Abstract
Nyere arbeider har markert en dobbel rolle for Transforming Growth Factor (-): den hemmer kreft i friske celler og forsterker tumorprogresjon under sent stadium av tumorigenitet, henholdsvis; Derfor har det blitt betegnet «Jekyll og Hyde» av kreft eller, alternativt, en «utmerket tjener, men en dårlig master». Det er fortsatt uklart hvordan dette molekylet kan ha to motsatte atferd. I dette arbeidet, foreslår vi en – multi skala matematisk modell på molekylære, cellulære og vev skalaer. Multi skalar atferd av den – er beskrevet av tre koblede modeller bygget opp sammen som approximatively kan relateres til distinkt mikroskopisk, mesoskopisk, og makroskopiske skalaer, henholdsvis. Vi først modellere dynamikken i – på enkeltcellenivå ved å ta hensyn til det intracellulære og ekstracellulære balanse og den autokrine og parakrine oppførsel av -. Deretter bruker vi den gjennomsnittlige estimater av – fra den første modellen for å forstå dynamikken i en modell av kanal brystvev. Selv om cellulære modellen og modell vevet beskrive fenomenet ved forskjellige tidsskalaer, de kumulative dynamikk forklare endringene i rollen – i progresjon fra friske til pre-tumoral til kreft. Vi anslår ulike parametere ved hjelp av tilgjengelige genuttrykk datasett. Til tross for det faktum at vår modell ikke beskriver en eksplisitt vev geometri, gir den kvantitative slutninger på scenen og progresjon av brystkreft vevsinvasjon som kan sammenlignes med epidemiologiske data i litteraturen. Til slutt i den siste modellen, undersøkte vi invasjon av brystkreft celler i bein nisjer og den påfølgende disregulation av bein remodeling prosesser. Benet modellen gir en effektiv beskrivelse av bein dynamikk hos friske og tidlige stadier kreft forholdene, og tilbyr en evolusjonær økologisk perspektiv på dynamikken i konkurransen mellom kreft og friske celler
Citation. Ascolani G, LIO P ( 2014) Modeling
TGF-β
i tidlige stadier av kreftvev Dynamics. PLoS ONE 9 (2): e88533. doi: 10,1371 /journal.pone.0088533
Redaktør: Neil A. Bhowmick, Cedars Sinai Medical Center, USA
mottatt: 18 oktober 2013; Godkjent: 06.01.2014; Publisert: 20 februar 2014
Copyright: © 2014 Ascolani, Lio. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Vi fikk finansiering fra EU FP7-Helse-F5-2012 henhold stipend no. 305280 (MIMOmics). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
En full systemisk forståelse av kreft prosessen vil ha nytte av å undersøke cellevevet interaksjon. Vi kan observere hva som skjer på mer eller mindre alle skalaer, fra sykdommen på hele organismen ned til molekylært nivå av kreft, og vi har god mengde eksperimentelle data på alle nivåer av biologisk organisasjon. Men å sette ting sammen for å oppnå reell forståelse er mye vanskeligere og mye mindre utviklet. En måte å bygge opp flerskalamodell er ved hjelp av proteiner som er: 1) mutasjons drivere, noe som betyr at mutasjon av en av de relaterte gener som forårsaker endringen av fenotype, 2) i stand til å samhandle med proteiner som har intracellulære og ekstracellulære effekter; dermed involverer flercellede fenomener. Her starter vi med hensynet til at vevet modellering er det manglende leddet mellom grunnforskning og klinisk praksis, og vi tar sikte på å bruke en modellering tilnærming for å bygge bro cellen til vev skala i helse og sykdom (kreft) dynamikk. En sentral aktør i denne multi skala prosessen er – familie av cytokiner som kontrollerer mange cellulære responser, inkludert spredning, differensiering, apoptose og migrasjon. – Alltid produsert som et inaktivt cytokin som ikke kan binde seg til sin reseptor og funksjon med mindre det latente komplekset er en eller annen måte aktiveres. Forskriften gir en kompleks kontroll av – funksjon, og dermed sikre at dets potente effekter er produsert i egnede steder og tider. – Samhandler med cytoskjelettet, epitel cadherin (E-cad) og inte produsere en multi skala mechanobiological virkninger på vev [1]. Kreft er en multi målestokk, multifaktoriell og flertrinnsprosess [2], [3]. Kreftcellene gjennomgår en kaskade av mutasjoner, noen av dem å endre fenotype, for å oppnå evnen til å metastasise, og er stadig utsatt for signaler som induserer apoptose. Kjøpet av antiapoptotic egenskaper av kreftceller er viktig for metastase, og nylige studier antyder at – fremmer overlevelsen av visse typer kreftceller [4], [5]. – Både hemmer og forenkler tumorprogresjon under tidlig og sent stadium av tumorigenitet hhv. Men fortsatt gjenstår det tilslørte hvordan – spiller begge kontrasterende rollene [6] – [8]. Terapi basert på – synes lovende [9]. Tumorigenesis er på mange måter en prosess med feilregulert mobilnettet evolusjon som driver ondartede celler til å skaffe flere fenotypiske kjennetegnene til kreft, inkludert muligheten til å vokse selvstendig, uten hensyn cytostatisk signaler, ignorerer apoptotiske signaler, stimulere angiogenese, invasjon, metastaserende og bli udødelig. I neste avsnitt, introduserer vi den rollen -. Brystkreft
