Abstract
Formål
ERCC1 Hotell og
ERCC2
spiller avgjørende roller i nucleotide excision reparasjon sti som effektivt reparerer DNA-skader indusert av kjemoterapeutika. Derfor kunne funksjonelle enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i disse genene har en innvirkning på kliniske resultater hos kreftpasienter som fikk kjemoterapi. Imidlertid har få studier samtidig undersøkt rollene til
ERCC1 Hotell og
ERCC2
SNPs i kliniske resultater i mage kreftpasienter.
Experimental Design
Vi genotypet av TaqMan analysen tre vanlig, potensielt funksjonell
ERCC1 plakater (rs3212986) og
ERCC2
SNPs (rs13181 og rs1799793) i 360 mage kreftpasienter. Vi brukte både Kaplan-Meier tester og Cox modeller for å evaluere effekten av
ERCC1 Hotell og
ERCC2
genotyper og haplotyper på kliniske resultater.
Resultater
Vi fant at sammenlignet med
ERCC2
rs1799793 GG + AG genotyper, homozygot variant AA genotype var assosiert med signifikant dårligere total overlevelse (OS) (AA vs. GG + AG, log-rank
P
= 0,012) og betydelig høyere risiko for død (AA vs. GG + AG, justert farer ratio [HR] 2,13; 95% KI, 1,28 til 3,56;
P
= 0,004). I kombinerte analyser, pasienter med en av de tre ugunstige genotyper (dvs.
ERCC1
rs3212986 TT,
ERCC2
rs13181 GG og rs1799793 AA) hadde statistisk signifikant farene ved dårlig prognose (justert HR, 1,54 ; 95% CI, 01.06 til 02.25;
P
= 0,025), sammenlignet med de uten ugunstige genotyper. Videre haplotype AGG (rs1799793 /rs13181 /rs3212986) hadde en betydelig innvirkning på OS (Justert HR, 1,57; 95% CI, 1.11 til 2.21;
P
= 0,011), sammenlignet med vanlig haplotype GTG.
Konklusjon
ERCC1 Hotell og
ERCC2
funksjonelle SNPs i fellesskap påvirke OS i kaukasiske mage kreftpasienter. Andre store prospektive studier er nødvendig for å bekrefte våre funn
Citation. Li Y, Liu Z, Liu H, Wang L-E, Tan D, Ajani JA, et al. (2013)
ERCC1 Hotell og
ERCC2
Varianter Tippe overlevelse hos pasienter med ventrikkelkreft. PLoS ONE 8 (9): e71994. doi: 10,1371 /journal.pone.0071994
Redaktør: Xiaoping Miao, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Kina
mottatt: May 23, 2013; Godkjent: 12 juli 2013; Publisert: 02.09.2013
Copyright: © 2013 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet av midler fra The Texas 4000 Velsignet Distinguished professoratet og MD Anderson Sister institusjon Network fondene. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP er den nest største årsaken til kreft dødsfall, ranking den fjerde vanligste kreftformen i verden, med ca 989 600 nye tilfeller og 738,000 dødsfall hvert år [1]. I USA, ble det anslått 21.600 nye tilfeller og 10990 dødsfall i 2013 [2]. For mage kreftpasienter, TNM (tumor /knute /metastase) fasen er den mest akseptable måling for å vurdere effekten av behandling og prognose; imidlertid, er det ikke uvanlig at pasienter med den samme tumorstadium og behandling kan ha forskjellige utfall. Derfor, for kirurger og onkologer, ville det være nyttig å forbedre nøyaktigheten i å forutsi klinisk resultat ved å identifisere genetiske beslutningstakere som kan rette individualisert kreftbehandling, post-operativ tilleggsbehandling og oppfølging strategier. I de siste tiårene, har studier funnet at genetiske variasjoner spille roller i utvikling og progresjon av magekreft. Individuelle forskjeller eller variasjoner i respons på kjemoterapi eller radiotherapies er trolig på grunn av deres ulike genetiske make-up, som fører til ulike kliniske utfall. For eksempel enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) er de mest undersøkt genetisk variasjon som kan påvirke pasientenes kliniske utfall [3], [4], [5].
