Abstract
Bakgrunn
Tidligere epidemiologiske studier har rapportert inkonsistente resultater mellom paritet og kreft i bukspyttkjertelen (PC) risiko. Så vidt vi vet, har en omfattende og kvantitativ vurdering av denne foreningen ikke utført.
Metoder
Relevante publiserte studier av paritet og PC ble identifisert ved hjelp av MEDLINE (PubMed) og Web of Science databaser til november 2013. To forfattere (H-BG og LW) uavhengig vurdert valgbarhet og hentet data. Elleve prospektiv og 11 case-control studier rapportert relativ risiko (RR) anslag og 95% konfidensintervall (CIS) av PC i forbindelse med paritet. Med fast og tilfeldig effekt-modeller ble brukt til å estimere sammendraget RR avhengig av heterogenitet av effekter.
Resultater
Sammendraget RR for PC sammenligne den høyeste versus laveste paritet var 0,86 (95% KI: 0,73 til 1,02;
Q
= 50,49,
P
0,001,
jeg
2 = 58,4%). Betydelige inverse foreninger ble også observert i studier som justert for røyking (RR = 0,81; 95% KI: 0,68 til 0,98), type 2 diabetes mellitus (RR = 0,83; 95% KI: 0,75 til 0,93), og de som følger alle confounders eller viktige risikofaktorer (RR = 0,85; 95% KI: 0,76 til 0,96). I tillegg, i dose-responsanalyse, sammendraget RR for per en levende fødsel var 0,97 (95% KI: 0,94 til 1,01;
Q
= 62,83,
P
0,001,
jeg
2 = 69,8%), som også viste en border statistisk signifikant invers effekt av paritet på PC risiko. Ingen bevis for publikasjonsskjevhet og betydelig heterogenitet mellom undergrupper ble oppdaget av meta-regresjonsanalyse.
Konklusjon
I sammendraget, disse funnene tyder på at høyere paritet er assosiert med en redusert risiko for PC. Future store konsortier eller sammenslåtte studiene er garantert fullt justere for potensielle confounders å bekrefte denne tilknytningen
Citation. Guan HB, Wu L, Wu QJ, Zhu J, Gong T (2014) Paritet og bukspyttkjertelkreft Risiko: En dose-respons Meta-Analysis of Epidemiologiske studier. PLoS ONE 9 (3): e92738. doi: 10,1371 /journal.pone.0092738
Redaktør: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Spania
mottatt: Per 31. desember 2013, Godkjent: 24 februar 2014; Publisert: 21 mars 2014
Copyright: © 2014 Guan et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
kreft i bukspyttkjertelen (PC) er den fjerde største årsaken. av kreft døden for begge kjønn i USA [1], selv om forekomsten er 30-50% høyere hos menn enn kvinner [2]. Basert på dagens kunnskap, insidensraten forskjellen mellom kjønnene kan ikke være helt tilskrives etablerte risikofaktorer, inkludert røyking, overvekt og fedme, historie med diabetes mellitus (DM), pankreatitt, og ikke-O blodtype [2]. Gitt bevis fra
in vitro
og
in vivo-studier
[3] – [4], har det vært antatt at hormonrelaterte eller reproduksjonsforhold knyttet til østrogeneksponering kan spille en rolle i etiologien av PC.
Blant de reproduktive faktorene som er undersøkt, er mindre sannsynlighet for å bli utsatt for recall bias og feilklassifisering [5], men resultatene paritet (antall livebirths i en kvinnes liv), av epidemiologiske studier har vært motstridende som kan tilskrives begrenset statistisk styrke eller utilstrekkelig justering for confounders [6] – [32]. Selv om en tidligere gjennomgang har fokusert på dette temaet [33], så vidt vi vet, en omfattende og kvantitativ vurdering av sammenhengen mellom paritet og PC risiko er ikke utført. Derfor gjennomførte vi en dose-respons-meta-analyse på epidemiologiske studier publisert frem til november 2013 til kvantifisere sammenhengen mellom paritet og PC.