Den Ductal Lobular Unit og brystkreft
Terminal ductal lobul enhet er den grunnleggende funksjonelle og histopatologisk enhet av brystet, og det har blitt identifisert som stedet for opprinnelsen til den vanligste bryst malignitet. Den duktalt karsinom svarer til en bestemt stadium av kreft Utviklingen av melke parenchyma, figur (1). Nyere arbeider viste at – er rikelig uttrykt av høyt metastatisk brystkreft celler og fremmer deres overlevelse. Særlig – autokrin signalering, i visse brystkreft, fremmer celleoverlevelse via hemming av apoptotisk signalering [10]. Viktige determinanter av «tissue identitet» er cadherins og integriner som er adhesjonsmolekyler som regulerer celle-celle og celle-matriks-interaksjoner. Celler inneholdende en bestemt undertype cadherin har en tendens til å klynge sammen til utelukkelse av andre typer, både i cellekultur og i løpet av utviklingen. In vitro- og in vivo-studier har demonstrert eksistensen av krysstale mellom integriner og cadherins i celle adhesjon og motilitet.
Melke kanal er dannet av epitelceller. Normale celler (ductal) er regelmessig anordnet på en enkelt to-dimensjonale sjikt. Tissue uregelmessigheter vises i nærvær av godartede ductal celler, men cellene fortsatt ligge på en flate. Når epitelceller utvikle en aggressiv fenotype (), begynner de å stratifisere
Integriner spille en nøkkelrolle i å aktivere latente kompleks av. -. Bindingen av integriner til latent kompleks induserer en konformasjonsendring som produserer aktiv – som binder seg til sin reseptor. Bevis nå peker på en avgjørende rolle for celle sammentrekning i aktivering av – via få typer av integriner. En intakt aktin cytoskjelettet kreves for – aktivering av disse integriner; aktivering er sterkt redusert ved behandling av celler med aktin polymerisasjonsinhibitor cytokalasin. I tillegg er behandling av cellene med inhibitorer av celle sammentrekning, reduserer sterkt integrin-medierte – aktivering, mens midler som stimulerer celle sammentrekning, slik som trombin, angiotensin II og endothelin-1 forbedre – aktivering av integriner [1]
i brystkreft, er uttrykk for E-cad et kjennetegn på et godt differensiert epitel som fungerer for å opprettholde celle-celle veikryss, og dermed begrenser avvikende celleproliferasjon og migrasjon. Tapet av E-cad funksjon via genetisk inaktivering av – eller via epigenetisk lyddemping er et fellestrekk ved systemisk invasive karsinomer. Nedregulert E-cad ekspresjon er nødvendig for utvekst av brystkreftceller. Brystkreft celler viser et typisk mønster av formidling av 1) nedregulere E-cad uttrykk eller aktivitet; 2) separering av celle-celle kryss; 3) invaderer omkringliggende vev; og 4) intravasating vaskulaturen eller lymfesystemet [11]. Nyere arbeider viser at nedregulert E-cad uttrykk indusert av – var tilstrekkelig til å hindre melke epitelcelledifferensiering og i stedet, produsert tette og mer sfærisk kulturer som gjennomgikk metastatisk utvekst [12] [13]
Her. vi modellere de molekylære og cellulære mekanismer som ligger til grunn – kapasitet i å undertrykke tumorutvikling i normale celler, og omvendt, for å legge til rette for kreft progresjon og øke antall maligne celler. Vår flerskalamodell fokuserer på – aktivisering krav, dets autokrine egenskaper -, dets rolle i å fremme celle sammentrekning og blir aktivert av celle sammentrekning [6]. Første modellen vi én celle og deretter cellepopulasjonen ved å undersøke den autokrine og parakrine av – i en generisk epitelvev. Vi undersøker forholdet mellom konsentrasjonen av – og dets reseptorer med hensyn til stadium av kreft. I dette perspektivet, modellerer vi tidlig invasjon av noen ondartede celler i et friskt vev og annerledes rolle autokrint og parakrint – sekresjon. Den autokrint og parakrint atferd er utforsket på bakgrunn av evolusjonær økologi prinsippet om ondartede og sunn celle konkurranse. Det er kjent at benvevet er den foretrukne nisje av brystkreft kolonisering; vi presentere en modell av den rollen -. i bein invasjon og endring av benvev ombygging dynamikk
I sammendraget, her, innfører vi et sett av skala spesifikke matematiske modeller som gjør multi skala atferd av – slik at vi å beskrive tidlig brystkreft utvikling og utgangsstilling for metastasisation prosessen ved hjelp av et nivå av beskrivelse kjent for biologer for å oppmuntre til eksperimentering og hypotesetesting.
