Abstract
Bakgrunn
Pathologic tilstand som er forbundet med metabolske syndrom trekk synes å øke risikoen for tykktarmskreft. En mekanismen bak dette forholdet kan medføre vekstfremmende effekten av sirkulasjons hormoner forbundet med fedme og insulinresistens, som for eksempel leptin.
Metodikk /hovedfunnene
En to-trinns case-control studien ble anvendt for å undersøke hvilken rolle polymorfismer av Leptin (
LEP
) og leptin receptor (
LEPR
), enten alene eller i kombinasjon med miljøfaktorer i kolorektal kreftutvikling. I fase 1 ble 20 enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) som tag vanlige SNPs i disse to genene genotypede blant 470 tilfeller og 458 kontroller. I fase 2, ble en annen befolkning med 314 tilfeller og 355 kontroller genotypet for de to mest lovende SNPs fra trinn 1.
LEPR
rs12037879 bare presenteres beskjedent økt tykktarmskreftrisiko, med odds ratio på 1,41 (95% konfidensintervall [CI] 1,13 til 1,76) og 1,74 (95% KI 1,08 til 2,81) for GA og AA genotype sammenlignet med GG genotype i samlet befolkning. Røykere bærer
LEPR
rs12037879 Et allel presenteres 1,67 ganger (95% KI 1,39 ganger til 2,01 ganger) økte tykktarmskreft sammenlignet med ikke-røykere bærer GG genotype i kombinert analyse. Personer med familiehistorie med kreft huse
LEPR
rs12037879 Et allel viste 1,52 ganger (95% CI: 1,24 ganger til 1,86 ganger) økte tykktarmskreft risiko, sammenlignet med personer uten familiehistorie med kreft huse GG genotype . Multifaktor gen-miljø interaksjon analyse viste signifikante interaksjoner mellom
LEPR
rs12037879,
LEPR
rs6690625, røykestatus og familiehistorie med kreft, viser en gradient av økt tykktarmskreft risiko sammen med økende antall risikofaktorer (
P
= 9,82 × 10
-10).
Konklusjon /Betydning
Vår forskning støtter at polymorfismer i
LEPR
kan bli assosiert med marginal økning i risikoen for tykktarmskreft. Videre kan denne tilknytningen bli styrket av sigarettrøyking og familiehistorie med kreft
Citation. Liu L, Zhong R, Wei S, Xiang H, Chen J, Xie D, et al. (2013)
Leptin
Gene Familie og tykktarmskreft: Interaksjon med røykeatferd og Family History of Cancer. PLoS ONE 8 (4): e60777. doi: 10,1371 /journal.pone.0060777
Redaktør: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, USA
mottatt: 20 oktober 2012; Godkjent: 02.03.2013; Publisert: 08.04.2013
Copyright: © 2013 Liu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National Kina [NSFC-30972534, 81172752 til SN, og NSFC-81001275, 81171878, 81222038 til XM https://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default124.htm] og Fok Ying Tung Foundation for unge lærere i høyere utdanningsinstitusjoner i Kina [131038 til X.M.]. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Leptin, utskilles hovedsakelig av adipocytter, er godt kjent for å være avgjørende i energibalansen, regulering av fødeopptak og næringsopptak. Under normale forhold, kan leptin forhøyet nivå undertrykke matinntak og fremme forbruket av kroppsfett ved en negativ feedback-reguleringssløyfen styres av sympatiske nervesystemet. Imidlertid overvektige mennesker er resistente overfor effektene av endogent leptin ved en begrensning av blod-hjerne-barrieren transportsystem for leptin og en hemming av leptin signalveien i leptin-responsive hypothalamus nevroner [1]. Serum leptin nivået ble betraktet som en reflektor av mengden av energi som er lagret i fettvev og i forhold til kroppen fettmasse, og følgelig økes i overvektige og redusert med vektreduksjon [2]. Konsekvent, har linjer av epidemiologiske studier viste sammenhengen mellom leptin og menneskelig fedme [3], [4].