Materialer og metoder
Litteratursøk
Vi har gjennomført en omfattende litteratursøk hjelp MEDLINE (PubMed) og Web of Science fra databasen start til 12. november 2013. søket ble begrenset til publiserte studier av mennesker ved hjelp av følgende søke viktige ord og Medical Subject Headings vilkår: ( paritet eller graviditet eller livebirth ELLER reproduktive eller reprodusere reproduktive faktorer) OG (pancreas eller bukspyttkjertel) OG (kreft eller svulst eller kreft eller svulst). Vi har også anmeldt referansene for alle inkluderte studiene for flere publikasjoner. Vi fulgte PRISMA (Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyser) for gjennomføring og rapportering av meta-analyser [34] – [36]
Study utvalgskriteriene
Publiserte studier ble inkludert hvis. de 1) brukes en case-control eller prospektiv studie design; 2) evaluert assosiasjonen mellom paritet og PC risiko; og 3) present hazard ratio (HR), odds ratio (OR), eller relativ risiko (RR) med 95% konfidensintervall (CI), standardfeil (SE) eller data som er nødvendige for å beregne disse. Når flere publikasjoner fra samme studien var tilgjengelig, brukte vi publikasjon med det største antall saker og mest relevante opplysninger. Etter unntatt 1045 og 47 artikler basert på screening av titler eller sammendrag, henholdsvis, vi identifisert 27 potensielt relevante artikler for videre fullstendige gjennomgang (Figur 1) [6] – [32]. En artikkel ble ekskludert på grunn av dupliserte rapporter fra samme studiepopulasjonen [29], 4 artikler ble ekskludert fordi de ikke rapporterer brukbare eller nok data risikoestimat [26], [28], [31] – [32]. Siden mindre enn 5% av PC-pasientene overlever mer enn 5 år etter diagnose, og dermed vi ikke utelukket studiene [9], [12], [16] – [17] rapporterte risikoestimater mellom paritet og PC dødelighet
data~~POS=TRUNC abstraksjon
For hver kvalifisert studie, to etterforskere (H-BG og LW) uavhengig utført valgbarhet evaluering og data abstraksjon. Uenighetene ble diskutert og vedtatt ved konsensus eller ved å involvere en tredje anmelder (Q-JW) for pådømmelse. Data abstrahert fra hver studie var: forfatter liste, utgivelsesår, studere region og design, studere utvalgsstørrelse (antall tilfeller og kontroller eller gruppestørrelse), omfanget av oppfølging for kohortstudier, eksponering og utfall vurdering inkludert paritet kategorier, studere spesifikke justerte estimater med sine 95% CI’er for den høyeste versus laveste paritet, og faktorer matchet av eller justeres for i design eller dataanalyse. Hvis flere estimater av foreningen var tilgjengelig, vi abstrahert anslaget som justert for de fleste kovariater.
Statistisk analyse
Studien spesifikke justerte RR ble brukt som mål på foreningen på tvers av studier. Fordi den absolutte risikoen for PC er lav, antok vi at estimater av ORS fra case-control studier og risiko, rente eller hazard ratio fra prospektive studier var alle gyldige estimater av RR og vi rapporterer derfor alle resultatene som RR for enkelhet. For studier som ikke brukte den kategorien med lavest paritet som referanse [11], [19], [23], vi brukte effektiv metode for å telle foreslått av Hamling et al [37] for å beregne RR.
For dose-responsanalyse som beregnet paritets som en kontinuerlig variabel, vi brukte metoden foreslått av Grønland et al. [38] for å beregne studere spesifikke bakker (lineære trender) og 95% CI’er fra de naturlige Protokollene for RR og SUS over kategorier av paritet. Denne metoden krever at fordelingen av tilfellene, årsverk til ikke-saker, og de RR med variansen anslår i minst tre kvantitative eksponeringskategorier er kjent. For studier som rapporterte paritet nummer av områdene vi beregnet midtpunktet i hver kategori ved å beregne gjennomsnittet av den nedre og øvre grense. Når den høyeste kategorien har ikke en øvre grense vi antatt at bredden av det åpenendede intervallet var den samme som for den tilstøtende intervallet. Når den laveste kategorien ikke har en nedre grense vi setter den nedre grensen til null. Dose-respons resultater i skog tomter presenteres basert på trinn på en levende fødsel for paritet. Vi undersøkte en potensiell ikke-lineær dose-responsforhold mellom paritet og PC ved hjelp av brøk polynomfunksjoner modeller [39]. Vi bestemte best sittende andre ordens fractional polynomregresjon modellen som den med lavest avvik. En likelihood ratio test ble brukt for å vurdere forskjellen mellom de ikke-lineære og lineære modeller for å teste for ulinearitet [40].