DNA reparasjonssystem spiller en viktig rolle i å opprettholde stabiliteten i cellefunksjoner og genomisk integritet gjennom reversering av den skadede DNA indusert av forskjellige endogene og /eller eksogene faktorer, inklusive terapeutiske midler; Derfor, kan verts DNA-reparasjon kapasitet bidrar til kreftpasientresultatene [6], [7]. Blant de kjente DNA-reparasjonsbaner, er nukleotid-excision reparasjon (NER) pathway en viktig mekanisme som opprettholder integriteten genomisk DNA ved å fjerne store lesjoner eller interstrand addukter indusert av eksogent og /eller endogene faktorer, [8], [9]. Den excision-reparasjon kryss utfyller komplemente gruppe 1 (ERCC1) og excision-reparasjon kryss utfyller komplemente gruppe 2 /xeroderma pigmentosum gruppe D (ERCC2 /XPD) proteiner er de to viktigste komponentene i NER prosessen. ERCC1, kodet for av genet lokalisert på kromosom 19q13.32 samvirker med XPA /XPF og andre NER proteiner, føring av 5 «innsnitt aktivitet i NER pathway [10], mens ERCC2, kodet for av genet lokalisert på kromosom 19q13.3 er en ATP-avhengig helicase som formidler DNA avkobling for igangsetting av NER [11].
til dags dato er det 36 koding SNPs i
ERCC1 Hotell og 115 koding SNPs i
ERCC2
er rapportert (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/). I disse koding SNPs,
ERCC2
rs13181 og rs1799793 er de eneste to nonsynonymous SNPs med mindre allelfrekvens 5%, og disse to SNPs har vist seg å ha en effekt på DNA-reparasjon kapasitet fenotype, eventuelt ved å forandre aminosyresekvensen til proteinet [12], [13]. I tillegg er en annen vanlig regulatoriske SNP på tre utranslaterte område av
ERCC1
rs3212986 ble rapportert å være korrelert med DNA-reparasjon kapasitet fenotype [14] og for å ha noen effekt på
ERCC1
mRNA uttrykk [15]. Noen studier har antydet at lav
ERCC1
uttrykket er assosiert med økt kjemoterapeutiske følsomhet og dermed ansett som en prediktiv markør for pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ble behandlet med platina-basert kjemoterapi [16], mens andre studier indikerte at
ERCC2
SNPs var assosiert med dårligere overlevelse hos pasienter med NSCLC i kinesiske populasjoner [17]. Videre
ERCC2
rs13181 og rs1799793 SNPs har vist seg å være prognostiske prediktorer for pasienter med osteosarkom [18], tykktarmskreft [19], og kreft i munnhulen [20], men til dags dato, har få studier undersøkt prognostisk betydningen av disse SNPs i magekreftpasienter. For eksempel, bare en liten studie viste at
ERCC2 Lys
751Gln plakater (rs13181) SNP kan være en prediktiv maker for utfall i Hispanic pasienter med stadium III /IV magekreft [21].
Selv om begge
ERCC1 Hotell og
ERCC2
er plassert på kromosom 19 og delta i NER aktivitet, få studier har samtidig undersøkt effekten av
ERCC1 Hotell og
ERCC2
varianter på mage kliniske utfall, som oppsummert i vår forrige anmeldelse i en meta-analyse [22]. Derfor hypotese vi at funksjonelle SNPs og haplotyper av disse to genene kan ha en innvirkning på magekreft prognose. I denne studien, vurderte vi sammenslutninger av
ERCC1
(rs3213986) og
ERCC2
(rs13181 og rs1799793) SNPs med overlevelse i magekreftpasienter.