Tykktarmskreft er den nest hyppigst diagnostisert kreft, med anslagsvis 1, 330 000 nye tilfeller og 608, 000 kreftdødsfall i 2008 på verdensbasis [5]. Som kompleks sykdom, har tykktarmskreft vært lenge utbredt i vestlige land. I løpet av de siste to tiårene, har forekomsten og dødeligheten av tykk- og endetarmskreft vokst raskt i utviklingsland, inkludert Kina [6]. Epidemiologiske studier har funnet at forekomsten av tykktarmskreft økt sammen med den økende av metabolske syndrom komponenter, slik som fedme [7]. Sammenlignet med normal vekt, overvekt eller fedme presenteres 1.19-fold økt tykktarmskreft [8]. Selv om de underliggende mekanismene fortsatt uklare, har tidligere bevis foreslått involvering av abdominal visceral fettvev i utviklingen av kolorektal adenom, forløperen til tykktarmskreft [9]. Ytterligere bevis antydet at adipocytter og preadipocytes kunne utøve vekststimulering rolle i tykktarmskreftceller [10], og aktive stoffer produsert av adipocytter kan fungere som kreftfremkallende i tykktarm og endetarm [11].
På grunn av rollen til leptin i fedme utvikling og sammenhengen mellom fedme og tykktarmskreft,
Leptin product: (
LEP
) ble antatt som en bidragsyter til tykktarmskreft. Den biologiske rolle av leptin ble mediert ved binding av spesifikke celleoverflatereseptorer koblet til aktivering av PI3-kinase og Jak /Stat signalering, som utøver en viktig rolle i regulering av en rekke cellefunksjoner, inkludert proliferasjon, differensiering og overlevelse [12]. Leptinreseptoren ble uttrykt i humane tarmkreftcellelinjer og humant kolonvev. Stimulering med leptin førte til fosforylering av p42 /44 mitogen-aktivert proteinkinase og øket celleproliferasjon in vitro og in vivo [13]. Betydelig reduksjon av tumorcelleformering ble observert i leptin-mangelfull tumorer, og colon tumorvekst ble dramatisk hemmet i leptin-mangelfull og leptin-reseptor-manglende mus [14]. Nylig har epidemiologiske studier vist positiv sammenheng mellom serum leptin og tykktarmskreft. En case-control studie utført i Japan viste at kvinnelige med serum leptin nivået i kvintil 2 og 3 sammen, og kvintilen 4 og 5 kombinert næret 1,40 ganger og 4,84 ganger høyere tykktarmskreft sammenlignet med laveste kvintil, henholdsvis [ ,,,0],15]. En annen nested case-control studie utført i Norge viste at menn med øverste kvartil leptin nivå presenteres 2,28 ganger økt tykktarmskreft sammenlignet med tre bunn kvartil [16]. En kinesisk case-control studie gitt konsistente bevis ved å finne en ca to ganger økt risiko for prostatakreft hos menn med høyest tertile leptin nivå i forhold til den laveste tertile [17].
Gitt den potensielle rolle
Leptin
genet familie i kreftutvikling og påvirkning av genetisk polymorfisme i regulering av genekspresjon og funksjon, er det utledes at polymorfismer i dette genet familien kan øve innflytelse på kreft mottakelighet. Tidligere studie av Ribeiro et al. fant at en funksjonell polymorfisme av
Leptin product: (
LEP
-2548 G /A) økt mottakelighet og tidligere debutalder for ikke-småcellet lungekreft [18]. Tilsvarende tumorigen rolle
LEP
-2548G /A ble også funnet i prostata cancer i American [19]. Men til dags dato, disse har vært noen studier som tar for seg rollen til genetiske varianter i
Leptin
genet familie som kolorektal kreft mottakelighet faktorer i kinesiske befolkningen. Derfor utførte vi en to-trinns case-control studie til systemisk evaluere enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i
LEP Hotell og
LEPR
som en prediktor for tykktarmskreft i kinesiske befolkningen.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
Skriftlig informert samtykke referert til samling av individuelle demografiske data som alder, kjønn, vekt og høyde, epidemiologisk informasjon, inkludert røykestatus, alkoholbruk, familie historie av kreft og fysisk aktivitet, kliniske data og blod igjen fra klinisk test ble innhentet fra alle finaledeltakerne. Denne studien protokollen ble godkjent av gjennomgangen styret i School of Public Health i Tongji Medical College of Huazhong University of Science and Technology i desember 2006 [No.200603].