Vi evaluerte heterogenitet av RR over studier ved hjelp av Cochrane
Q
statistikk og
jeg
2 statistikk [41]. For
Q
statistikk, en
P
-verdi mindre enn 0,1 ble ansett for å være representative for statistisk signifikant heterogenitet.
Jeg
2 representerer den andelen av totale variasjonen bidratt med mellom-studie variasjon [41]. Sammendraget anslaget var basert på faste effekt-modell [41] når ingen heterogenitet ble oppdaget eller tilfeldig effekt modell [42] da betydelig heterogenitet ble oppdaget. I begge fremgangsmåter, studien vekt var den inverse av variansen av log RR, som ble beregnet fra 95% CI fra hver studie. Subgruppeanalyser ble utført basert på studiedesign (kohort vs. case-kontrollstudier), antall tilfeller (≥200 (median) vs. 200), type kontroller for case-kontrollstudier (populasjonsbasert vs. sykehusbaserte kontroller), geografisk plassering (Nord-Amerika, Europa, eller Asia). Vi har også stratifisert meta-analyse av potensielt viktige confounders (dvs. kroppsmasseindeks (BMI), sigarettrøyking, og type 2 DM). Heterogenitet mellom undergrupper ble evaluert ved meta-regresjon. En
P
-verdi mindre enn 0,05 for meta-regresjon ble ansett representant for signifikant statistisk forskjell mellom undergrupper. Til slutt gjennomførte vi sensitivitetsanalyser unntatt en studie om gangen for å undersøke om resultatene ble sterkt påvirket av en spesifikk studie.
publiseringsskjevheter ble evaluert via Egger lineære regresjon [43], Begg rang korrelasjonsmetoder [44 ] og trakter plott. En
P
-verdi mindre enn 0,05 for Egger-eller Begg tester ble ansett representant for betydelig statistisk publikasjonsskjevhet. Statistiske analyser ble utført med Stata (versjon 11.2, StataCorp, College Station, TX).
P
-verdier var tosidig med et signifikansnivå på 0,05
Resultater
Studie egenskaper
Kjennetegn ved 22 inkluderte artiklene [6]. – [25], [27], [30] er vist i tabell S1. De inkluderte artiklene, som representerer 8,247 saker og 3,498,673 ikke-saker, ble utgitt mellom 1992 og 2013 og består av 11 prospektive studier (9 kohortstudier [7], [9], [12] – [13], [15] – [18], [20], og to nestede case-control studier [6], [23]) og 11 case-control studier [8], [10] – [11], [14], [19], [21 ] – [22], [24] – [25], [27], [30]. Av de 11 prospektive studier fire ble gjennomført i USA [7], [15], [17], [20], og en hver i Taiwan [9], Storbritannia [12], Norge [13], Japan [16], Canada [18], Sverige [23], og en internasjonal gruppe som dekket flere land [6]. Kohort størrelsene varierte fra 37 459 [15] for å 1.292.462 [9], og antallet PC tilfeller variert fra 154 [16] til 1959 [17]. Den høyeste paritet i prospektive studier varierte fra 3 [9] til over 7 [17].
Av de 11 case-kontrollstudier, tre ble gjennomført i USA [10], [19], [ ,,,0],27], to hver i Italia [8], [25] og Canada [21] – [22], og ett hver i Egypt [14], Kina [24], og en studie som dekker flere land [11]. Antallet tilfeller som deltok i disse studiene varierte fra 56 [45] til 608 [46], og antallet kontrollpersoner varierte fra 52 [21] til 367 [11]. Kontrollpersoner ble trukket fra den generelle befolkningen i 7 studier [11], [19], [21] – [22], [24], [27], [30], sykehus i 4 studier [8], [10] [14], [25], Den høyeste paritet i case-kontroll studier varierte fra 3 [11] til over 7 [14].
