Abstract
Mål
En tverrsnitts epidemiologisk studie utforsket genetisk mottakelighet for oral forstadium og kreft i Puerto Rico (PR).
Materialer og metoder
tre hundre og tre personer med en godartet oral tilstand, oral forstadier til kreft (oral epitelial hyperplasi /hyperkeratose, oral epitelial dysplasi), eller muntlig plateepitelkarsinom (SCCA) ble identifisert via PR patologilaboratorier. En standardisert, strukturert spørreskjema innhentet informasjon om epidemiologiske variabler; buccalceller ble samlet for genetisk analyse. Genotyping ble utført ved anvendelse Taqman® analyser. Alleliske frekvenser av enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) ble undersøkt i cytokingener og gener som påvirker tumor-metastase. Risikoestimater for en diagnose av oral forstadier til kreft eller SCCA samtidig ha en variant allel ble generert ved hjelp av logistisk regresjon. Justerte modeller kontrollerte for alder, kjønn, avstamning, utdanning, røyking og alkoholforbruk.
Resultater
I forhold til personer med en godartet oral lesjon, personer med homozygot recessive allele varianter av tumor nekrose faktor ( TNF-α) -238 A /G SNP hadde redusert odds for å ha en muntlig forstadier til kreft (OR
justert = 0,15; 95% KI 0,03 til 0,70). Den transformerende vekstfaktor beta-1 (TGFB-en -509 C /T) polymorfisme ble omvendt forbundet med å ha en muntlig SCCA blant personer homozygote for recessive varianten (OR
råolje = 0,27; 95% KI 0,09 til 0,79). De matriks-metalloproteinase-gen (MMP-1) variant, rs5854, var assosiert med oral scca; deltakere med enda en variant allel var mer sannsynlig å ha oral SCCA (OR
justert = 2,62, 95% KI 1,05 til 6,53) sammenlignet med personer med forfedrenes alleler.
Konklusjon
utforskende analyser tyder på at genetiske forandringer i immunsystemet gener og gener med metastatisk potensial er forbundet med oral forstadier til kreft og SCCA risiko i PR
Citation. Erdei E, Luo L, Sheng H, Maestas E, Hvit KAM, Mackey A, et al. (2013) Cytokiner og metastase genvarianter i Oral kreft og forstadier til kreft i Puerto Rico. PLoS ONE 8 (11): e79187. doi: 10,1371 /journal.pone.0079187
Redaktør: Lucia Gabriele, Istituto Superiore di Sanita, Italia
mottatt: 28 januar 2013; Godkjent: 24 september 2013; Publisert: 20.11.2013
Copyright: © 2013 Erdei et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien mottatt stipend støtte fra National Institutes of Health i henhold stipend nummer 5U54DE014257-06. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Amanda Mackey var ansatt midlertidig ved OsoBio Sterile Pharmaceutical Manufacturing Company på tidspunktet for skriving og første innlevering av dette manuskriptet. Det finnes ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer, som beskrevet på nettet i veiledningen for forfattere. Alle andre forfattere oppgir at de ikke har noen interessekonflikt i å publisere resultatene av denne studien.
Innledning
Insidensrater for oral og svelget kreft (OPC) i Puerto Rico er blant de høyeste i den vestlige halvkule [1]. I løpet av å gjennomføre en epidemiologisk studie av kreft i munnhulen og forstadier til kreft i Puerto Rico, identifiserte vi et underskudd i deteksjon av muntlige premaligne lesjoner og
in situ
kreft på øya i forhold til det som ble observert på USA fastlandet [2], [3]. I tillegg til sosioøkonomiske og screening ulikhet saker som er sannsynlig ansvarlig for den observerte underskudd, kan genetiske varianter i immunsystemet og gener som bidrar til metastatisk potensial for oral cancer spille en rolle i overkant av kreft i munnhulen på øya.
