Abstract
Formål
Formålet med denne studien var å evaluere forholdet mellom langsiktig aspirin bruke med forbehandling 18 fluorodeoxyglucose (FDG) opptak av primære lesjoner av tykktarmskreft (CRC) og evaluere klinisk betydning.
Materialer og metoder
Vi har registrert 84 pasienter med CRC som gjennomgikk 18F-FDG PET /CT-skanning før operasjonen mellom 1. juli 2008 og 1 mars 2013 og fulgt opp til 1 mars 2014. Maksimal standardiserte opptak verdi (SUVmax) av primærtumor ble målt med 18F-FDG PET /CT. Historien om aspirin tatt og andre clinicopathogical faktorer ble også innhentet og deres relasjoner ble undersøkt ved Mann-Whitney eller χ2-tester. Progresjonsfri overlevelse (PFS) ble bestemt ved standard Kaplan-Meier overlevelsesanalyse. Cox regresjon ble utført for å finne ut om historien til aspirin tatt, forbehandling SUVmax, alder, kjønn, TNM stadium, tumor størrelser og differensiering påvirket resultatene.
Resultater
CRC Pasienter med langsiktig historien om aspirin bruk hadde lavere SUVmax av primære lesjoner enn kontrollgruppen (9,74 ± 2,62 vs. 13,91 ± 6,18) og viste en trend mot forbedret PFS etter kurativ kirurgi. Men forbehandling av SUVmax viste ingen prognostisk verdi hos pasienter med CRC.
Konklusjoner
Long-term aspirin bruk er assosiert med lavere forbehandling SUVmax av CRC og er en lovende prognostisk faktor for å forutsi PFS i pasienter med CRC
Citation. Su B, Xu B, Wan J (2014) Sammenheng mellom Long-Term Aspirin bruk og F-fluorodeoxyglucose Opptak i tykktarmskreft Målt ved PET /CT. PLoS ONE 9 (10): e109459. doi: 10,1371 /journal.pone.0109459
Redaktør: John Souglakos, Universitetet General Hospital i Heraklion og Laboratorium for Tumor Cell Biology, School of Medicine, University of Crete, Hellas
mottatt: April 24, 2014; Godkjent: 09.09.2014; Publisert: 07.10.2014
Copyright: © 2014 Su et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Alle relevante data er innenfor papir
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av et stipend fra Natural Science Foundation Beijing Municipal of China (No. 14G30118). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste kreftformen i verden, sto for mer enn 1,2 millioner nye tilfeller diagnostisert og 600.000 dødsfall årlig [1]. Det er en betydelig mengde av epidemiologiske bevis som indikerer at regelmessig anvendelse av aspirin er forbundet med en redusert risiko for CRC-spesifikk dødelighet [2]. Flere nylig, en meta-analyse av fem store hjerte-studier gir proof-of-prinsippet som aspirin er i stand til å redusere fjernt kreft metastase [3]. Imidlertid er virkningsmekanismen av CRC Kjemopreventivt og kreft effekter av aspirin ikke fullt ut forstått, og diskuteres [4].
Biological bildedannelse ved positronemisjonstomografi (PET) ved anvendelse av 18F-2-fluor-2-deoksy D-glukose (FDG) har blitt mye anvendt klinisk for påvisning av primære tumorer og for tidlig forutsigelse av respons på kjemoterapi [5]. Gitt de kjente biologiske tegnene i svulster, er 18F-FDG akkumulering i tumorer brukt som indeks for økt glukoseopptak og som en markør for tumor spredning og metastatisk potensial, og nyere undersøkelser viser nytten som en prognosticator for eventuelle utfall [6], [ ,,,0],7], [8].
i samsvar med eksperimentelle bevis på dyr som aspirin kan nedsette glukosetransporten i kreftceller ved å målrette den sentrale glukosetransportør GLUT1 [9], som er direkte involvert i FDG opptak, vi derfor en hypotese at langvarig aspirin bruk kan formidle endringer av CRC biologisk egenskap som kan vurderes av FDG-opptak. Basert på det, ble denne studien igangsatt for å vurdere FDG opptak av CRC pasienter med langvarige historie med aspirin bruk og avgjort om metabolsk aktivitet er korrelert med tilbakefall og progresjonsfri overlevelse.