Høy kontra lav paritet
Eleven prospektive [6] – [7], [9], [12] – [13], [15] – [18], [20], [23] og 11 case-control studier [8], [10] – [ ,,,0],11], [14], [19], [21] – [22], [24] – [25], [27], [30] undersøkte sammenhengen mellom paritet og PC risiko. Sammendraget RR av PC for de høyeste vs laveste kategoriene av paritet var 0,86 (95% KI: 0,73 til 1,02), med betydelig heterogenitet (
Q
= 50,49,
P
0,001
jeg
2 = 58,4%) (tabell 1 og figur 2). Det var ingen indikasjon på publikasjonsskjevhet med Egger test (
P
for skjevhet = 0,652) eller med Begg test (
P
for skjevhet = 0,324) og ingen asymmetri ble sett i trakten tomter når inspiseres visuelt. I en sensitivitetsanalyse, vi sekvensielt fjernet en studie av gangen og re-analyserte data. De 22 studiespesifikke RR av paritet varierte fra et lavt på 0,84 (95% KI: 0,71 til 0,98,
Q
= 42,53,
P
= 0,002,
I
2 = 53,0%) etter utelatelse av studien med Ji et al [24] til en topp på 0,89 (95% KI: 0,76 til 1,05,
Q
= 45,98,
P
= 0,001,
jeg
2 = 56,5%) etter utelatelse av studien med Lucenteforte et al. . [8]
Squares indikere studiespesifikke relativ risiko (størrelsen på plassen reflekterer studiespesifikke statistisk vekt); horisontale linjene indikerer 95% CIS; diamant indikerer sammendraget relative risikoestimat med 95% KI. KI: konfidensintervall; RR: relativ risiko
Dose-responsanalyse
Nine potensiell [6] – [7], [9], [15] – [18], [. ,,,0],20], [23] og 11 case-control studier [8], [10] – [11], [14], [19], [21] – [22], [24] – [25], [27 ], [30] ble inkludert i dose-responsanalyse. Sammendraget RR per levende fødsel var 0,97 (95% KI: 0,94 til 1,01), med betydelig heterogenitet (
Q
= 62,83,
P
0,001,
I
2 = 69,8%) (tabell 1). I en sensitivitetsanalyse unntatt en studie om gangen, sammendraget RR for PC varierte fra 0,97 (95% KI: 0,94 til 0,99,
Q
= 58,98,
P
0,001,
jeg
2 = 69,5%) da studien fra Ji et al [24] ble ekskludert til 0,98 (95% KI: 0,95 til 1,01,
Q
= 56,29,
P
0,001,
jeg
2 = 68,0%) da studien av Chang et al [9] ble ekskludert. I tillegg ble effekten av unntatt de to studiene som ikke inngår i den dose-responsanalyse på sammendrags RR for høy sammenlignet med lav paritet utforsket. Sammendraget RR var 0,83 (95% KI: 0,68 til 1,00,
Q
= 43,60,
P
= 0,001,
Jeg
2 = 56,4%) som var lik den opprinnelige analysen inkludert alle studier. Det var ingen tegn på en ikke-lineær sammenheng mellom paritet og PC risiko,
P
for ulinearitet = 0,2409. Videre, når vi fjernet tre studier [9], [16] – [17] som rapporterte risikoestimater fra PC dødelighet, resultatene (RR, 0,98; 95% KI: 0,94 til 1,02,
Q
= 49.60,
P
. 0,001,
jeg
2 = 67,7%) var lik
subgruppeanalyser
i subgruppeanalyser av høyeste versus laveste kategorier av paritet og PC risiko, nesten alle lag viste omvendte forbindelser, selv om ikke alle av dem viste statistisk signifikans. Det var ingen tegn på betydelig heterogenitet mellom undergrupper med meta-regresjon analyser (Tabell 1). I analysene stratifisert av om studien inkluderte justering for spesifikke potensielle confounders eller viktige risikofaktorer, ble signifikant invers foreninger observert i studier som korrigert for røyking, type 2 DM, eller alle de potensielle confounders (tabell 1). I tillegg, ble litt heterogenitet observert i studiene som er justert for disse nevnte risikofaktorer. Liknende mønstre ble også observert i dose-responsanalyser, men resultatene viste border statistisk signifikans (tabell 1). Siden dødelighet på PC kan bli forvirret av overlevelsesrelaterte faktorer, vi videre utelukket dødelighets beregninger gjort av studiene rapporterte risikoestimater med PC dødelighet [9], [12], [16] – [17], men estimatet (RR = 0,89) var lik den opprinnelige analysen inkludert alle studier.