Cytokiner er små molekylvekt regulerende proteiner fra immunsystemet som utskilles av aktive immunceller (hovedsakelig T-celler, spesielt hjelper-T-celler og antigen-presenterende celler) og andre celletyper (epiteliale og endoteliale celler, fibroblaster, keratinocytter, etc.), som er en del av kroppens immunovervåkingssystemet [4] – [6]. Variasjon i koding og ikke-kodende sekvenser av cytokingener kan sterkt påvirke immunforsvaret aktivitet og dens evne til å overvåke og klare kreftceller.
Dyremodeller gi bevis indikerer cytokin involvert i immunsystemet aktiveringsprosessen under oral kreftutvikling [7]. I tillegg studier gjennomført på det indiske subkontinentet [8], [9], Taiwan [10], Europa [11], og i det sørlige Thailand [12] har rapportert sammenhenger mellom cytokingen polymorfismer og kreft i munnhulen. Hittil har imidlertid assosiasjoner mellom immunsystem respons genvarianter er ikke undersøkt i forhold til muntlige precancers eller kreft blant Puerto Rica.
Fordi muntlig plateepitelkarsinom har en tendens til mikrometastaser til hodet, nakke og overkroppen [13], [14], og i lys av den observerte underskudd i tidlig stadium oral kreft diagnostisert i Puerto Rico, har vi valgt å ta med i våre analyser genetiske varianter med potensial til å påvirke munnhulekreft metastaser.
den nåværende papir rapporterer resultatene av en unders analyse av enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) som finnes i T-hjelper Th1 og Th2 cytokin og tumor metastase gener i forhold til risikoen for å bli diagnostisert med en muntlig forstadium eller plateepitelkarsinom (SCCA) i Puerto Rico.
Materialer og metoder
deltagerne
Detaljer om studien og gjennomføringen har vært rapportert tidligere [15], [16]. Kort fortalt, i perioden februar 2003 til oktober 2007 alle personer diagnostisert med enten en godartet oral tilstand, en muntlig forstadium eller muntlig SCCA ble identifisert via en av seks patologilaboratorier ligger rundt Puerto Rico. I første omgang ble muntlige krefttilfeller ikke inkludert i innmelding; rekruttering startet i juli 2004. Godartede orale tilstander (sammenligningsgruppen) ble definert som histopatologiske diagnoser av en godartet adenom, amalgamtatovering, cyste, fibromer, fiber histocytoma, granulomer, hemangiom, incontinentia pigmenti, betennelser, godartet sår, lipom, mucocele , mukositt, papillomvirus, Sjøgrens syndrom, sialandenitis, eller reaktive, ikke-epitelial hyperplasi. Oral forstadier til kreft ble definert som en histopatologiske diagnose av oral hyperkeratose (HK), oral epitelial hyperplasi (EH), eller muntlig epitelial dysplasi (OED).
Kvalifiserte anatomiske områder inkludert leppen (slimhinnen), tunge, tannkjøtt, munngulvet, gane, og andre og uspesifiserte deler av munn (ICD-O-3 C00.3-C00.6, C02-C06).
Etter å ha mottatt kirurg-of-posten tillatelse til å kontakte en identifisert emne, kontaktet vi den enkelte, først via e-post, og deretter via telefon for å svare på spørsmål om studiet og til å planlegge et personlig intervju. På det planlagte personlig intervju og etter å ha innhentet informert samtykke, en av to utdannede, blindet intervjuere administrert en standardisert, strukturert spørreskjema. Intervjuet inneholdt spørsmål om sosiodemografiske (f.eks rase /etnisitet, fødselsdato), livsstil (f.eks alkohol, tobakk), og kosttilskudd /nærings (for eksempel frukt og grønnsaker forbruk) faktorer. I tillegg ble buccalceller oppnådd fra genetisk materiale som ble ekstrahert og lagret. For å sikre prøven integritet og en tilstrekkelig mengde DNA for omfattende genotyping, ble en hel genom forsterkning prosessen (WGA) har også gjennomført.