Materialer og Metoder
Etikk uttalelse
Denne studien protokollen ble godkjent av The University of Texas MD Anderson Cancer Center Institutional Review Board (IRB), og alle pasienter gitt sitt samtykke ved bruk av IRB-godkjent informert samtykkeskjema .
pasient~~POS=TRUNC rekruttering og oppfølging
Denne studien inkluderte 360 pasienter som påløp fra de med nydiagnostisert og histologisk bekreftet magekreft, uavhengig av alder, kjønn, eller svulst scenen, på The university of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas mellom februar 1990 og april 2012. De pasientene som ikke ble nylig diagnostisert eller behandlet andre steder før du kommer til MD Anderson Cancer Center ble ekskludert fra denne studien. Vi intervjuet hver kvalifiserte deltaker for å skaffe data om tobakksrøyking og alkoholbruk. De som hadde røykt mindre enn 100 sigaretter i sin levetid ble ansett som «aldri røykere», og alle andre ble betraktet som «ever røykere». Tilsvarende ble forsøkspersonene som hadde drukket alkohol minst en gang i uken for mer enn ett år tidligere definert som «ever drinkers», og alle andre ble definert som «aldri drinkers». Hver pasient gitt en en-gang 10 ml av helt blod trukket inn i en heparinisert rør for genetisk testing. Alle pasientene i denne studien hadde tilgjengelige blodprøver for genotyping og oppfølgingsdata for å vurdere resultatene.
Genotyping
Genomisk DNA ble isolert fra buffy coat brøkdel av blodprøven ved hjelp av en Blood Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA) i henhold til produsentens instruksjoner. DNA-konsentrasjoner ble bestemt ved spektrofotometrisk måling av absorbans ved 260 nm og renhet ble beregnet ved A260 /A280-forhold ved hjelp av Nanodrop ND-1000 spektrofotometer (Thermo Scientific, Rockford, IL). Genotyper av de tre utvalgte SNPs (
ERCC1
rs3213986 G T,
ERCC2
rs13181 T G og rs1799793 G A) ble utført ved bruk av TaqMan metodologi i 384-brønners plater og lese med Sequence Detection programvaren på ABI Prism 7900 instrument i henhold til produsentens instruksjoner (Applied Biosystems, Foster City, California). Primere som brukes for rs3213986 G T, rs13181 T G, og rs1799793 G A var CACAGGCCGGGACAAGAAGCGGAAG [A /C] AGCAGCAGCAGCAGCCTGTGTAGTC, TGCTGAGCAATCTGCTCTATCCTCT [G /T] CAGCGTCTCCTCTGATTCTAGCTGC, og CGGGGCTCACCCTGCAGCACTTCGT [C /T] GGGCAGCACGGGGTTGGCCAGGTGG hhv. Hver 384-brønners plate hadde fire negative kontroller, en positiv kontroll og åtte gjentatte prøver. PCR-reaksjoner ble utført under følgende betingelser: 50 ° C i 2 minutter, 95 ° C i 10 minutter, og deretter 95 ° C i 15 s og 60 ° C i 1 min for 40 sykluser. For alle genotyper, analysen suksessraten var 99% og resultatet av gjentatte prøver var 100% konkordant
Statistical Analysis
Den godhet-of-fit χ
2 test. ble brukt til å beregne den Hardy-Weinberg likevekt av genotype fordeling. Kaplan-Meier metoden ble brukt til å visualisere total overlevelse (OS) etter tre genotypgruppene. OS tid ble beregnet fra tidspunktet for registrering ved M.D. Anderson til datoen for siste kontakt eller død, og pasienter som fortsatt var i live på den siste kontakten ble vurdert sensurert i analysen. Median overlevelsestid (MST) ble beregnet, og log-rank test ble brukt for å teste for likestilling av overlevelse distribusjoner. Univariate og multivariate Cox modellene ble utført for å beregne farer forhold (timer) og 95% konfidensintervall (95% CIS) for hver genotype å anslå effekten på overlevelse med og uten justering for konfunderende faktorer. Haplotyper ble utledet ved hjelp av SAS PROC haplotype prosess, og assosiasjoner mellom haplotyper og OS ble bestemt av den recessive genetiske modellen etter xeroderma pigmentosum (XP) genetisk modell, som vi brukte tidligere [23]. Alle statistiske tester var tosidig, med en
P