Diskusjoner
Så vidt vi vet, er dette den første meta-analyse som gir omfattende og kvantitativ bevis på sammenhengen mellom paritet og PC fare. I denne studien ble høy paritet forbundet med en border statistisk signifikant redusert risiko for PC selv om nedgangen i risikoen var liten for hver ekstra levende fødsel. I tillegg ble konsekvent inverse foreninger observert i løpet av de analysene stratifisert etter om de inkluderte studiene justering for røyking, type 2 DM, eller alle de confounders eller viktige risikofaktorer (tabell 1).
Selv om den eksakte biologiske mekanismer som økt paritet kan redusere risikoen for PC er ikke godt etablert, en hypotese som endogene østrogener kan være beskyttende mot PC er blitt foreslått basert på in-vitro og in-vivo studier [3], [47]. Graviditet løfter serumøstrogennivåer omtrent 100 ganger [48]. Kvinner med høy paritet er sannsynlig å ha hatt lengre perioder med eksponering for høye nivåer av sirkulerende østrogen som har blitt vist å hemme veksten av preneoplastiske lesjoner i bukspyttkjertelen eller transplantert pankreatisk karsinom i gnagermodeller [49] – [50]. I tillegg har sex steroid-biosyntetiske enzymer (for eksempel pankreatiske homogenater og aromatase) og steroidhormonreseptorer blitt detektert i både normale og neoplastiske humane pankreas vev [51] – [54]. På den annen side, sirkulerende insulin lignende vekstfaktorer (IGF), som er rapportert å øke PC risiko gjennom å fremme celle spredning og begrenser apoptose [55], har blitt observert å være signifikant lavere hos kvinner med 4 fødsler eller mer sammenlignet med førstegangsfødende kvinner [56].
selv om resultatene fra meta-regresjon fant ingen bevis for betydelig heterogenitet mellom undergrupper av studiedesign, styrken av foreningen estimat for prospektive studier var svakere enn det fra case-kontrollstudier selv begge viste inverse assosiasjoner med PC risiko (tabell 1). Gitt den ekstremt kort median overlevelse på PC tilfeller [57], mulig overlevelse skjevhet i kasus-kontrollstudier kan være av interesse. Videre, selv om paritet er mindre tilbøyelige til å huske skjevhet og feilklassifisering [5], de prospektive studier aktivert forskere å fange eksponeringsinformasjon uten de potensielle skjevheter introdusert ved hjelp av proxy-intervjuer. For eksempel Duell et al [11] rapporterte en positiv sammenheng med PC selv om konfidensintervallet inkludert 1. I tillegg, fordi dødsfall fra PC kan betraktes som en indikasjon på forekomsten av PC vurderer om kort overlevelse og raskt dødelig karakteristisk for denne kreftformen [9], [57], denne meta-analysen inkluderte fire prospektive studier [9], [12], [16] – [17] som rapporterte risikoestimater for PC dødelighet. Våre resultater var lik når vi utelatt disse fire studiene i en sensitivitetsanalyse (data ikke vist).