Gener valgt for genotyping
For å velge gener for genotyping, vi gjennom relevant litteratur og fulgte en kandidat-gen i en periode mens tanke på grunnleggende gener som kan modulere balansen mellom T-hjelper 1 og 2 (Th1 /Th2) responsen av T-celleaktivering, immunsuppresjon [f.eks, transformerende vekstfaktor beta-1 (TGFp-1 )], og cellulær immunsystem overvåking mot tumorceller [interleukiner (IL)].
i tillegg er inkludert vi tidligere publiserte genetiske varianter er implisert i tumormetastase, f.eks plasminogenaktivator eller urokinase, er kjent for å spille en rolle i ekstracellulær matriks nedbrytning, for derved å fremme tumorcellemigrering og proliferasjon [17] – [20], og flere matriks-metalloproteinaser (MMP), inkludert MMP-1 SNP [21] – [23]. Videre, ved at genetiske varianter av insulinlignende vekstfaktor-reseptor ble tidligere rapportert å være assosiert med oral epitel-karsinom progresjon [24], er det også var inkludert i genene av interesse.
Fordi det ikke er sentralisert , validert genomisk informasjon ressurs for Puerto Rican spesifikke cytokin eller metastasefremmende genet SNP variant informasjon, brukte vi frekvens sammenligninger av den internasjonale Hapmap europeisk opphav og HapMap afrikanske genetisk datasett for å sammenligne dem til frekvenser som oppnås i Puerto Rico prøven etter genotyping. I tillegg vurderte vi potensielt bidrag fra befolkningen understellet for å skille påvirkning av etnisitet, som vi tidligere utgitt som ca 70% europeisk, 24,5% afrikansk, og 5,7% påviselig indiansk genetisk opphav [15].
Genotyping ble utført ved hjelp av TaqMan analyser (Applied Biosystems Inc., nå en del av Life, Grand Island, NY), som gjør bruk av sonder så kort som 13 baser. En ikke-fluorescerende drikk ble brukt for å dempe bakgrunns fluorescens, og en ABI 7900HT termo og tilhørende programvare ble benyttet for å bestemme allel status.
Statistisk analyse
Beskrivende frekvensinformasjon for hver variant allel inkludert i vår undersøkelse ble fastsatt basert på HapMap data samt data fra Puerto hockey deltakere. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) testing ble utført for å oppdage uvanlige frekvensfordelinger i studiepopulasjonen og avvik fra HWE bemerket. Vi inkluderte ikke varianter som avvek fra HWE testing i vår genetiske modellering.
allelfrekvenser av genetiske varianter ble vurdert og aggregeres ved diagnostikk. Fordi flere IL-1 og IL-10 cytokin SNPs ble genotypet, vi videre undersøkt om haplotype strukturer av visse varianter arvet i koblingsulikevekt kan bidra ulikt på oral forstadium eller kreftrisiko. HaploView 4.2 versjon programvare (MIT Broad Institute, Cambridge, MA) ble benyttet for å bestemme genomisk og kromosomal lokalisering av haplotyper [25]. Vi søkte og sammenlignet den internasjonale HapMap 3-versjonen av befolkningsdata for å fastslå etnisitet spesifikke blokkstrukturer. Vi hentet blokk informasjon for hvite og afrikanske populasjoner, som var like i struktur. Den europeiske data ut til å gi mest hensiktsmessig struktur for puertoricanske deltakere, noe som ytterligere bekrefter vår tidligere herkomst estimat analyser der vi funnet vår studiepopulasjonen hadde omtrent 70 prosent europeisk opphav [15].
IL-1 og IL -10 haplotyper ble rekonstruert fra SNP genotypen data ved hjelp FASE programvare [26] som bruker en Bayesiansk metodikk der før alleliske distribusjon, innspilt i en sentralisert genetisk informasjonskilde, HapMap prosjektet ble det valgt å tilnærme fordelingen er beskrevet i vårt utvalg [ ,,,0],27], [28].
foreninger mellom hver haplotype og en diagnose av oral forstadium eller kreft ble undersøkt ved å utføre haplotype trend regresjon. Sannsynligheten for å ha forskjellige haplotyper for hver enkelt ble innlemmet som Predictor variablene står for haplotype fase usikkerhet.