Resultater
utvikling og spredning av cancer, selv om det er forårsaket av driver mutasjoner som produserer variasjoner i genekspresjon og signal disfunctions, innebærer cytoskjelettet biomekaniske endringer som modulerer celle dynamikk på vevsnivå. Utviklingen av en vev matematisk modell krever med tanke på – autokrine og parakrine oppførsel av cellene. Derfor fokuserte vi på grensesnittet mellom intracellulære og ekstracellulære rom. Gitt de ulike tids dynamikken i reaksjonene på intracellulære trasé nivå og celledynamikk ved vev nivåer, foretrekker vi å bygge ulike modeller, kombinert med tids gjennomsnitt av de raskest dynamikk. Etter modell utviklet av Laise et al. [14], har vi fokusert på autocriny og paracriny atferd av den -. Deretter har vi vurdert en vev modell for å beskrive virkningene av den – på cellepopulasjoner preget av ulike driver mutasjoner. Til slutt, vi vurdere benet nisje modell som gjør det mulig for oss å beskrive virkningene av tumorceller på BMU (Basic Flercellede Unit) ombygging syklus. Hver av disse modellene beskriver forskjellige aspekter ved – til en bestemt skala, og de er løst koplet ved hjelp av gjennomsnitts mengder – på en slik måte for å etterligne interaksjonen mellom forskjellige skalaer; Dette gir oss muligheten til å vurdere hver modell som en «sub-modellen» som er en del av en mer omfattende multi skala modell. Herfra på, når vi refererer til multiskalamodell, vil vi bruke enkelt ord modell, og vi vil spesifisere ellers når det refereres til en av skalaen spesifikke modellen. Beskriver den dynamiske utviklingen av tumorer krever at man kjenner til mange frihetsgrader, som ofte ikke er eksperimentelt er tilgjengelig, og en kompleks modell i stand til på riktig måte å analysere alle data, å hente den relevante informasjonen for den foreliggende tilstand og simulere dens fremtidige utvikling. Her foreslår vi en modell for å forklare de tidlige stadiene av tumor og dens utvikling i benvev basert på produksjon og sensing av -. I både parakrint og autokrine prosesser
Den intracellulære generasjon – Fluxes
i dette arbeidet følger vi modellen av Laise et al. og [15], [16] som for fullstendighetens skyld, vil vi re-foreslå og tilpasse inn i strukturen og målene for en flerdimensjonal modell som omfavner både den intracellulære /celle og celle /vev-grensesnitt. De regnes som en enkel biokjemisk modell som eksplisitt beskriver de viktigste funksjonene i Smad veien. De første tre likninger av modellen, se system av likninger (1), står for interaksjonen mellom – () og den inaktive membranen reseptor (). Etter et vellykket møte, blir reseptoren til den aktive formen her betegnet. I realiteten er forskjellige isoformer av – og av dens reseptor eksisterer. I [14], forfatterne forenkle modell innstillingen ved å betrakte bare en reseptor type, som kan operere i sin aktive (bundet til -) eller inaktiv form. Den aktiverte reseptoren er i stand til å fosforylere på -Smad proteiner () i cytoplasma, noe som resulterer i dannelsen av en ny art, den fosforylerte Smad protein, her merket. Når fosforylert, de Smad proteiner hodet mot kjernen. Den translokasjon av de Smad proteiner til kjernen () er nødvendig for å aktivere transkripsjonen aktivitet. Dette er en kompleks prosess, eventuelt organisert i kaskaderegulerings sykluser. Merk at cytoplasmatic blir endret til atom med en hastighet som er spesifisert av styringsparameteren. Tilstedeværelsen av fosforylert Smad i kjernen er i sin tur forbundet til en økning av genekspresjon [17]. Kjernen er også beriket av fosfater () rettet mot fosforylert Smad [16]. Den defosforylering av atom Smad proteiner resultater i ikke-fosforylerte atom Smad elementer. Modellen består av åtte variabler, henholdsvis,,,,,, og. De tilknyttede konsentrasjoner adlyde følgende sett av ordinære differensialligninger: (1)