Når vi samles resultatene stratifisert etter om de inkluderte studiene justering for confounders, statistisk signifikant invers foreninger ble påvist i studier som korrigert for røyking, type 2 DM, og de som følger med alle potensielle confounders. Flere etablerte risikofaktorer for PC, inkludert fedme [58] – [59], sigarettrøyking [13], [23], og type 2 DM [60] – [61] er forbundet med paritet og derfor kan forvirre sammenhengen mellom paritet og PC risiko. Selv om meta-regresjon fant ingen signifikant forskjell mellom de studiene som har eller ikke justere for spesifikke confounders, resultater og heterogenitet var litt annerledes. Sammenlignet med høy heterogenitet (
Q
= 65,1, P 0,001) som ble observert blant studiene ikke justere for type 2 DM, sammendrags resultatene i disse studiene justert for nevnte confounders hadde lav heterogenitet. Lignende mønster ble også observert i studiene enten justert for de tre confounders (BMI, røyking, og type 2 DM) (tabell 1). Men med tanke på at bare en tredjedel av studiene justert for type 2 DM og en fjerdedel justert for de tre confounders, fremtidige studier må nøye justere for disse potensielle confounders eller Rapporten analyserer stratifisert etter disse risikofaktorene for å bedre være i stand til å utelukke rest confounding .
Denne studien hadde flere sterke sider. Så langt vi kjenner til, er dette den første omfattende og kvantitativ vurdering av paritet og PC. Spesielle styrker i den aktuelle meta-analyse er at det blant annet totalt 8,247 tilfeller og 3,498,673 ikke-saker som burde ha gitt tilstrekkelig statistisk styrke til å påvise denne antatte foreningen. En annen styrke er at vi har gjennomført en rekke undergruppe og sensitivitetsanalyser for å utforske de potensielle kilder til heterogenitet.
Potensielle begrensninger av denne meta-analysen må tas i betraktning. Først som en meta-analyse av epidemiologiske studier, inneholder denne studien begrensningene som ligger i å kombinere resultater fra studier med heterogene studiedesign. Kohortstudier er mindre utsatt for skjevhet (f.eks tilbakekalling og utvalg bias) enn case-control studier fordi, på grunn av den potensielle design, er informasjon om eksponeringer samlet før diagnostisering av sykdommen. I tillegg fikk de mulige forskjeller i detaljert confounder justering informasjon over tid, har vi også gjennomført stratifisert analyse av publisert år, men resultatene var uendret (data ikke vist). For det andre, siden vi ikke har tilgang til primærdata fra studiene som inngår i denne meta-analysen, vi kunne ikke utføre flere justeringer for potensielt viktige kovariater eller nøyaktig tildele en eksponeringsverdi til åpent paritet kategorier [62]. Dette er imidlertid en vanlig begrensning i studier av dose-respons-forhold basert på samlede data. I tillegg, siden kvaliteten scoring i en meta-analyse av observasjonsstudier er kontroversielt, mangler demonstrert gyldighet, og resultatene kan ikke bli assosiert med kvalitet [63], kan vi ikke bruke Newcastle-Ottawa Scale [64] – [65] for å vurdere metodisk kvalitet av inkluderte studier. I stedet gjennomførte vi en rekke undergruppe og sensitivitetsanalyser. Tredje, betydelig heterogenitet og mulig publikasjonsskjevhet må vurderes. Det var betydelig heterogenitet for alle studier kombinert i analysen for høy sammenlignet med lav paritet, så vel som i dose-respons-analyse, noe som kan forklares av mange faktorer, hovedsakelig forskjellene i confounder justering (tabell 1). I tillegg kan publikasjon skjevhet være et problem i meta-analyser av publiserte studier; men vi fant ingen statistisk bevis for publikasjonsskjevhet i denne meta-analyse av Egger lineære regresjon og Begg rang korrelasjon metoder, og det synes ikke å være asymmetri i trakt tomter når inspisert visuelt.
I konklusjonen, dette omfattende meta-analyse gir bevis på at øket paritet er forbundet med en noe redusert risiko for PC. Selv om denne relative risikoen er moderat i størrelse, er gitt begrenset etablerte risikofaktorer og lav overlevelse, flere store konsortier eller sammenslåtte studiene, garantert fullt justere for de potensielle confounders og fokus på sex-steroid relaterte faktorer som kan spille en rolle i utviklingen av PC-maligniteter.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1. .
Kjennetegn på studier av paritet og bukspyttkjertelkreft risiko
doi: 10,1371 /journal.pone.0092738.s001 plakater (DOC)
Sjekkliste S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0092738.s002 plakater (DOC)