Vi har gjennomført HWE testing for hele utvalget befolkningen. For de genetiske varianter som møtte HWE (P
HWE 0,05), vi brukte dominante og recessive sykdomsmodeller for å beregne odds ratio (ORS) og deres 95% konfidensintervall (95% KI) for å bli diagnostisert med en muntlig kreft eller forstadium for kreft i forhold til å ha et gitt genetisk variant. Vi har også anvendt additive modeller for å identifisere forbindelser mellom de utvalgte varianter av gener som er viktige for immunsystemaktivitet, så vel som gener som påvirker OPC metastatiske potensiale, i hvert tilfelle i forhold til sykdomsrisiko forbundet med å ha hver ekstra kopi av varianten allelet. ORS ble justert for kjente risikofaktorer (alder, kjønn, selvrapportert opphav, utdanning, røyking og alkoholforbruk).
Vi har ikke bruke flere sammenligning prosedyrer for å justere nivåer av betydning for observerte tiltak av foreningen fordi vår primære analytisk mål var å utforske mulige assosiasjoner mellom hvert gen variant og de ulike sykdoms virker under studien. I tillegg var vi opptatt av at å korrigere for multiple sammenligninger ville føre til et uakseptabelt nivå av type 2 feil.
For utvalgte SNPs som viste en sammenheng med oral forstadium eller kreft i våre statistiske og genetisk modellering, vi utforsket funksjonen til den aktuelle genet variant hjelp SNPInfo og FuncPred programvare (https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/guide.htm).
Etikk erklæringen
den forskningsprotokoll og samtykkende prosedyrer ble gjennomgått og godkjent av de institusjonelle gjennomgang styrene ved New York University og University of Puerto Rico, Medical Sciences Campus, San Juan, Puerto Rico. I tillegg, som avidentifisert biologiske prøver ble sendt til og DNA ekstrahert ved University of New Mexico Health Sciences Center, School of Medicine, den UNM HSC Institutional Review Board anmeldt den molekylære del av forskningsprotokollen og fastslo at det ikke innebærer mennesker og ble derfor klassifisert som fritatt fra vurdering.
Skriftlig informert samtykke ble innhentet, og samtykkeskjema fastsatt at alle deltakerne enige om å gi helse spørreskjema informasjon og biologiske prøver for forskningsformål.
resultater
i alt tre hundre og tre personer ble identifisert som å ha blitt diagnostisert med en studie-kvalifisert oral tilstand, samtykket til å delta i studien, og ga brukbare spørreskjemadata og buccalceller som brukbare DNA ble utvunnet.
Tabell 1 viser sammendrag karakteristikker av deltagerne ved diagnosegruppe. Mens rase fordelingen var lik på tvers av de diagnostiske kategoriene, personer i munn SCCA gruppen var mer sannsynlig å være eldre, mannlig, og mindre velutdannede enn personer i de godartede og precanser grupper. Tabell 2 oppsummerer SNPs evaluert, deres frekvens fordeling basert på HapMap data, deres frekvensfordeling i vår studie, og HWE testing resultater. Tabell 3 rapporterer alle allelfrekvenser av diagnosegruppe for hver variant allel i studien.
Tabell 4 presenterer resultatene fra vår logistisk regresjon modellering av cytokin og metastase fremme genvarianter, i tillegg til IL-1 gen-haplotyper, som alle passerte HWE. Resultatene er presentert i tabellen og beskrevet nedenfor når det gjelder funksjonalitet prediksjon er begrenset til utvalgte genvarianter som minst en rå eller justert OR var 2.0+ eller omvendt, ≤0.5, dvs. biologisk meningsfulle assosiasjoner, eller når den observerte foreningen var statistisk signifikant på 0,05 nivå. Funn fra alle andre analyser er presentert i tabell S1, S2, S3.