hvor notasjonen representerer delvis avledet i forhold til den avhengige variabelen som indikerer variasjonen i tid av følgende kvantum til høyre. I den siste ligning av systemet (1), måler mengden mRNA og som sådan går ut i vilkårlige enheter. Alle andre konsentrasjoner er i stedet uttrykkes i nmol. Legg merke til at konsentrasjonen av restene uforandret langs hele dynamiske evolusjon. Asymptotisk, innrømmer systemet en familie av stabile faste punkter. Fra de eksperimentelle resultater i [16], slutt – mengde, så vel som de aktiverte reseptorer beløpe gå til null, og følgelig er det bare ett fast punkt som tilfreds slike forhold. Analogt henhold til modellen spesifikasjonen, har vi. Mengdene, og konvergerer i stedet for å stasjonære løsninger, funksjon av den opprinnelige tilstand og av de kinetiske parametrene som er involvert. Den – veien er spesielt redusert til et begrenset sett av meningsfulle kjemiske reaksjoner som vanligvis ikke innblandet i overføring av signalet fra celleoverflaten, som utløses av -, til cellekjernen. Analysen ble utført av forfatterne i [14] er spesielt rettet mot kontroll av ut-av-likevekt dynamikk i systemet, som drives av den eksternt pålagte -. Modellen foreslått av Laise et al. for det epiteliale-mesenkymale overgang forutsier at konsentrasjonen av mRNA forbundet til genet, beskriver ordentlig resultatene av in-vitro-forsøk satt opp av [16] og gjengir den høyre uaffisert stabil tilstand kjennetegnes ved spesifikke konsentrasjoner av cytoplasmatic Smad proteiner og ikke-bundne reseptorer som har blitt nøye evaluert av Schmierer og samarbeidspartnere
for å løse problemet med å bygge en modell som tar hensyn til virkningene av -. pathway signalering og tumor regulering på ulike skalaer, vi vedta denne intracellulære modellen som et utgangspunkt punkt. I vårt fler skala tilnærming, innfører vi to hoved re-tilpasning av den forrige intracellulære modell. Først har vi gjort en modell for reduksjon om Smad og konsentrasjonene ved å pålegge konstant i tid, noe som tillater oss å forenkle intracellulære prosesser ser bort fra effekten av Smad signalkaskade reaksjoner, se likningene (1) i den stiplede linjen boksen, for å fokusere på – vei, se likningene (1) i sammenhengende linje boksen. Begrunnelsen for en slik tilnærming, som beskrevet i [14], er på grunn av den store mengden i forhold til, og for å re-integrasjon av som tillater oss til å vurdere variasjonen i Smad i cytoplasma ubetydelig. For det andre, for en beskrivelse av prosesser som skjer ikke bare på ulike romlige skalaer, men også på ulike tidsskalaer, må vi innføre kilde termer (og vask vilkår ved behov) for syntese av både – og sine reseptorer for å flytte det faste punkt på en slik måte at gjenværende mengder, ved intracellulær skala, som alle er forskjellige fra null. Dette er mye mer fornuftig for lang og kontinuerlig pågående prosesser; mens positive mengder, som konsentrasjonene, nærmer seg null innebærer prosessene vil komme til en stillstand irremediably påvirker systemet på alle nivåer.