deltagerne
En totrinns case-control studiedesign ble benyttet til å beregne polymorfismer i
LEP
genet familie i forhold til tykktarmskreft. Lovende foreninger identifisert i fase I ble validert i en annen studiepopulasjonen. Studiepopulasjonen i trinn I og trinn II kom fra Wuhan og kammer, henholdsvis, som er blitt beskrevet tidligere [20]. Av kvalifiserte deltakere, 470 tilfeller (94,0%) og 458 kontroller (91,6%) i første fase, og 314 tilfeller (87,22%) og 355 kontroller (98,61%) i andre trinn gjennomført i-person intervjuer, og donert blodprøver, henholdsvis . (Tabell S1).
SNP Utvalg
Totalt 119 SNP markører med en mindre allel frekvens (MAF) ≥0.1 av
LEP Hotell og
LEPR
ble lastet ned fra HapMap (https://www.hapmap.org/) med fase 1 og fase 2 data Slipp 24 (Build 36,3) for den kinesiske befolkningen (kinesiske Han fra Beijing-CHB). Tag SNPs ble valgt for hvert gen ved hjelp Tagger i Haploview (https://www.broadinstitute.org/haploview/haploview). Vi brukte parvis modus og valgt et minimalt sett med markører, slik at alle alleler å bli tatt ville være korrelert med en r
2≥0.8 med en markør i det settet [20]. Til slutt,
LEP Hotell og
LEPR
ga 4 og 16 tag SNPs, henholdsvis. (Tabell S2).
SNP genotyping
Genomisk DNA fra perifere blodprøver ble isolert ved hjelp av Blood Genomisk DNA Purification kit (Tiangen Biotech, Beijing, Kina) etter produsentens protokoll.
genotyping metoder og kvalitetskontroll strategier i begge trinn har blitt beskrevet tidligere [20]. Kort, i stadium I, ble genotyping analysen utført gjennom Sequenom MassARRAY plattform (Sequenom, San Diego, CA, USA). Samtalen priser av alle SNPs var mer enn 96,5%. I fase II ble to polymorfismer genotypede ved hjelp av 5′-nuklease (Taqman) assay (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Ringeprisene til både SNPs var mer enn 95,3%. I to trinn, ble totalt 10% prøver genotypet i to eksemplarer og viste 99,5% og 100% samstemmighet, henholdsvis.
Statistical Analysis
Pearsons χ
2 test ble brukt for å sammenligne forskjellene i fordelingen av kategoriske variabler, og enten Wilcoxon rank sum test eller Student
t
-test ble brukt for å fortsette variabler, der det er hensiktsmessig. I denne studien ble BMI kategorisert som overvektige eller fete (BMI≥25 kg /m
2) og ikke-overvektige (BMI 25 kg /m
2) [21]. Personer som hadde røykt minst 100 sigaretter i sin levetid ble definert som røykere, og resten ble kalt ikke-røykere. Kumulativ sigarett dose (kløv år) ble beregnet ved den følgende formel: paknings år = [(antall sigaretter per dag) x (år røkt)] /20 sigaretter. Drikker alkohol ble definert som personer som forbrukes minst 100 porsjoner med noen alkoholholdige drikker i løpet av livet. [22] Hardy-Weinberg likevekt ble testet av en godhet-of-fit χ
2 test for å sammenligne de observerte genotypefrekvensene til de forventede genotypefrekvensene i kontrollene.