Vi har funnet bevis for en sammenheng mellom rs361525, en TNF-α-variant, og å ha en muntlig forstadier lesjon i forhold til å ha blitt diagnostisert med en godartet oral unormalt. Ved hjelp av additiv genetisk modellering, personer med homozygot recessive allele varianter av TNF-α -238 A /G SNP hadde en betydelig redusert odds for å ha en muntlig forstadier til kreft (råolje OR = 0,22, 95% KI 0,05 til 0,93) sammenlignet med personer som var heterozygote for det allel variant. Den OR var 0,15 (95% KI 0,03 til 0,70) etter justering for alder, kjønn, røyking, alkoholforbruk, utdanning og selvrapportert herkomst. Når vi samles både precanser og plateepitelkarsinom tilfeller, rå og justert odds ratio var 0,50 (95% KI 0,22 til 1,13) og 0,30 (95% KI 0,11 til 0,80), henholdsvis. Våre funn angå rs361525 var lik når dominant genetisk modellering ble ansatt.
Funksjonalitet evaluering av TNF-α -238 A /G promotorsekvens, rs361525 SNP avdekket at denne allel variant, som ligger på en transkripsjonsfaktor-bindingssetet av promotorområdet av TNF-α genet, kan direkte forstyrre nivået, sted eller tidspunktet for TNF-α uttrykk. https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snpfunc.htm
Flere analyser av cytokin genvarianter foreslår også et forhold til munnhulekreft eller forstadier til kreft. Ved hjelp av en additiv modell, interleukin-4 (IL-4) -524 C /T SNP, rs2243250 allel variant var konsekvent assosiert med en relativt svak reduksjon i oddsen for å bli diagnostisert med en muntlig forstadium eller muntlig SCCA; ORS var statistisk signifikant bare når muntlige forstadier til kreft og muntlig SCCA ble kombinert og sammenlignet med deltakere med godartede muntlige abnormiteter (råolje OR = 0,70; 95% KI 0,50 til 1,00).
Funksjonaliteten prediksjon av rs2243250 alleliske variant SNP er lik den til TNF-a rs361525 i at genet varianten er ansett som en potensiell transkripsjonsfaktor bindingssete hvor endringer kan dypt påvirke produksjonen av Th2-type cytokin.
rs1800469 SNP, en transformerende vekstfaktor beta-1 (TGFB-en -509 C /T) polymorfisme, var negativt forbundet med å ha en muntlig SCCA blant personer homozygote for den recessive varianten (råolje OR = 0,27; 95% KI 0,09 til 0,79). Etter justering for kovariater, forble foreningen sterk, men var bare marginalt signifikant (justert OR = 0,26, 0,60 til 1,10).
Når vi brukte FuncPred programvare for å vurdere potensialet funksjonaliteten til TGFB-en -509 C /T SNP, ble det spådd til å bli en sterk bindingssete for ca 50 ulike transkripsjonsfaktorer.
Haploblock analyse av de fire genotypede IL-10 SNPs resulterte i tagging rs1800896 SNP som betydelig bidragsyter til haplotype struktur. Når vi undersøkte fire polymorfismer uavhengig ved hjelp av en recessiv genetisk modell ble rs1800896 SNP negativt forbundet med oral SCCA (figur 1, tabell 4), mens to SNPs, rs1800871 og rs1800872 ble positivt assosiert med risikoen for å få en diagnose av oral forstadium for kreft eller kreft. ORS for fjerde SNP, rs1800890, var svært ustabil
Fotnote:. Grafen betegner den fysiske plasseringen av allele varianter på kromosomet og innenfor undersøkt genet. Bayesiansk analyse ble brukt for å estimere frekvens og struktur av variantene blant vårt utvalg i forhold til de HapMap kaukasiske sunn giver frekvenser (se Metoder seksjon for flere detaljer og referanser).
Etter å ha kjørt funksjonalitet prediksjon på rs1800896, rs1800871 og rs1800872 SNPs, de ble avslørt for å være transkripsjon faktor bindende områder direkte påvirker produksjonen av IL-10, en essensiell Th2 type cytokin.