verdi på 0,05 anses vesentlig og alle analysene ble utført ved hjelp av SAS-programvare versjon 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Vi har også beregnet falsk-positiv rapport sannsynlighet (FPRP) for å oppdage falske positive foreningen funn. For alle betydelige resultater, tildelt vi en tidligere sannsynlighet på 0,1 for å påvise en HR på 2.0 for en forening med genotyper og alleler av hvert SNP. Den statistiske styrken ble også beregnet ved hjelp av elektroniske tilgjengelige PS-programvare versjon 3.0 [24], [25]. Bare de betydelige resultater med statistisk styrke 0,8 var og FPRP verdi. 0,2 anses bemerkelsesverdig foreningen
Resultater
Pasient egenskaper og kliniske funksjoner
Demografiske og kliniske kjennetegn pasientene er presentert i tabell 1. alderen pasientene var mellom 19 og 89 år på diagnose med en median alder på 60 år og en gjennomsnittsalder på 59,6 ± 12,4 år. Blant de 360 pasientene var det flere menn (221, 61,39%) enn kvinner (139, 38,61%), som består av 224 (62,22%) ikke-spanske hvite, 136 (37,78%) andre etniske grupper (hispanic, svart og asiatisk) , 191 (53,06%) noensinne røykere og 188 (52,22%) noensinne alkohol forbrukere. Ved siste oppfølging (september 2012), 178 (49,44%) døde, med en MST av 16.02 måneder. Av alle pasienter, 136 (37,78%) presenteres med stadium I-II og 224 (62,22%) med etapper III-IV. Fordelingen av histologiske typer inkludert 169 (46,94%) tarm karsinom, 148 (41,11%) signetring karsinom og 43 (11.94%) andre typer. Fordelingen av histologiske karakterer inkludert 113 (31,39%) moderate /moderat fattige differensiering tilfeller og 247 (68,61%) dårlig differensiering tilfeller. For behandling kategori, 136 (37,78%) av pasientene hadde kirurgisk behandling, 293 (81,39%) av pasientene tok kjemoterapi, og 114 (31,67%) pasienter fikk strålebehandling (112 pasienter hadde både cellegift og strålebehandling). Når alle disse variablene ble inkludert i en Cox regresjonsmodell for justering for å beregne farer Forholdet (HRS), som gjennomgår kirurgi (HR 3,51; 95% KI, 2,37 til 5,20;
P
0,001) , har stadium III-IV sykdommer (HR, 2,54; 95% KI, 1,74 til 3,69;
P
0,001), og mottar strålebehandling (HR, 1,57; 95% CI, 1.11 til 2.21;
P
= 0,011) fortsatt statistisk signifikante prognostiske indikatorer (log-rank
P
0,05, tabell 1). Selv om rå
P
var 0,004 i mottaker kjemoterapi gruppen, justert HR var ikke statistisk signifikant (
P
= 0,902).
Association mellom
ERCC1 Hotell og
ERCC2
SNPs og OS
Vi brukte Kaplan-Meier metoden og Cox modell for å evaluere effektene av
ERCC1 Hotell og
ERCC2
SNPs på pasientenes OS. Tabell 2 viser genotype distribusjoner av
ERCC1
rs3213986 og
ERCC2
rs13181 og rs1799793 SNPs samt deres assosiasjoner med OS. De observerte genotyper i pasientens enige med de som beregnes ut fra Hardy-Weinberg likevekt (
P
= 0,466 for rs1799793,
P
= 0.820 for rs13181, og
P
= 0,789 for rs3213986). Hos alle pasienter
ERCC2
rs1799793 G En SNP viste en statistisk signifikant sammenheng med OS, og MST for pasienter med AA genotype var kortere enn i de med felles GG genotype (13,2 måneder versus 15,8 måneder, log-rank
P
= 0,012). I Cox analyse, viste pasienter med variant AG /AA genotyper betydelig økt risiko for død i univariate modeller, sammenlignet med de som hadde GG genotype (HR, 1,46; 95% KI, 1,07 til 2,00 og
P
= 0,017 for AG og HR, 2,23; 95% KI, 1,33 til 3,75 og
P
= 0,002 for AA, henholdsvis). Etter justering for kjønn, alder, røykestatus, alkoholbruk, tumor stadium, histologisk grad, histologisk type og behandling i en multivariat Cox modell, forble AA genotype hadde statistisk signifikant innvirkning på OS, sammenlignet med rs1799793 GG genotype (HR, 2,18; 95% KI, 1,26 til 3,78 og
P
= 0,006) eller GG + AG genotype (HR 2,13, 95% KI, 1,28 til 3,56 og
P
= 0,004) (figur 1A) . For de to andre
ERCC2
rs13181 og
ERCC1
rs3212986 SNPs, selv om begge SNPs viste assosiasjoner med en tendens til økt HR med variant genotyper, var det ingen statistisk signifikant sammenheng med OS under en recessiv genetisk modellen (tabell 2).
