant assosiert med den høye forekomsten av levermetastaser i bukspyttkjertelen duktalt adenokarsinom [24]. Shimomura
et al
analysert pasienter som gjennomgikk kurativ reseksjon og fant at overekspresjon av HIF-1α var en selvstendig risikofaktor i kolorektal levermetastaser [25]. I arbeidet som presenteres her, ble økt overekspresjon av HIF-1α observert hos GC pasienter med levermetastaser, et resultat i tråd med ovennevnte studier som viser en nær sammenheng mellom HIF-1α og levermetastaser.
Mange studier tyder på at TGF -β signalering kan virke som enten en svulst promoter eller en tumor suppressor. Noen forskere har undersøkt hvilken rolle TGF-β1 i lungekreft, finne hos pasienter som TGF-β spådd dårlig fjernmetastaser overlevelse (DMFs) og dårlig hjernemetastaser etter justering for andre faktorer. De har også funnet i kultur som transfeksjon med TGF-β stimulert migrering og invasjon av lungekreftceller, tyder på at TGF-β kan være involvert i metastatisk potensial økes [26], [27], [14]. I tillegg har kreftceller over-uttrykker aktiv TGF-β økt metastatisk evne, og målretting av TGF-signalering hindres metastase i flere kreftformer så som bryst og prostata [28] – [30]. Andre har foreslått at TGF-β proteinnivåer kan uavhengig forutsi overlevelsen hos pasienter med lunge adenokarsinom [27], [31]. I disse studiene, TGF-β uttrykk i grunnskolen lungekreft vev var høyere blant pasienter med lungemetastaser enn hos pasienter uten slike metastaser. Ytterligere arbeid har undersøkt forskjeller i TGF-β nivåer og deres assosiasjon med kolorektal kreft (CRC) progresjon, finne at TGF-β nivåer i denne sammenheng er en robust prediktor for sykdom tilbakefall [32], [33]. I magekreft, Comerci
et al
fant at utskilt TGF-β1 kanskje indirekte fremme tumorprogresjon [34]. Ottaviano
et al
viste at TGF-β1-mediert crosstalk mellom magekreftceller og stromale elementer påvirket celleoverflate og pericellulær matrix-nedverdigende potensial
in vitro product: [35]. Fu
et al
rapportert at TGF betydelig fremmet invasjon og metastasering av mage kreft cellelinjer SGC7901 og BGC823 ved å øke fascin1 uttrykk via ERK og JNK signalveier [36]. I tillegg Ma
et al
konkluderte med at sekresjon av TGF-β av både tumor og stromale celler kan spille en viktig rolle i utviklingen og opprettholdelsen av svulsten mikromiljøet [37]. Forskere har også undersøkt menneskelig vev med tidlig magekreft (EGC) og avansert magekreft (AGC). Positiv farging for den intracellulære formen av TGF-β ble funnet i 59,1% av EGC, og 66,7% av AGC prøver. I motsetning til dette var det ingen forskjell i ekspresjonen av TGF-β i forbindelse med Helicobacter pylori (
Hp
) infeksjon, Laurens klassifisering eller spredning til lymfeknuter. Videre har kliniske studier viste positiv korrelasjon av TGF-β ekspresjon med lymfeknutemetastase og dårlig prognose i gastrisk karsinom [38], [39]. I likhet med disse resultatene vi har funnet i denne studien at TGF-β overekspresjon var hyppigere hos pasienter med bukhinnen hulrom metastaser enn hos pasienter uten slik metastaser. Pasienter med TGF-β overekspresjon hadde en kortere sykdomsfri overlevelse tid enn de med TGF-β svak-ekspresjon i univariate analyse, mens det ble ekskludert fra den multivariate analysen. Derfor våre funn tyder på at TGF-β kan legge til rette for kreft metastaser, men utgjør ikke en faktor.
Det bør bemerkes at en begrensning av denne studien er at dataene som brukes var begrenset og retrospektiv. Videre forskning vil være viktig for å bedre forstå forholdet mellom de ovennevnte markører og overlevelse.
Konklusjoner
Vårt arbeid her antyder at overekspresjon av HIF-1α kan være en viktig indikator på dårlig prognose i mage kreft etter gastrektomi. Selv om det videre arbeidet vil være nødvendig for å validere disse konklusjonene i en klinisk setting, HIF-1α overekspresjon korrelert godt med levermetastaser og bukhinne hulrom metastaser hos pasienter med GC. I tillegg kan ytterligere forskning på forholdet mellom antiangiogen terapi og metastasering av magekreft gi ytterligere potensielle legemiddel mål, noe som resulterer i terapier som kan forbedre de kliniske fordelene med antiangiogen behandling.