The Cellular Model
Den cellulære modellen er den første av de tre modeller der vi diskuterer den intracellulære /celle grensesnitt og tar hensyn til de dynamiske virkningene av – i en liten oppdatering av celler. Med denne modellen vi løse problemet med produksjon og internalisering av – sammen med bindingen av autokrin eller parakrin – til reseptorer på membraner uten å vurdere den detaljerte romlige fordelingen av celler. Selv om den autokrine og parakrine signalering er helt forskjellige former for utveksling av kjemikalier, er det umulig å skille mellom de to når de inntreffer samtidig. Det er sant at en celle kan føle den lokale romlige inhomogenitet av kjemikalier og heterogeniteten av og posisjoner av andre celler det er i kontakt med; følgelig kan cellen regulere seg selv til å skille ut de kjemiske forbindelsene sammen foretrukne retninger på en slik måte at kjemikaliene vil mest sannsynlig følge en autokrin vei eller en parakrin en. Likevel, disse cellulære atferd og dette detaljnivået er ukjent og utilgjengelig for den -. Signale
På den annen side er det viktig å understreke at dersom alle cellene har lignende atferd i forhold til – sekresjon /absorpsjon, og de er homogent fordelt, og den gjennomsnittlige parakrin signalering til og fra andre celler utjevne hverandre. Når det gjelder foreslått her, parakrint signaliserer innover og mot nabocellene ikke avbryte ut fordi celler med forskjellige fenotyper ikke oppfører seg på samme måte. For å overvinne slike problemer, foreslår vi å dele plassen der cellene er plassert ved å vedta en «celle-sentrisk» synspunkt. Derfor, for hver celle, betrakter vi et sfærisk volum inneholdende og sentrert på selve cellen. Overflaten av cellemembranen skiller dette volumet mellom den intracellulære delen og den ytre delen. Den sistnevnte er delt i det ekstracellulære område, som er det nærmeste området like rundt overflaten av cellemembranen hvor det – som produseres av cellen blir frigitt og kan binde seg til reseptorer av bestemt celle i sentrum av volumet, og den diffusive region som representerer den fjerneste del av den sfæriske volum fra cellen hvor den – ikke kan nå reseptorer på celleoverflaten av en hvilken som helst celle. Mellom to nærmeste celler, de fjerneste delene av de respektive diffusiv regionene er de immaterielle grenser hvor to «celle-sentrisk» romlige inndeling delta sammen. Videre utvider vi den tidligere definisjonen ved å vurdere diffusive regionen i hver celle som stedet hvor alle surround «celle-sentriske» mellomrom delta sammen; Derfor er den diffusive region felles området mellom en celle og alle dens nærmeste naboceller. The – kommer inn i diffusiv regionen mister muligheten til å binde med celler og også taper noen avhengighet av cellen der det har blitt produsert. Med andre ord, – produsert av cellene, som ikke binder autocrinely, strømmer før inn i den diffusive region, og deretter strømmer tilbake mot alle cellene i nabolaget utydelig, slik at det kan binde på en parakrin måte
den del av volumet som opptas av unionen av alle de ytre delene avhenger av volumet av cellene og avstandene mellom sine membraner. Dette intercellulært plass er fylt med den ekstracellulære matriks (ECM), et fibrøst nett som gir de spesielle oppførsel av det porøse medium. ECM er ansvarlig for den reduserte spredningsevne av den aktive -. Som en konsekvens, er – i den diffusive regionen kan ikke lett diffundere mot cellene, og – i nærhet av cellene blir lettere føres mot reseptorer på celleoverflaten. Den prolongated tiden av diffusjon er også ansvarlig for spredning av -. De hindringer i det porøse medium innføre ikke-linearitet i den diffusjonsligningen. Overdreven ikke-porøsitet kan forby diffusjon av molekyler gjennom media, eller det vil tvinge molekyler til å følge svært krokete stier. For å unngå for store komplikasjoner i diffusjonen av – på grunn av den komplekse geometri som produseres av anordningen av den fibrøse mesh, kan vi ta i betraktning de midlede konformasjonsmessige egenskapene til ECM i den diffusive region ved hjelp av en effektiv diffusjonskoeffisienten som kan eksperimentelt målt . Videre compartment beskrivelse av ECM som en region med nedsatt spredningsevne gjengir også funksjonen for lagring av voksende faktorer
Ved hjelp av den første Fick lov [18], fluksen av molekyler av -. Krysset en enhetlig ortogonale overflaten er gitt ved hvor den effektive diffusjonskoeffisient omfatter porøsiteten til ECM, og tettheten av – er uttrykt som mengden av molekyler over diffusive regionsvolum. Discretizing den første Fick lov og multiplisere begge sider av ligningen med den ortogonale overflaten krysset av – i løpet av diffusjon mellom den ekstracellulære regionen og diffusiv regionen, får vi der er avstanden mellom to heftende celler som nabo membraner bro av E- cad. Mengden av molekyler som unnslipper gjennom den ortogonale overflate per tidsenhet kan også uttrykkes i form av den parakrine hastighet og dermed den -. Er lik parakrin hastighet