Survival of mage kreftpasienter etter kombinerte genetiske risikofaktorer
for å vurdere felles effekten av de tre SNPs på pasientens prognose, kombinert vi tre variant homozygote genotyper (dvs.
ERCC1
rs3212986 TT,
ERCC2
rs13181 GG, og rs1799793 AA). Av alle pasienter 63 pasienter hadde minst én variant homozygot genotype, og disse pasientene hadde signifikant farene ved dårlig prognose (justert HR, 1,54; 95% CI, 01.06 til 02.25;
P
= 0,025), sammenlignet med de uten (tabell 2).
Association mellom
ERCC1 Hotell og
ERCC2
haplotyper og OS
Fordi disse tre SNPs er alle på kromosom 19, vi videre utforsket sine haplotyper og evaluert deres kombinerte effekten på mage kreft overlevelse. Totalt var det åtte haplotyper, hvorav fem hadde frekvenser 5%, og tre andre mindre vanlige haplotyper ble slått sammen til en gruppe. De fem vanligste haplotyper i disse pasientene var rs1799793 /rs13181 /rs3212986 G-T-G, A-G-T-G-T-T-A-G-G, og G-G-G med frekvens på 52,2%, 13,9%, 12,6%, 9,4% og 6,8%, respektivt. Sammenlignet med de mest vanlige GTG haplotype, AGG haplotype hatt en betydelig innvirkning på OS (justert HR, 1,57; 95% CI, 1.11 til 2.21;
P
= 0,011) (tabell 3) (figur 1B).
Stratifisering analyse mellom recessive genotyper og total overlevelse
Vi utførte stratifisert analyse for å undersøke om de SNPs og deres kombinerte genotyper i en recessiv modell på overlevelse ble endret av noen viktige clinicopathological faktorer i tabell 1. Vi fant at
ERCC2
rs1799793 AA genotype hadde en høyere dødsrisiko hos de pasientene som var eldre (≥60 år), mann, ikke-spanske hvite, har røyking historie, har dårlig differensial, intestinal type svulster, og som har noen behandling (operasjon, cellegift eller strålebehandling). Vi har også observert statistisk signifikant dårlig prognose hos mannlige pasienter med
ERCC2
rs13181 GG genotype, og røykfrie pasienter med
ERCC1
re3212986 TT genotypen (tabell 4). De kombinerte analyser viste at pasienter med noen av de tre variant homozygote genotyper ville lide en høyere risiko for død, særlig i de som var eldre (≥60 år), mann, alkoholbruk, ikke-spanske hvitt, ha dårlig differensial, intestinal typen av svulster med stadium i /II, og som har kjemoterapi (tabell 4).