Vi har også identifisert to IL-1 blokker konsistente med IL-1α og IL-1 p steder. Disse blokkene var lik registrerte etniske konsernstrukturer basert på resultatene oppdatert International HapMap tre prosjekt (figur 2). Når råolje Ors ble generert, ble 2 medlemmer av IL-1 blokker (rs1143627, rs16944) som CG haplotype forbundet med oral SCCA risiko (Tabell 4.)
Fotnote: Grafen viser faktiske fysiske plasseringen av alleliske varianter på kromosomet, og inne i IL-1-genet. Bayesiansk analyse ble brukt for å estimere frekvens og struktur av variantene blant vårt utvalg i forhold til de HapMap kaukasiske sunn giver frekvenser (se Metoder seksjon for flere detaljer og referanser).
I tillegg til cytokinproduksjon polymorfismer, har vi funnet at blant settet av metastase gener, en avgjørende genetisk variant, rs5854, som ligger i matriks-metalloproteinase-genet (MMP-1), var assosiert med oral scca risiko. Deltakere som hadde enda en variant allel var mer sannsynlig å ha blitt diagnostisert med en muntlig SCCA (justert OR = 2,62, 95% KI 1,05 til 6,53) sammenlignet med personer med forfedrenes alleler (tabell 4).
rs5854 SNP ble spådd av FuncPred programvare for å være en mikroRNA bindingssete. Videre, basert på informasjon innhentet gjennom miRBase database. (https://www.mirbase.org/index.shtml, University of Manchester, UK), nærvær av T variant tillater binding av seks forskjellige mirnas
diskusjon
immunsystemet varianter kan reflektere en generell immunsystem genetisk mottakelighet mot kreftutvikling. Den aktuelle studien var basert på en
a priori
interesse i å vurdere pro-inflammatorisk og anti-inflammatoriske cytokiner samt metastasefremmende gener i forhold til oral forstadium og kreft.
Vi vurderte foreninger mellom flere SNPs i forhold til de ulike sykdoms utfall av interesse. Gitt hypotese genererende karakter av studien, har vi valgt å rapportere OR-spesifikke funn fra hver av våre gen- og haplotype spesifikke analyser hvorvidt en forening ble identifisert og hvorvidt en observert sammenheng var statistisk signifikant (tabell 4 og Tabell S1 gjennom Tabell S3). Ved å gjøre det, gir vi andre med mulighet til å sammenligne sine funn til vår. Gitt de mange analysene gjennomført, er det mulig at en eller annen av våre funn kan ha ført ved en tilfeldighet alene. Med det forbeholdet i tankene, vår analyse identifisert flere SNPs som kan være relatert til oral forstadium eller kreft i puertoricanske studiepopulasjonen.
latinamerikanere er underrepresentert i oral cancer genetisk forskning til tross for at enkelte befolkningsgrupper, herunder Puerto Rica, har høye orale kreftforekomst [1], [29] – [31]. I dagens papir, presenterer vi resultater som viser at immunsystemet variasjon kan påvirke svulst overvåking og immunrespons gjennom cytokin produksjon. I tillegg fant vi at matriksmetalloproteinase-en genetisk variant, selv tilstedeværelsen av bare én variant allel, økt risiko for å få kreft i munnhulen blant Puerto Rica.
Det er viktig å merke seg at selv om den internasjonale Hapmap database rapporter «Hispanic etnisitet» genotype og allelfrekvens informasjon for de fleste av SNPs brukt i vår studie, ble Hapmap data samlet inn med genetisk materiale fra meksikanske givere, noe som ikke nødvendigvis er representative for Puerto Ricans eller deres genetiske opphav. For å øke tilgjengeligheten til Puerto Rico spesifikk genetisk informasjon, gir vi frekvensdata, stratifisert etter diagnosegruppe, for hver av de variantene som studeres.
tumornekrosefaktor alfa (TNF-a) polymorfismer blir ofte nevnt i munnhulen forskning [10], [32] – [34]. TNF-α fremmer kreftcelle apoptose og tumor-assosiert dreping gjennom tumor nekrose faktor-relatert apoptose-induserende ligand (TRAIL) signalveien. Nuotomi et al. og Sharma på el. begge funnet at rs361525 promoteren -238 variant øket TNF-α ekspresjon og resulterte i økt serum produksjon av cytokinet [35], [36]. De har også dokumentert økt tiltrekning av nøytrofile granulocytter til lungene ved TNF-α produksjon. Basert på sine funn, kan en hypotese at økt produsent fenotype kan være en fordel under oral kreftutvikling.