Vi ønsker å bemerke at innføringen av den diffusive region som gjør det mulig å etterligne den paracriny mellom celler, men på samme tid, vi helt se bort fra den relative disponering mellom cellene. En slik tilnærming er ikke helt riktig å beskrive utveksling av – mellom to spesifikke celler. Men det er forsvarlig når de beskriver en gjennomsnittlig effektiv utveksling av – mellom ulike grupper /typer celler
Etter -. Binder seg med reseptorer, en rekke reaksjoner som involverer Smad proteiner følge deres internalisering. For enkelhets skyld, har vi en modell for reduksjon i den intracellulære modellen foreslått i [14] ved å betrakte den ikke-fosforylerte Smad proteiner i cytoplasma konstant i tid, se siste ligning i den kontinuerlige linje boksen og første ligningen i den stiplede linje boks av ligningssystemet (1)
på grunn av viktigheten av -. for forskjellige aspekter av den cellulære livssyklus, degradering av – kan i det intracellulære rommet ikke neglisjeres, spesielt i friske celler hvor spissen -accumulation av – kan produsere et stort disregulation. Derfor anser vi at friske celler ubiquitinate del av -, mens muterte cellene ikke utfører slik aktivitet. Settet av partielle differensialligninger for den cellulære modell er: (2)
(3)
(4)
(5)
Systemet av ligningene (2-5) definerer utviklingen i tid av – produsert (), dens reseptor på cellemembran (), er internalisert – (), og – i den diffusive region (), se tabell (1). Mens – i diffusiv regionen representerer den totale mengden av – at alle cellene i den nærmeste nabolaget er paracrinely utveksling, er de andre variablene ment som gjennomsnitt over hele sub-populasjoner av celler med samme fenotype. Derfor, mengdene, og avhengig av fenotype uttrykt ved indeksen (og). Den region av interesse i vevet hvor svulsten begynner å utvikle seg er også fordelt i sub-populasjoner av celler, identifisert av fenotypen indeks som går fra 0 til en maksimal verdi. Fenotype indeksen er knyttet til cellen aggressivitet og følsomhet til – så som tilsvarer de friske celler og som øker, jo flere celler er aggressive og trenger mer -. For å svare på sitt signal
i ligning (2), de to første ledd beskriver syntesen av – som skilles ut i den ytre regionen der det er aktivert, og bindingen mellom – og dens reseptor. Den tredje periode tar hensyn til de gjennomsnittlige verdiene av – overføres av en celle med fenotype mot den diffusive regionen og den midlere – per celle som mottas fra den diffusive region. Tilsvarende ligning (3) beskriver syntesen av – reseptorer som er forskjøvet på cellemembranen, og binder seg med den – til stede i det ekstracellulære område. Den – binder seg til sin reseptor på cytoplasma membranen, og det er internalisert. Inne i cellen, – samvirker med Smad [14] ved frekvensen, og for å unngå en overdreven mengde av dette protein, inntreffer ubiquitinering med hastighet, se ligning (4). Operatøren i ligning (4) er en deltaet til Kronecker som tar verdien 1 når indekser og null når de to indeksene er forskjellige. Variasjonen av totalt – i diffusiv regionen er på grunn av innkommende – der hver celle utveksling paracrinely og ut coming flux er delt mellom de nærmeste nabo celler, første og andre periode i ligning (5) henholdsvis
. Vi har brukt – og – reseptorer genekspresjonsdata i de cellulære modell ligningene (2-5) for å vurdere de respektive syntetiserte mengder og konsentrasjonen av den aktive – i det intracellulære rommet til hver sub-populasjon med fenotype indeks i området. I figur (2), viser vi resultatene for forskjellige – isoformer. På grunn av de disregulations fra – produksjonen i celler med driver mutasjoner, kan vi observere at konsentrasjonsverdiene for – svinge mellom friske, pre-tumoral og tumor cellulære fenotyper, og det er ingen klar trend som følger alvorlighetsgraden av tumoren. På den annen side er noen spesielle tilfeller, karakterisert ved en monoton forhold mellom populasjonene «fenotype og konsentrasjonen av – mengder, se for isoformene TGFB1I1 /TGFBR3, både og for isoformene TGFB1 /TGFBR2, den for isoformene TGFBI /TGFBR2 og for isoformene TGFB3 /TGFBR3. Disse spesielle isoformene er nyttige for å identifisere tumorcelle fenotype. For eksempel er uttrykket for TGFB1I1-reseptorer, som har en antitumorigenic effekt avtar med økningen av celle aggressivitet.