Materialer og metoder
Pasienter
denne studien ble godkjent av Institutional Review Board of kinesiske PLA General Hospital, og kravet om informert samtykke ble frafalt på grunn av den retrospektive natur denne studien. Fra 1. juli 2008, og den første mars 2013, ble pasientene som presentert for vår institusjon med den første diagnosen av CRC og ble sendt til en helbredende CRC reseksjon retrospektivt gjennomgått. Pasienter rekrutteringskriterier som følger med: 1) pasienter hadde en baseline PET /CT scan innen 2 uker før operasjonen, 2) de hadde radikal kirurgi med stadium I til III, 3) de ikke mottatt noen neoadjuvant kjemoterapi eller strålebehandling før under 18F- FDGPET eller kirurgi. Den patologiske fasen av sykdommen var basert på patologiske rapporter fra den endelige operasjon i alle tilfeller. Fra medisinske poster, ble historien om aspirin bruk dokumentert. Pasientene ble delt i to grupper. De pasienter som har vanlig aspirin tas i minst 5 år med doser på minst 75 mg daglig omfattet aspirin gruppen, mens pasienter som aldri eller av og til ta aspirin besto kontrollgruppen.
PET CT oppkjøp /og analyse
Alle fag gjennomgikk PET /CT skanner bruker 18F-FDG innen 2 uker før operasjonen med protokollen av PET /CT-scanning brukes ved vår institusjon. Før bildebehandling, pasienter fastet i 6 timer og blodsukkeret var som testes, under 7 mmol /L. Den anbefalte intravenøst injisert dose for 18F-FDG var 5,55 MBq /kg og en standard 60 min etter injeksjon resten tillatt før PET /CT-skanning. FDG-PET /CT-skanning ble utført på en PET /CT-skanner (Biograph Truepoint, Siemens). Datainnsamlings prosedyrer var som følger: skanningen dekket stammen fra skallebasis til midthigh. Demping korreksjon ble utført ved hjelp av en lav dose spiral CT-protokollen (90 MAS, 110 kV, 0,9 banen) under normal pusting. Umiddelbart etter CT-skanning, ble en PET-utslipp scan som dekket den samme tverrgående synsfelt oppnådd. PET-bilder, inkludert aksiale, sagittal og koronale bilder, ble rekonstruert ved å bruke den sanne X-metoden, og postfiltered med en 5,0 mm bredde ved halve maksimum (FWHM) i en matriks av 168. SUV = (aktivitet /enhetsvolum) /( injisert dose /total kroppsvekt). Den maksimale SUV (SUV max) ble definert som den høyeste SUV på en pixel med de høyeste tellinger innenfor regionen av interesse. Bilder av PET /CT ble gjennomgått av to atom medisin leger med erfaring i PET /CT-bilde lesing.
Histologisk analyse og resultatevaluering
Alle kirurgiske prøver ble diagnostisert av en erfaren patolog, og den lengste diameter rapportert av patologen ble anvendt som tumorstørrelse i denne analysen. Tumorrelaterte parametere ble samlet inkludert p-T stadium, p-N-status, tumorstørrelse og histopatologiske funn.
Etter kurativ reseksjon av svulsten, adjuvant kjemoterapi eller kjemoradioterapi ble indisert for alle pasienter med lymfeknute-positiv kolorektal kreft. Alle pasientene hadde oppfølgingsundersøkelser ca hver 3. måned for den første 1 år, hver 6. måned for de neste 2 årene, og hver 1 år etterpå. Tumorresidiv ble bekreftet av enten vev biopsi eller demonstrasjon av progressiv sykdom ved seriebildemetoder. Kliniske bevis på ingen tilbakevendende sykdom besto av en negativ fysisk og eksamen, negative vevsprøver, og negative funn på serieoppfølgingsavbildningsmetoder.