Det samme TNF-α SNP, rs361525, -238 intronic En allel variant ble tidligere beskrevet som mindre hyppig i muntlig krefttilfeller i Taiwan i forhold til friske kontroller [10], et funn forenlig med verne foreningen vi observert blant puertoricanske tilfeller. Spesielt, mulig beskyttende effekt observert i vår studie var sterk, spesielt når det gjelder forstadier til kreft. Likheten i resultater på tvers av ulike populasjoner warrants videre, mer detaljert oral cancer genetisk mottakelighet forskning.
Haploblock analyse av de fire genotypede Interleukin 10 (IL-10) SNPs avdekket at en SNP (rs1800896) var negativt forbundet med oral SCCA, mens to andre SNPs, rs1800871 og rs1800872 ble positivt assosiert med risikoen for å få en diagnose av oral forstadium eller kreft. Disse resultatene tyder på at i fremtidige studier vil det være klokt å undersøke disse allele endringer uavhengig av hverandre, heller enn å bruke en merking SNP som potensielt skjuler ukjente effekter av koblede varianter og feilaktig reduserer effekten av IL-10 genetiske varianter i oral kreftutvikling.
Interleukin1 (IL-1) er en av de sterkeste T cell activator cytokiner. Høy IL-1 β produksjon rapporteres å være immunsuppressive i
in vitro
muntlig plateepitelkarsinom kulturer, men rollen til ulike allele varianter på oral kreftrisiko har ikke blitt utforsket til dags dato. Basert på vår analyse, ble CG haplotype variant av rs1143627 og rs16944 SNPs av IL-1β gen signifikant assosiert med økt risiko for å ha oral SCCA bruker en additiv sykdomsmodell.
interleukin 4 (IL-4) er involvert i reguleringen av apoptose og migrasjon av makrofager i mange kreftformer. Virkningen av IL-4 i løpet av carcinogenesen eventuelt er forbundet med tilstedeværelse og induserte cellulære aktiviteten til tumor-assosierte makrofager (TAM), som oppviser såkalte M2 fenotyper som fremmer progresjon og kreft metastase [37] – [39]. Videre disse makrofager forbedre matrise ombygging som knytter immunsystem cellular aktivitet med metastatisk potensial, spesielt gjennom MMP-1 aktivering [40].
I tråd med våre resultater som tyder på en sannsynlig beskyttende effekt av rs2243250 variant mot tumor utvikling, har det blitt rapportert at i prostata cancer, IL-4 5 «variant av promotersekvensen, rs2243250 reduserer IL-4-aktivitet [41].
transformerende vekstfaktor beta-superfamilien av cytokiner er antatt å ha komplekse og motstridende vekstvirkninger i flere kreftformer. Vi fant at den rs1800469 SNP, en transformerende vekstfaktor beta-1 (TGFp-1 -509 C /T) promoter polymorfisme, viste beskyttende effekter i forbindelse med oral cancer. I tillegg ble det forutsagt av SNP FuncPred programvare og logikk minimering å være en sterk bindingssete i ca 50 forskjellige transkripsjonsfaktorer. Våre funn aktualiserer behovet for flere orale kreft-orientert, grunnleggende immunologiske studier; kanskje
in vitro
eksperimenter der dette grunnleggende cytokin kan brukes til klinisk nytte i forebygging kreft i munnhulen.
Etter å ha justert for kovariater, fant vi at personer med en eller flere variant allel for MMP -1 SNP, rs5854, hadde over en 2,5 ganger økning i oddsen for oral SCCA. I likhet med våre funn, en tidligere studie med 96 kinesiske pasienter rapporterte at tilstedeværelsen av MMP-1 homozygot allele varianter i promoter regionen av genet har bidratt til en økt risiko for oral plateepitelkarsinom [42].