For den viktigste effekten av SNPs og to veis interaksjoner, ubetinget logistisk regresjon ble utført for å beregne odds ratio (ORS) og tilhørende 95% konfidensintervall (cIS). Betydningen terskel under Bonferroni korreksjon for multippel testing ble satt til
P
2,5 × 10
-3 ved betraktning av 20 SNPs analysert
For å kvantifisere den kumulative effekten av genet. -miljø interaksjoner, tailed vi det totale antall risikofaktorer for den enkelte og sette fag uten risikofaktorer som referansegruppen. Kolorektal kreftrisiko for personer med forskjellig antall risikofaktorer ble estimert ved beregning ORS og 95% CI’er bruker ubetinget logistisk regresjon etter justering for alder og kjønn. Alle statistiske analyser var tosidig og utført ved hjelp av SPSS (SPSS, Inc., ver.12.0, Chicago, III., USA).
Resultater
Kjennetegn på studiepopulasjonen
Begge de to populasjonene var fra det sentrale Kina, hvor, rangert som den kolorektal kreft forekomsten medialt over hele landet, som kan lik det gjennomsnittlige nivået på 29,44 /100 000 i 2009 i Kina [23]. Eksponerings forekomst av potensielle kreft risikofaktorer inkludert overvekt, røyking og drikking var 17,44%, 28,5% og 30,8% i gjennomsnitt henholdsvis [24], [25]. Karakteristikken av befolkningen vår var nesten i samsvar med befolkningen i det sentrale Kina (tabell S1). Det var ingen signifikante forskjeller i fordelingen av alder og kjønn. Gjennomsnittsalderen var 58 og 56 år i kontrollene i den første og andre trinn, henholdsvis, sammenlignet med 58 og 59 år i tilfeller, respektivt. 55,5% av tilfellene, og 56,3% av kontrollene var menn i den første fasen, og 59,6% av tilfellene, og 58,6% av kontrollene var menn i den andre fasen. Alkohol bruke og BMI presenteres kun marginal og beskjeden innflytelse på tykktarmskreft i samlet befolkning. Det var 30,2% alkoholbrukere selvrapporterte i saker, mot 24,3% i kontroll av samlet befolkning. 25,5% og 20,4% ble selvrapportert overvekt eller fedme i saker og kontroller, henholdsvis i kombinert befolkningen. Røykestatus og familiehistorie med kreft presenteres annen fordeling mellom saker og kontroller. 37,4% og 28,5% var selvrapporterte røykere i saker i første og andre trinn, sammenlignet med 22,3% og 18,9% i kontroller (
P
for trinn 1 = 5,86 × 10
-7
P
for trinn 2 = 0,003). Gitt den betydelige rolle røyking i kolorektal kreftutvikling, fordelt vi røykere inn i 3 grupper (lys røykere, middels røykere og tunge røykere) i henhold til tertile av pack-års kontroller fra samlet befolkning. Sammenlignet med ikke-røykere, middels røykere og tunge røykere presenteres høyere kolorektal kreft risiko (OR = 1,69, 95% KI: 1,18 til 2,42 for mellom røykere, og OR = 2,96, 95% KI = 02.13 til 04.12 for storrøykere, henholdsvis) . I tillegg flere tilfeller besatt familiehistorie med kreft i begge trinn (23,0% av tilfellene vs 16,4% av kontrollene i den første fasen,
P
= 0,02; 13,1% av tilfellene vs 5,4% av kontrollene i andre stadium,
P
= 0,001).