Statistisk analyse
Gruppe midler ble sammenlignet med Mann -Whitney eller χ2 tester. Progresjonsfri overlevelse ble definert som tiden til en spesifisert tilbakefall og ble målt fra operasjonsdagen. Progresjonsfri overlevelse (PFS) ble bestemt ved standard Kaplan-Meier overlevelsesanalyse, og mellom-gruppe sammenligning ble utført ved log-rank test. Hazard ratio (HR) ble hentet fra Cox regresjonsanalyse. All statistikk ble utført ved hjelp av SPSS versjon 20 (IBM Corp, Armonk, New York). En P-verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Pasient egenskaper
Det var totalt 1023 tilfeller med CRC som ble diagnostisert og behandlet i forfatterne «institusjon mellom 1 juli 2008 og 1. mars 2013. åtti-fire pasienter med en median alder 72 år (range: 32-89 år) ble identifisert. De baseline karakteristikker for pasientene er vist i tabell 1. Sixty to (73,8%) av pasientene var menn. Aspirin gruppen som består 23,8% av pasientene. Alle disse 20 pasientene tok aspirin ved dose på 100 mg per dag for CV sykdomsforebygging. Forbehandlingen maksimale SUV varierte 4,9 til 32,0 med medianverdi på 13,0. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom aspirin og kontrollgruppene med hensyn til noen av clinicopathological faktorer.
Sammenhengen mellom Langsiktig aspirin bruk og SUV max
Detaljerte resultater for forholdet mellom 18F-FDG opptak og clinicopathological faktorer er vist i tabell 2. Langtids aspirin bruk ble funnet å ha en signifikant sammenheng med 18F-FDG opptak (p = 0,04). Lavere 18F-FDG-opptak ble observert i aspirin gruppen sammenlignet med kontrollgruppen, med statistisk signifikante forskjeller i SUVmax. I tillegg ble Høy p-T trinn (p = 0,02) og store tumorstørrelser (p = 0,02) forbundet med økning i SUVmax. Til slutt var det ingen statistisk signifikante forskjeller i SUV max i form av andre histopatologiske funn. Kjønn, alder ( 60 år versus ≥60 år), pN status, og differensiering var ikke forbundet med SUV max
Langsiktig aspirin bruk som en prediktor for overlevelse
Basert på cutoff verdi SUV max på 13,0 (4,9 til 32,0), pasientene ble delt inn i en høy SUV max gruppe (SUV max ≥13.0; n = 37) eller en lav SUV gruppe (SUV max 13,0, n = 47) . Median oppfølgingstid på 52,7 måneder (variasjon 0,7 til 70,3). I løpet av denne perioden, 21 pasienter viste tilbakevendende sykdom, hvorav 13 pasienter hadde fjernmetastaser, 4 pasienter hadde både lokalt og fjernmetastaser, 4 pasienter døde av kreft-relaterte årsaker.
Aspirin gruppen hadde en statistisk signifikant forbedring i PFS sammenlignet med kontroll-gruppen. Det tilsvarende 2-års sannsynlighet for PFS var 94% og 73%, henholdsvis (fig. 1). I motsetning til SUV max viste ingen signifikant sammenheng med PFS (p = 0,11)
A:. PFS forskjeller mellom TNM kategorier, p = 0,01. B: PFS forskjeller mellom aspirin kategorier, p = 0,04; C:. PFS forskjeller mellom SUV max kategorier, p = 0,11
I univariate analysen (tabell 3), N scenen og tumor differensiering viste en signifikant sammenheng med PFS (p = 0,005, P = 0,002 , henholdsvis). Men langsiktig historie aspirin bruk viste også en trend mot forbedret PFS (P = 0,06). Ved multivariat analyse, inkludert N scenen, aspirin bruk historie og tumor differensiering, bare N scenen viste en prognostisk betydning (p = 0,04).