til slutt, vi beregnet FPRP verdier på ulike tidligere sannsynlighets nivåer samt statistisk styrke for alle vesentlige funn (tabell 5) . For en tidligere sannsynlighet på 0,1, forutsatt at HR for spesifikk genotype var 2,0, de FPRP verdiene 0,044, 0,079, 0,087 og 0,197, med statistisk styrke 0,930, 0,927, 0,903 og 0,842 (The Type I feil sannsynlighet knyttet til denne testen av dette nullhypotesen er 0,05), henholdsvis for en sammenslutning av
ERCC2
rs1799793 AA genotype, AGG haplotype og 1-3 av
ERCC1 Kjøpe og
ERCC2
risiko genotyper, henholdsvis, noe som tyder på at disse kan være bemerkelsesverdige funn i alle personer, og vi ville være i stand til å avvise nullhypotesen at varianten og referanse overlevelseskurver var lik med statistisk styrke 0,8. I tillegg ble de fleste av de viktige forbindelser i stratifisert analyser betraktes bemerkelsesverdig fordi sannsynligheten for et falskt positivt resultat var mindre enn 0,2 og statistisk kraft 0.8 (tabell 5). Likevel, noen større FPRP verdier ( 0,2) ble observert for noen andre viktige foreninger i stratifiserte analyser (f.eks
ERCC2
rs13181 og
ERCC1
rs3213986 variant genotyper med magekreft OS). For de signifikante sammenhenger med statistiske krefter 0,8, kunne vi ikke forkaste nullhypotesen at overlevelseskurver var lik mellom variant og referansegruppene, og som ble tilsvarende større FPRP verdier ( 0,2) (tabell 5) , noe som tyder på noen mulig skjevhet i disse positive funn som må valideres i større studier i fremtiden.
Diskusjoner
i denne studien har vi undersøkt om funksjonell
ERCC1
rs3213986 G T og
ERCC2
rs13181 T G og rs1799793 G en SNPs har noen individuelle eller felles effekter på kliniske utfall av mage kreftpasienter i en nordamerikansk pasientpopulasjon. Vi fant at
ERCC2
rs1799793 AA genotype bidratt til en betydelig kortere overlevelse, sammenlignet med AG /GG genotype. Etter justering for andre kliniske faktorer, effekten av
ERCC2
rs1799793 AA genotype, den kombinerte effekten av de tre variant homozygote genotyper, og rs1799793 /rs13181 /rs3212986 haplotype AGG alt forble som en signifikant prediktor for dårligere kliniske resultater i denne studiepopulasjonen. I tillegg er disse effektene også forble i lagdeling analyser. Totalt sett pasienter med
ERCC2
rs1799793 AA genotype vil ha høyere dødsrisiko, spesielt i de som var eldre (≥60 år), ikke-spanske hvitt, ha dårlig differensial, intestinal type svulster, og ha kjemoterapi eller strålebehandling. Videre vil pasienter med noen av rs1799793 /rs13181 /rs3212986 variant homozygote genotyper lide en høyere risiko for død, spesielt hos dem som var menn, ikke-spanske hvitt, ha dårlig differensial og intestinal type svulster.
det er vel kjent at noen clinicopathological egenskaper, slik som tumorstadium og behandling, er forbundet med prognose av kreftpasienter. Men vi var interessert i funksjonelle genetiske varianter av DNA-reparasjonsgener som kan modulerer pasientenes overlevelse i respons på kjemoterapi. NER-prosessen er en viktig DNA-reparasjon mekanisme som opprettholder genomisk integritet, både i normale og tumorceller, og endringene i NER kapasitet kan enten øke eller redusere DNA-mutasjons frekvenser som følge av ureparerte skader DNA, som kan endre pasientens respons for terapi, og kan således føre ondartet progresjon og metastasering. ERCC1 og ERCC2 er to viktige hastighetsbegrensende enzymer som virker i flertrinns NER prosessen. ERCC1 er involvert i DNA-skade anerkjennelse, og ERCC2 er medlem av en ni-subenhet komplekse menneskelige transkripsjonsstart faktor TFIIH med ATP-avhengig helikaseaktivitet. Derfor potensielt funksjonell
ERCC1 Hotell og
ERCC2
SNPs kan påvirke cellulær DNA reparasjonskapasitet [26], og dermed kan være assosiert med ulike overlevelse observert hos kreftpasienter.