Risiko knyttet til de enkelte SNP
i den første fasen, totalt 20 SNPs i
LEP Hotell og
LEPR
ble analysert. Alle SNPs passer Hardy-Weinberg likevekt mellom kontrollene. Fordelingen av genotyper av
LEPR
rs12037879 G /A var litt annerledes mellom saker og kontroller i begge trinn før Bonferroni korreksjon. Frekvensene for GG, GA og AA-genotyper var 0,678, 0,283 og 0,039, og 0,685, 0,279 og 0,037 i kontroller i den første og andre trinn, sammenlignet med 0,604, 0,336 og 0,060, og 0,593, 0,349 og 0,058 i tilfeller, respektivt. I den første fasen,
LEPR
rs12037879 G /A polymorfisme var assosiert med marginalt økt kolorektal kreftrisiko, med ORS av 1,34 (95% KI: 1,01 til 1,80) og 1,40 (95% KI: 1,06 til 1,85 ) for GA vs GG og GA + AA vs GG, henholdsvis. I valideringsstudien (trinn 2), den rs12037879 G /A polymorfisme var konsekvent assosiert med beskjedent økt kolorektal kreftrisiko, med ORS 1,53 (95% KI: 01.09 til 02.14) og 1,57 (95% KI: 01.13 til 02.17) for GA vs GG og GA + AA vs GG, henholdsvis. Den økte colorectal risiko ble også observert i samlet befolkning med rs12037879 polymorfisme uansett før eller etter Bonferroni korreksjon. Personer som frakter rs12037879 GA genotype, AA genotype og A-allelet presenteres 1,41 ganger (95% CI: 1,13 ganger til 1,76 ganger), 1,74 ganger (95% CI: 1,08 ganger til 2,81 ganger) og 1,45 ganger ( 95% CI: 1,18 ganger til 1,79 ganger) økte tykktarmskreft sammenlignet med de som bærer GG genotype, henholdsvis (tabell 1). Ingen av andre SNPs ble funnet å spille en rolle i kolorektal kreft mottakelighet om etter Bonferroni korreksjon eller ikke (tabell S2 og S3). Gitt viktigheten av å
leptin
genfamilie i energi /body-mass mekanismer, vi videre oppdaget hvorvidt rs12037879 korrelert til enhver variasjon i BMI tilfeller og kontroller henholdsvis, for å avsløre den potensielle patogene mekanismen for denne polymorfisme. Men rs12037879 viste ingen sammenheng med BMI enten i saker eller kontroller (tabell S4).
To-veis Interactions
Siden gen-miljø interaksjoner alltid presentert viktigere rolle i kreftutvikling enn enkelt genetisk eller miljømessig faktor, vi videre utforsket mulige interaksjoner mellom SNPs i dette genet familie og miljøfaktorer, inkludert røykestatus, alkoholbruk, BMI og familiehistorie med kreft i tykk- og endetarmskreft mottakelighet. I den første fasen, røykere bærer rs12037879 GA, AA genotype og A-allelet næret 2,55 ganger (95% CI: 1,55 ganger til 4,19 ganger), 5,27 ganger (95% CI: 1,30 ganger til 21,38 ganger) og 2,93 ganger (95% CI: 1,81 ganger til 4,75 ganger) økte tykktarmskreft sammenlignet med ikke-røykere bærer GG genotype. Denne interaksjonen ble også funnet i den andre fasen, hvor, røykere næret A-allelet viste økt tykktarmskreftrisiko, med en OR på 1,47 (95% KI: 1,09 til 1,99), sammenlignet med ikke-røykere skjuler GG genotype. I den kombinerte analysen, røykere bærer rs12037879 Et allel presenteres 1,67 ganger (95% CI: 1,39 ganger til 2,01 ganger) økte colorectal Caner risiko sammenlignet med ikke-røykere bærer GG genotype.