Disse verdiene er oppnådd fra den numerisk løsning av de cellulære modell ligningene (2-5) ved tidspunktet dager. De ulike typer av – og reseptorer uttrykkes på toppen av hver boks. Tumor karakterene er sortert i stigende rekkefølge av alvorlighetsgrad og aggressivity
Det er viktig å understreke at dynamikken i -. Veien til en sub-populasjon med en bestemt fenotype beskrevet av system ligningene (2 -5) er avhengig av dynamikken i – av de andre cellulære underpopulasjoner på to forskjellige måter. Den første er den parakrine utveksling av – med hastighet mellom sub-populasjoner er uttrykt i ligning (2) og ligning (5). Den andre måten ligningene (2-5) er koplet mellom de forskjellige fenotyper med hverandre, er gitt ved det gjennomsnittlige antall nærmeste naboceller. Førstnevnte beskriver et celledelt skala fenomen, mens den sistnevnte er en vev skala fenomen. Følgelig, hvis antallet av celler av de forskjellige sub-populasjoner er ikke konstant, men endres dynamisk, så er det nødvendig å tilføre den cellulære modell med et sett av likninger for den cellulære utviklingen av vev (se neste avsnittet for vevet modellen ).
den Tissue Model
Mutasjoner er ansvarlig for atferdsendringer av celler som, fra en sunn tilstand der de er i stand til riktig sensing og svarer på de omkringliggende signalering, gå inn i en mutert tilstand, hvor cellene kan ikke selvregulering som reaksjon på de homeostatiske signaler. Mutasjoner indusert ved eksterne midler, eller på grunn av forekomsten av tilfeldige variasjoner i DNA som finnes i transkripsjon mens formerende, lett kan akkumuleres i løpet av en celle liv eller i flere progenies. Derfor er økende i befolkningen tall og overlevelse av muterte celler kan hindre vev integritet og sin funksjonelle aktiviteten i god tid før cellene få en svært ondartet fenotype. Som tidligere nevnt, – har signale en sentral rolle i å opprettholde homeostasen på det cellulære skala, og den funksjonelle integritet ved vevet skala. Faktisk, jo – nedregulerer den celleproliferasjon, er ansvarlig for den cellekohesjon ved høy konsentrasjon, induserer celleapoptose [7]. Ikke desto mindre, anti-tumorigen mekanismer som gis i -, og deres effektivitet, er avhengig av evnen til cellene til riktig avføle dens signal. DNA-mutasjoner (spesielt, driver mutasjoner [19]), på den ene side, kan indusere endringer i celle-fenotype som destabilisere de riktige cellefunksjonene. Svekkelsen av en celle og tap av sin stabilitet er ansvarlig for økningen av aktiv -. På den andre siden, kan mutasjoner produsere en motstand av celle respons på – signalering. Celler med disse sjåfør mutasjoner kan også skaffe muligheten for å gi en høyere konsentrasjon av – som er nødvendig for å nå en annen homeostatisk nivå uten å pådra seg i apoptose. Til slutt, kan en celle alltid gjennomgår en mutasjon som resulterer i svikt av anti-tumordannelse av – og i en inversjon av sin rolle, noe som betyr at transformasjonen av – fra Dr. Jekyll til Mr. Hyde oppstår [8]. I det sistnevnte tilfelle, – svikter i downregulating celleproliferasjon og induksjon av celle apoptose; mens overdreven produksjon av -. blir farlig for de omliggende celler som ennå ikke har ervervet tilstrekkelig motstand til den voksende faktor
Som tidligere sagt, celle mutasjoner er tilfeldig, og hver mutasjon kan indusere apoptotisk celle motstand mot visse signaler , eller det kan innføre cellulære ustabilitet og sette cellen til døden. below:(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
(12)
(13)
(14)
(15)
(16)
The