Diskusjoner
Epidemiologiske studier har gitt informasjon om den chemopreventive virkning av aspirin mot CRC [10]. Imidlertid er den optimale dose og varigheten av aspirin ikke kjent. På grunnlag av tilgjengelig dokumentasjon, kan det antas at vanlig dose av aspirin (75 mg-300 mg) tatt over en fem-års periode hos pasienter som sannsynligvis vil gi betydelig CRC-spesifikk overlevelsesfordel [11]. Derfor, i denne studien identifiserte vi aspirin gruppe som pasienter som har minst 5 års historie med aspirin bruk ved dose på 75 mg-300 mg daglig.
Så vidt vi vet, ingen forskning har blitt utført på forholdet mellom aspirin bruk og FDG opptak i CRC. Men interessen for FDG-PET for å vurdere responsen fra svulsten til kjemoterapi begynte i begynnelsen av 1990 [12]. Tidligere studier har allerede vist at graden av kjemoterapi-indusert metabolske forandringer i tumorer er meget prediktiv for pasientens resultater [13], [14]. I de siste 5 år, flere linjer av bevis indikerer at vanlig aspirin bruk kan redusere CRC-spesifikk dødelighet [15], [16], [17]. Imidlertid aspirin viser ingen påviselig aktivitet i pasienter med metastatisk kreft overt [18], [19]. Videre i en fersk stor populasjonsbasert kohort, lavdose acetylsalisylsyre bruk etter diagnostisering av CRC ikke øke overlevelsestiden [20]. De ulike effekter av aspirin før og etter diagnose av CRC trolig indikerte at langvarig bruk av aspirin før diagnosen kan megle svulst biologiske endringer i mindre aggressiv type, som kan bli vurdert av SUV i FDG-PET. I et forsøk på å kaste lys over dette, gjennomførte vi vår undersøkelse.
I denne studien ble SUV max signifikant relatert til tumor størrelsen og dybden av invasjonen, som er i overensstemmelse med de fleste kliniske studier på ulike kreftformer , for eksempel kolonkreft [21], bukspyttkjertel cancer [22] og brystkreft [23]. Mer viktig, ifølge våre data, langsiktig aspirin bruk før diagnosen CRC er negativt korrelert med FDG opptak av primære lesjoner og viste betydelig forbedring i PFS.
Som kjent er FDG opptak brukt som indeks for økt glukose metabolisme og som en markør for tumorviabilitet for hvilken, grad av FDG opptak antas å reflektere tumor aggressivitet [24], [25], [26]. Flere studier har vist at FDG-opptak er en indirekte refleksjon av tumor hypoksi [27]. Hypoksi gjengir tumorceller mer invasive fenotype, og mindre utsatt for stråling og kjemoterapeutiske midler [28], [29]. Dette underbygges av kliniske studier som viste at svulsten hypoksi er assosiert med dårlig sykdom og total overlevelse i flere typer kreft [30]. FDG reflekterer også tumor differensiering [31] og genetisk mutasjon status [32]. I en studie fokuserte på CRC, SUV på forbehandling F-18 FDG-PET /CT kan brukes som et godt surrogatmarkør for prediksjon av utvikling av sykdommen [33]. Derfor er FDG opptak nå anses å være en nyttig surrogat in-vivo biomarkør i iscenesettelsen, forutsi tumor aggressivitet og behandlingsresultat.