LEPR
rs12037879 også presentert samspill med familiehistorie med kreft. Personer med familiehistorie med kreft bærer en allel viste 2,49 ganger (95% CI: 1,57 ganger til 3,95 ganger) og 1,52 ganger (95% CI: 1,24 ganger til 1,86 ganger) økte tykktarmskreft sammenlignet med personer uten familiehistorie med kreft som bærer GG genotype i det andre trinn og kombinert populasjon, respektivt. En annen
LEPR
polymorfisme, rs6690625, selv om ikke utøve noen vesentlig hoved effekt på kreftrisikoen, men viste interaksjoner med røykestatus og familiehistorie med kreft i tykk- og endetarmskreftutvikling (tabell S2, S3 og S5). Sammenlignet med røykere som frakter rs6690625 GG genotype, ikke-røykerne som frakter T-allelet presenteres redusert kolorektal kreftrisiko, med ORS av 0,59 (95% KI: 0,42 til 0,81) og 0,69 (95% KI: 0,59 til 0,81) i den første fasen og kombinert befolkning, respektivt. Personer uten familiehistorie med kreft bærer rs6690625 T-allelet viste også redusert kolorektal kreftrisiko, med ORS av 0,61 (95% KI: 0,44 til 0,82) og 0,74 (95% KI: 0,63 til 0,87) i den første fasen og samlet folketall, henholdsvis sammenlignet med personer med familiens historie bærer GG genotype (tabell 2). Verken
LEPR
rs12037879 heller rs6690625 presenteres signifikante interaksjoner med BMI eller alkoholbruk (tabell S5).
kombinerte effekten av risikofaktorer
Siden
LEPR
rs12037879, rs6690625 presenterte betydelige toveis interaksjoner med røykestatus og familiehistorie med kreft, vi videre oppdaget multifaktor samspill mellom disse faktorene. Vi oppsummerte antall risikofaktorer for rs12037879, rs6690625, røykestatus og familiehistorie med kreft for hver enkelt og analysert den resulterende tykktarmskreft i samlet befolkning. For miljøfaktorer, ble røyking og med familiehistorie med kreft valgt som risikofaktorer. De genotyper av
LEPR
rs12037879 og rs6690625 ble kategorisert som binære variabler i henhold til den potensielle risikoen tendens til hver SNP i kolorektal kreft utstilt tidligere (tabell 1 og tabell S2), nemlig rs12037879 GA eller AA, og rs6690625 GG var sett på som risikofaktorer. Vi fant en signifikant dose effekt forening for økt kolorektal kreftrisiko med et økende antall risikofaktorer (
P
for trend = 9,82 × 10
-10). Sammenlignet med personer uten risikofaktorer, enkeltpersoner bærer 1, 2, 3 og 4 risikofaktorer viste en gradient av økt tykktarmskreftrisiko med justerte ORS av 1,48 (95% CI: 1.07-2.06), 1,99 (95% KI: 1,42 til 2,77 ), 3,14 (95% KI: 2,06 til 4,79) og 7,60 (95% KI:. 2,07 til 27,85), (Tabell 3)
Diskusjoner
Denne studien evalueres systematisk sammenhengen mellom et sett av polymorfismer i
Leptin
genet familie og tykktarmskreft i en to-trinns case-control studie. Vi fant ut at
LEPR
rs12037879 var assosiert med en marginal økning i kolorektal kreftrisiko. Videre
LEPR
rs12037879 og rs6690625 utstilt flere viktige roller i kolorektal kreftutvikling av samhandling med røykestatus og familiehistorie med kreft.
I hoved-effekt analyse,
LEPR
rs12037879 utstilt marginal sammenheng med økt tykktarmskreft i samlet befolkning. Denne foreningen kan være biologisk plausibel.
LEP Hotell og dens reseptor genet ble nylig funnet å spille en rolle i kreftutvikling, spesielt i fedme-assosiert malignitet [26].