MMP-1-proteiner, også kalt interstitielle kollagenaser, bryte ned den ekstracellulære matriks i normale utviklingsmessige og sykdomsprosesser. MMP’er er ofte angitt som medvirkende faktorer i kreftmetastase, slik omstrukturering av bindevev som omgir tumoren. MMP-1 enzymet bryter ned type I, II og III interstitiell kollagen.
Vi tilbyr også ny informasjon basert på våre puertoricanske orale krefttilfeller som viser at T allel variant av MMP-1 genet potensielt fremmer flere mikroRNA bindingssteder. Det er blitt foreslått at miRNA sekvenser kan påvirke ikke bare gen-ekspresjon, men også bidra til metylering mønstre og aktivitets endringer i noen epiteliale tumorer [43], [44].
MMP-1 har blitt brukt som et mål for første-generasjons matriks-metalloproteinase-inhibitor, først som et supplement til standard kjemoterapi i ikke-småcellet lungekarsinom pasienter, og deretter ved behandling av HIV-relatert Kaposis sarkom og prostata cancer. Våre resultater tyder på genetisk disposisjon på MMP-1 genet som kan ha potensial anvendbarhet i muntlig plateepitelkarsinom; imidlertid basert på National Cancer Institute Clinical Trial informasjonsdatabase, MMP-1-hemming har aldri vært brukt i oral kreftbehandling (https://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/results?protocolsearchid=8196085).
Til sammen ble potensielle biologiske lenker demonstrert i vår analyse; vi fant ut at IL-4 varianter var tilstede i puertoricanske deltakere, og de oppdagede varianter kan påvirke tumor infiltrerer makrofag aktivitet og deres tilstedeværelse i og rundt lesjoner. Tumor infiltrere M2 makrofager fremme matrisen ombygging prosessen gjennom økt MMP-1 aktivering. Vi identifiserte at selv en variant allel av MMP-1 genet øker risikoen for å ha en muntlig kreftdiagnose i Puerto Rico. MMP-1 aktivering øker spredning av kreftceller, og dermed bidra til økt metastatisk potensial orale svulster og avansert stadium ved diagnose.
Våre resultater ikke bare bekrefter tidligere rapporter, men kan foreslå molekylære og cellulære interaksjoner knytte genetiske variasjon i immuncelleaktivering og økt metastatisk potensial blant orale krefttilfeller som er bosatt i Puerto Rico. Dessverre, men utelukker vår begrensede utvalgsstørrelsen en meningsfull formell evaluering av gen-gen eller gen-miljø interaksjoner.
Vi registrerer at flere potensielt interessante SNPs ikke ble gjenkjent som påvirker oral kreft eller forstadier til kreft risiko i vår pilotstudie prøve. For eksempel er IL-2 cytokin også en sterk T-celle-aktivator [6] og brukt i flere epiteliale cancere som adjuvans til kjemo- eller strålingsterapi. Men vi har ikke funnet noen varianter som skal vise mulige immunologiske potensialet i denne studien.
Puerto Rica er studerte og underrepresentert i muntlig kreftforskning og forebyggende arbeid. Mens tiden tilgjengelige strategier er sannsynlig tilstrekkelig for å oppnå de siste World Health Organization mål for å redusere munnhulekreft [45], kan fremtidige forebyggende tiltak slutt integrere genetiske aspekter ved sykdom mottakelighet. Vi fant bevis blant våre deltakere som støtter muligheten for at genetiske endringer i flere viktige immunsystem gener som påvirker vertsfaktorer og svekket immun overvåking kan bidra til økt risiko for kreft i munnhulen og forstadier til kreft i Puerto Rico.
Vi oppfordrer interesserte kolleger og interessenter til å lansere store muntlig kreft og forstadier til kreft forskningsinnsats som serverer spanske samfunn uforholdsmessig berørt av muntlige og svelget kreft. Resultater av disse videre arbeidet vil trolig komme andre etniske grupper så vel.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