Forrige rapporter om sammenhengen mellom
ERCC1
rs3212986 og kreft overlevelse har vært kontroversielle. For eksempel, Takenaka et al. viste at
ERCC1
rs3213986 SNP kan påvirke NSCLC prognose uavhengig av
ERCC1
uttrykk og platina følsomhet i 122 japanske NSCLC pasienter som gjennomgikk en komplett reseksjon [27]; Men KimCurran undersøkelse viste at det var manglende samsvar mellom
ERCC1
C8092A (rs3212986) SNP og OS eller effekt /toksisitet av platina-basert kjemoterapi i 300 kinesiske NSCLC pasienter behandlet med kjemoterapi [28]. Videre en fersk meta-analyse viste at det var ingen bevis for å støtte
ERCC1
C118T (for 1187 samlet pasienter) /C8092A (for 625 sammenslåtte pasienter) SNPs som en prognostisk prediktor av platina-basert kjemoterapi hos pasienter med NSCLC [29]. Faktisk, i denne studien av 360 mage kreftpasienter, vi fant ikke noen sammenheng mellom
ERCC1
rs3212986 G T SNP og OS. Lagdel Analysen viste at bare hos ikke-røykere, ble rs3212986 TT genotype assosiert med en signifikant høyere HR (
P
= 0,028) etter justering for kliniske faktorer. Men etter beregning FPRP for denne betydelige funn, ble en større FPRP verdi observert, noe som antyder en mulig skjevhet i estimatet kan ha oppstått på grunn av en relativt liten utvalgsstørrelse i denne studien. Det var ingen forutsi verdien av rs3212986 genotyper for OS hos pasienter som fikk kjemoterapi eller strålebehandling, spesielt i ikke-spanske hvite, som er majoriteten av alle pasientene.
ERCC2
rs13181 og rs1799793 SNPs har også tidligere blitt etterforsket for sine roller i kreftpasient overlevelse. Wu
et al.
Viste at pasienter med
XPD Lys
751Gln plakater (rs13181) og
Asp
312Asn plakater (rs1799793) variant genotyper hadde signifikant dårligere NSCLC overlevelse hos kinesiske pasienter [17]. Tidligere studier har også vist at
ERCC2
rs13181 G-allel og rs1799793 Et allel kan føre til en lav NER kapasitet, sammenlignet med de vanlige genotypene [30], [31], [32] og dermed kan påvirke pasientutfall . Denne studien viste at
ERCC2
rs1799793 AA genotype var assosiert med OS i mage kreftpasienter. I ytterligere lagdeling analyser, fant vi at HRS ble økt i undergruppen av eldre alder (≥60 år), mann, har røyking historie, ikke-spanske hvite pasienter, intestinal tumor, kirurgi, kjemoterapi og strålebehandling, noe som kan tyde dårligere resultater. Vi har også observert rs1799793 AA genotype hadde betydelig innvirkning på OS hos pasienter som hadde dårlig differensiert tumor, men ingen signifikant forskjell ble funnet mellom ulike kreft stadier. Men FPRP og statistisk styrkeberegning viste mulige bemerkelsesverdige assosiasjoner med dårlig OS bare i undergrupper av eldre alder, ikke-spanske hvite, dårlig differensiert tumor, intestinal type svulst og ha cellegift eller strålebehandling. Derfor kan noen av våre funn fra stratifisert analysene være ved en tilfeldighet, på grunn av redusert utvalgsstørrelse i undergruppene. Disse funnene, gang validert i større studier, kan være nyttig for å vurdere behandlingsstrategi basert på genetisk bakgrunn for pasienter med ulike clinicopathological egenskaper.
Tidligere studier har også vist en del motstridende data om rollen som
ERCC2
rs13181 T G SNP i overlevelse av kreftpasienter. En studie av 106 kolorektal krefttilfeller i en nordamerikansk befolkning fant at rs13181 GG genotype var assosiert med økt risiko for død [33], og en annen undersøkelse av 72 spanske pasienter med kolorektal kreft viste at disse pasientene med rs13181 heterozygote vises høyere risiko enn bærere av TT eller GG genotyper [34]; I kontrast, gjorde Keam og kolleger ikke finne noen påvirkning av rs13181 genotyper på OS i en studie av 73 asiatiske pasienter med magekreft [35], og Liu
mfl.