Leptin
genet familie eksisterte roller i stimulering av DNA-syntese, forbedring av cellevekst og overlevelse opprykk ved å regulere JAK-STAT, ERK1 /2 og PI3K /AKT veier. Alle rollene var nyttig for igangsetting av malignitet [27]. Den genfamilien også indusert angiogenese ved oppregulering vaskulær endotelial vekstfaktor [28] og fremmet cellemigrering ved utskillelsen av metalloproteinase [29]. Begge funksjonene nevnt ovenfor var avgjørende for tumorvekst, invasjon og metastasering. Foruten støtte fra biologisk funksjonell bevis, har forhøyede leptin konsentrasjonen vist seg å fremme spredning av tykktarms epitelceller ved interaksjon med sin reseptor [13], mens LEPR-mangelfull mus present økt mottakelighet for azoxymethane-indusert svulster [30]. Videre LEPR ble betydelig overuttrykt i human kolorektal kreft enn normal tykktarmsslimhinne [31], og positivt forbundet med ekspresjonen av hypoksi-induserbar faktor 1, en proneoplastic transcriptional regulator, noe som forårsaket en mer avansert tumor fenotype [27]. Selv har få epidemiologiske studier adressert rollen genetisk polymorfisme av
LEP
genet familie i kolorektal kreft mottakelighet systematisk, tidligere bevis har indikert at SNPs i
LEPR
økt risiko for fedme og diabetes, som er blitt demonstrert som risikofaktorer for forskjellige cancere [32]. Deretter varianter i
LEPR
ble også funnet å påvirke kreftrisiko i kaukasiske, direkte. For eksempel
LEPR
Q223R ble funnet assosiert med økt risiko for oral plateepitelkarsinom [33], brystkreft [34] og ikke-småcellet lungekreft [35]. Videre polymorfismer i intron 2 av
LEPR
, hvori rs12037879 ligger, er blitt demonstrert i forbindelse med basal-lignende dyr kreft, som også kan avslørte muligheten for potensiell karsinogenese rolle genetiske varianter i denne regionen [36 ].
i tillegg til den beskjedne viktigste effekten av
LEPR
rs12037879, vi også observert signifikante gen-miljø interaksjoner, som var i stand til å forsterke den beskjedne effekten av enkelt genetisk variant, og forbedre den logiske makt. I to-veis interaksjon analyser, fant vi at
LEPR
rs12037879 presenteres signifikante interaksjoner med røykestatus og familiehistorie med kreft. Konsekvent, en betydelig faktor-dosering effekten ble oppdaget blant
LEPR
rs12037879,
LEPR
rs6690625, røykestatus og familiehistorie med kreft. Samspillet mellom røyking og leptin familie ble først lagt merke til i overvekt studie, der ble røyking indikert, via nikotin mekanismer for å endre følsomheten av hypothalamus leptin reseptor og dermed regulere leptin syntese og redusere kroppsvekt [37]. Videre en epidemiologisk studie av Al Mutairi et al. [38] har vist at sigarettrøyking presentert signifikant positiv og doseavhengig sammenheng med leptinreseptoren i diabetiker populasjon. Samspillet mellom sigarett eksponering og leptin reseptor har blitt ytterligere behandlet i en studie av kronisk obstruktiv lungesykdom, som utledes at underexpression av leptin reseptor fungerte som en disponerende faktor til røyking-indusert lungesykdom [39]. Gitt felles patogenesen mellom fedme, diabetes, kols og kreft, og den enkelte kreft rollen som sigarettrøyking og leptin genet familie, utledes vi en mulig rolle i samspillet mellom røyking og
LEPR
polymorfisme i kolorektal kreft mottakelighet. Selv om lite bevis har vist at familiehistorie med kreft som utøves en innflytelse på ekspresjon av leptin og dets reseptor direkte har tidligere undersøkelser indikerte at ekspresjonen av leptin genfamilien kan bli modifisert ved familiehistorie med kreft-relaterte sykdommer, så som diabetes [40]. Videre familiehistorie med kreft har vært kjent for å utøve en innflytelse på cancer susceptibility enten alene eller i kombinasjon med genetiske varianter lenge før [41]. Familiær predisposisjon for kreft representert av personer som bærer visse genetiske defekter, kan styrke kreft rollen
LEP
genet familie, derfor skape en varm seng for svulst. I tillegg samspillet mellom familiehistorie med kreft og