Selv om direkte effekt av acetylsalisylsyre på FDG opptak er fortsatt et uutforsket preposisjon, nye bevis indikerte som aspirin er involvert i utformingen av svulsten mikromiljøet som kan ha innvirkning på FDG opptak [34]. Som kjent hemmer aspirin både COX-1 og COX-2; men det fortrinnsvis inhiberer COX-1. Fordi blodplater har en begrenset kapasitet til å generere COX-en de novo [35], oral administrering av aspirin ved lav dose, fører til en gang daglig en nesten fullstendig undertrykkelse av blodplate COX-1 [36]. Tvert imot meget høye doser av aspirin ( 1000 mg), oppnår tilstrekkelige systemiske konsentrasjoner for å hemme COX-2-aktivitet [37], og denne hemming kan bare opprettholdes ved gjentatt dosering av tre eller fire ganger daglig [38]. I tillegg trenger høyere dose av aspirin ikke ytterligere å forbedre overlevelse CRC [39]. Oppdagelsen av aspirin fordelen ved en lav dose i å forebygge kreft, lokaliserer platehemmende effekt av aspirin i sentrum av dens antitumor effekt. Hittil har minst 20 angiogene-regulerende faktorer blitt identifisert i blodplater, som for eksempel blodplateavledet vekstfaktor (PDGF), vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), fibroblast vekstfaktor (FGF), angiostatin og insulin-lignende vekstfaktor ( IGF), inkludert både pro-og anti-angiogene faktorer [40]. Overskytende produksjon av pro-angiogene faktorer og /eller redusert produksjon av anti-angiogene molekyler ble vurdert ansvarlig for tumor vaskulær abnormitet og fiendtlighet av tumor-mikromiljøet [41], [42]. Restaurering av pro-og anti-angiogen balanse i svulster kan «normalisere» tumor blodkar og dermed indirekte redusere fiendtlighet TME [43]. Gitt et rikt utvalg av positive og negative angiogenese regulatorer som finnes i blodplater, blodplater kan ha kapasitet til å stimulere hvert trinn av tumor angiogenese og å forme TME. Faktisk er en nylig studie direkte demonstrert at aspirin forandre tumormikromiljø i T-cellelymfom musemodell, noe som viste at oral administrering av aspirin i mus som et profylaktisk tiltak ble ledsaget av endringer i de biofysiske, biokjemiske og immunologiske sammensetning av tumoren mikromiljøet med hensyn til PH, nivået av oppløst O2 og glukose [44].
i denne studien fant vi aspirin evne til å redusere SUV maks av primær CRC lesjoner, mens viste ingen prognostisk informasjon fra SUVmax av de primære lesjoner . Til tross for noen forskere har antydet at FDG-PET har prognostisk verdi for enkelte typer kreftformer [45], [46], [47], ble tidligere studier i hovedsak fokusert på scenen IV CRC [48]. Vår studie inkluderte bare resectable CRC og er konsistent med resultatene fra Lee.JE [49]. Bruk av aspirin før diagnosen ble funnet å være assosiert med tidligere svulst scenen for CRC [50], [51], men det var utenfor rammen av denne studien er å vurdere om lang tids bruk av aspirin gir en gunstig effekt på iscenesettelsen karakteristikk av CRC. De viktigste prognostiske faktorer i denne studien for PFS var tumor stadium, spesielt nodal scenen
Det er noen begrensninger i denne studien. Først, på størrelse med denne studien var relativt liten. Dette skyldes det faktum at PET /CT-skanning før CRC kirurgi er ikke protokollen i vår institusjon; andre, varigheten av oppfølgingen var relativt kort. Men en fersk analyse viste at de fleste tilbakefall oppstår innen 2 år etter operasjonen. Tredje, immunhistokjemiske informasjon på glukosemetabolismen i tykktarmskreft var utilgjengelig. Derfor er en biologisk forklaring på sammenhengen mellom aspirin og FDG oppbygging og virkemåten til svulsten ble ikke foreslått.
Konklusjon
I konklusjonen, er denne studien et relativt lite analyse, men fremhever at FDG opphopning i primær CRC med langsiktig aspirin bruk er betydelig lavere enn i de uten aspirin bruk. Selv om større antall pasienter er nødvendig, indikerer disse resultatene at aspirin kan formidle endringer av CRC biologisk egenskap. Dermed gir denne studien en ny mulighet for FDG-PET /CT-skanner som skal brukes til ikke-invasiv evaluering for kreftforebyggende strategier. For å validere denne ideen, er ytterligere prospektive studier med et større antall pasienter og klinisk oppfølging etter behov. Videre bør det undersøkes om FDG-PET /CT-skanner kan forutsi den faktiske responsen på aspirin samt overlevelse.