Indikerte at
XPD
Lys
751Gln (rs13181) kunne ikke være genetisk determinant for prognose av avansert NSCLC behandlet med platinabasert kjemoterapi [36]. I denne studien av 360 pasienter med magekreft, hadde vi ikke observere noen signifikant sammenheng mellom rs13181 genotyper og total overlevelse, heller ikke i lagdeling analyser. Den mulige forklaringen er at allelet hyppigheten av rs13181 SNP kan variere i ulike etniske grupper (f.eks, har rs13181 GG variant genotype en svært lav frekvens i asiatiske befolkningen), og antallet tilfeller i tidligere studier var for liten (mindre enn 100 tilfeller i spanske og asiatiske studier), som kunne ha introdusert skjevheter i sine funn. Så langt vi kjenner til, er denne studien den største saks eneste studien fokuserer på rs13181 SNP i magekreft OS i en nordamerikansk populasjoner med et flertall av hvite, men større studier er nødvendig for å validere våre funn.
effekten av en enkelt SNP på dødsrisiko eller kliniske utfall, om noen, kan være begrenset som man ville forvente, og den kombinerte effekten av flere SNPs i
ERCC1 Hotell og
ERCC2
på samme kromosom, kan være av større betydning. Faktisk, i denne studien, observerte vi at pasienter som hadde minst ett av de tre ugunstige variant homozygote genotyper (rs1799793 AA, rs13181 GG og rs3212986 TT) hadde en betydelig økt risiko for død, sammenlignet med de med ingen av ugunstige variant homozygote genotyper. I ytterligere lagdeling analyse, fant vi at genotype-overlevelse forening forble betydelig i nærvær av de fleste clinicopathological risikofaktorer. Etter FPRP og statistisk styrkeberegning, de betydelige foreninger var bemerkelsesverdig for undergrupper av mannlige, ikke-spanske hvite, dårlig differensiert tumor og intestinal type mage kreftpasienter, som bar minst en ugunstig rs1799793 /rs13181 /rs3212986 variant homozygot. Disse funnene er biologisk plausibel, fordi alle disse ugunstige variant homozygote genotyper kan kollektivt ha en betydelig effekt på DNA-reparasjon kapasitet. Videre ble en mer signifikant sammenheng funnet med dårligere overlevelsen i haplotype-analyse. Pasienter med den rs1799793 /rs13181 /rs3212986 (A-G-G) haplotypen hadde en signifikant dårligere overlevelsen sammenlignet med pasienter med villtype-G-T-G-haplotypen. Denne effekten forble signifikant etter justering (
P
= 0,011), FPRP og statistisk styrkeberegning. Den kumulative effekt av haplotype kan være et resultat av den synergis av hver SNP [17]. Likevel, A-G-T haplotype, som ble komponert av alle rs1799793A /rs13181G /rs3212986T variant genotyper, var ikke sammen med OS i denne studien. En av de mulige forklaringer er at
ERCC1
rs3212986 variant T genotype er ikke forbundet med OS [28], [29], men G genotype kan ha synergistisk effekt med
ERCC2
rs1799793 /rs13181 på OS, som må bli ytterligere validert i større studier.
Denne studien har noen begrensninger. Først var vi ikke i stand til å utforske den eksakte mekanismen som
ERCC1 Hotell og
ERCC2
SNPs påvirke magekreft overlevelse. For det andre, selv om denne studien inkluderte et relativt stort antall av mage pasienter, sammenlignet med tidligere publiserte studier av kaukasiere, antall tilfeller med variant homozygot genotype var fortsatt liten, noe som kan føre til statistisk skjevhet i analysene, og vi planlegger å bekrefte dagens funn i vår pågående studie av et større studiepopulasjonen med en lengre oppfølgingstid. Tredje, brukte vi de vanlige funksjonelle SNPs i vår undersøkelse, som ikke inkluderer alle representative SNPs i hele genet. Noen andre sjeldne funksjonelle SNPs, som kan påvirke overlevelse, kan ha vært savnet, og trenger å bli undersøkt i større studier. Forth, på grunn av begrensning av utilgjengelige kliniske data, var vi ikke i stand til å vurdere verken sykdomsfri overlevelse eller den potensielle rolle de SNPs av ulike kjemoterapi /radiotherapies, og femte, selv om vi hadde betydelige resultater, var det ingen uavhengig replikering