LEP
genet familien har blitt adressert av Yapijakis et al., Som fant at i forhold til kontrollene, homozygot høyt genuttrykk genotype AA av
LEP
-2548G /A ble betydelig økt i undergruppen av pasienter med positiv familiehistorie med kreft [33]. Som en SNP ligger i intronic region, gjorde rs6690625 ikke presentere biologisk innflytelse i genekspresjon eller spleising, derfor ingen viktigste effekten i kreftutvikling ble funnet enten i vår studie eller tidligere undersøkelser. Det kan gjenspeile utilstrekkelig patogenitet for enkelt polymorfisme. Men det var fortsatt bevis avslører at SNP kan ha noen indirekte og lite bidrag til kreft mottakelighet. For eksempel har det blitt rapportert å påvirke en alder av menarche [42], som ble angitt i omvendt forhold med kolorektal kreft risiko [43]. I tillegg var det rapporter som viser til rollene til SNPs fanget av rs6690625 i kreft mottakelighet, som kan peke ut en potensiell og indirekte sammenheng mellom rs6690625 og kreftrisiko. For eksempel, rs6588153, fanget av rs6690625, besatt betydelig forhøyede nivåer av akutt fase serum amyloid A [44], som ble assosiert med forskjellige maligniteter inkludert tykktarmskreft [45]. Videre rs6700896, også fanget av rs6690625, present sterk sammenheng med C-reaktivt protein [46], en beskjeden risikofaktor for kolorektal kreft [47]. Gitt ovenfor bakgrunn, kan det rimelig at rs6690625 bare presentert en rolle i kreftutvikling i eksisterende av andre risikofaktorer, som for eksempel risiko polymorfismer, røyking og familiehistorie med kreft.
Det er noen begrensninger i denne studien. Først både case-kontrollstudier ble sykehusbasert, derfor kan utvalgsskjevhet eksisterer, ettersom kontrollene var fra en helseundersøkelse befolkning som kanskje ikke er ideelt representanter for geografisk matchet befolkningen i tilsvarende miljøeksponering. Men kontrollene kom fra samme region med saker og ble tilfeldig samplet, noe som kan redusere effekten av utvalgsskjevhet. For det andre løpet av tykktarmskreft er lang og herjer, der kan mange kreftpasienter miste kroppsvekt på grunn av sykdommen, derfor retrospektive BMI data i case-control studie viser ikke nødvendigvis nivået av fedme før oppstart av kreft. Men en stor case-control studie indikerte at BMI basert på nyere selvrapporterte tiltak rapportert lignende resultat med BMI fra prospektive studier i tykktarmskreft [48], [49], [50]. Så antyde vi nylig selvrapportert BMI kan føre betydelig skjevhet til resultatene, men ikke signifikant. For det tredje er det noen mangler data i miljøeksponering i både case-kontrollstudier, for eksempel familie historie av kreft, siden deltakerne ikke kunne gi nøyaktig informasjon om relaterte elementer under intervjuet. Derfor blir videre studier med større utvalgsstørrelse på gen-miljø interaksjoner nødvendig.
I konklusjonen, gir vi bevis for at en SNP i
LEPR plakater (rs12037879) kan være forbundet med en marginal økning i kolorektal kreftrisiko. Dessuten,
LEPR
rs12037879 presentere flere viktige roller etter interaksjon med røykestatus, familiehistorie med kreft og
LEPR
rs6690625 i kolorektal kreftutvikling. Videre studier med stor utvalgsstørrelse for å sertifisere våre funn.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1. .
Kjennetegn på blant deltakerne i to-trinns case-control studie
doi: 10,1371 /journal.pone.0060777.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Sammenhengen mellom SNPs i
LEP
genet familie og tykktarmskreft i stadium 1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0060777.s002 plakater (DOC)
Tabell S3 .
Sammenhengen mellom
LEPR
rs6690625 og tykktarmskreft i Stage 2.
doi: 10,1371 /journal.pone.0060777.s003 plakater (DOC)
Tabell S4.
Påvirkningen av rs12037879 og rs660625 i BMI variasjon
doi:. 10,1371 /journal.pone.0060777.s004 plakater (DOC)
Tabell S5.
Toveis gen-gen eller gen-miljø interaksjoner
doi:. 10,1371 /journal.pone.0060777.s005 plakater (DOC)
