Abstract
Sikt
Allelic polymorfisme i kodon 72 av p53 tumor suppressor genet fører til ubalanse av p53 protein uttrykk. Tidligere studier har vist assosiasjon mellom allelisk polymorfisme i kodon 72 av p53-genet med risiko for eggstokk kreft (OC); men resultatene er entydige og motstridende. Derfor utførte vi denne meta-analyse for å undersøke sammenhengen mellom p53 kodon 72 Arg . Pro polymorfisme og generell OC mottakelighet
Metoder
Vi søkte alle kvalifiserte publiserte studier basert på sammenhengen mellom kodon 72 av p53 Arg Pro polymorfisme og risiko for OC. Data ble samlet sammen fra individuelle studier og meta-analyse ble utført. Samlede odds ratio (ORS) og 95% KI ble beregnet for allel kontrast, homozygot, heterozygot, dominante og recessive genetiske modeller.
Resultater
I alt tolv studier bestående av 993 OC saker og 1264 friske kontroller ble inkludert i denne meta-analyse. Totalt sett, ingen signifikant sammenheng ble påvist for Pro allel carrier (Pro vs Arg: p = 0,916; OR = 0,980, 95% KI = 0,677 til 1,419), homozygot (Pro /Pro vs. Arg /Arg: p = 0,419, ELLER = 0,731, 95% KI = 0,341 til 1,564), heterozygot (Arg /Pro vs. Arg /Arg: p = 0,248; OR = 1,237, 95% KI = 0,862 til 1,773), dominant (Pro /Pro + Arg /Pro vsArg /Arg: p = 0,699; OR = 1,089, 95% KI = 0,706 til 1,681), og recessive (Pro /Pro vs Arg /Arg + Arg /Pro: p = 0,329; OR = 0,754, 95% KI = 0,428 til 1,329 ) genetiske modeller, respektivt. Også i stratifisert analyse av etnisitet, ble ingen signifikant sammenheng med denne polymorfisme med risiko for OC funnet i den kaukasiske befolkningen.
Konklusjoner
Denne metaanalyse antydet at kodon 72 av p53 Arg Pro polymorfisme kan ikke bidra vesentlig i eggstokk kreft mottakelighet. Imidlertid er fremtidige store studier med gen-gen og gen-miljø interaksjoner er nødvendig for å validere disse funnene
Citation. Alqumber MAA, Akhter N, Haque S, Panda AK, Mandal RK (2014) Evaluering av foreningen mellom p53 kodon 72 Arg Pro Polymorphism og risikoen for eggstokk kreft: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (4): e94874. doi: 10,1371 /journal.pone.0094874
Redaktør: Klaus Roemer, Universitetet i Saarland Medical School, Tyskland
mottatt: 02.01.2014; Godkjent: 20 mars 2014; Publisert: 18 april 2014
Copyright: © 2014 Alqumber et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
eggstokk kreft (OC) er den vanligste karsinom. blant kvinner med dårlig prognose. Det er den sjette største dødsårsaken blant gynekologiske kreftformer hos kvinner over hele verden [1], [2]. Årsakene til OC er fortsatt uklart og epidemiologiske studier har antydet at mottakelighet for OC av en person er påvirket av flere genetiske faktorer [3]. Det er imidlertid ingen grundig screening teknikk for dette malignitet, noe som indikerer at identifikasjonen av et gen relatert til risikoen for OC kan forbedre tidlig diagnose og forebygging av denne dødelige sykdom.
p53 tumor suppressor-gen (TP53 på 17p13), anerkjent som «vokter av genomet», spiller en betydelig rolle i cellesyklus arrest, senescence, DNA-skade reparasjon, regulerer cellesyklus og krever tap av funksjon mutasjoner for tumordannelse [4].
p53 protein fungerer ved å forstyrre sentrale regulatorer av hypoksi som medierer angiogenese, og eventuelt hemme produksjonen av pro-angiogene faktorer og endogene angiogeneseinhibitorer [5], [6], [7]. Muligheten av p53 for å fjerne overflødig, skadet eller infiserte celler ved apoptose er viktig for riktig regulering av celleproliferasjon i flercellede organismer. Differential uttrykk av p53 i ulike kreftformer og sammenslutning av serum p53 nivåer med ondartede svulster streker betydningen rollen p53 i malignitet [8], [9]. De viktigste moduser av TP53 inaktivering er single-basen erstatninger og tap av alleler, med inaktivering av virus eller cellulære proteiner [10].
Flere polymorfismer er påvist i både koding og ikke-kodende region av dette genet [ ,,,0],11]. En viktig enkelt-nukleotid polymorfisme bakterie linje i proline- rike domenet av exon 4 av p53-genet induserer et arginin til prolin rest forandring i aminosyrestilling 72 [12]. De to polymorfe former (Pro72 og Arg72) av p53-genet har ulike primære strukturer, elektromigrasjon og funksjonelle egenskaper [13]. Arginin (Arg72) allel øker muligheten for p53 for å lokalisere til mitokondriene og indusere cellulær død, mens prolin allel (Pro72) bibringe en lavere apoptotisk potensial og en økt cellulær arrest i G1-fasen av cellesyklusen [14].
Tatt i betraktning den funksjonelle betydning av p53-genet i karsinogenese er det spekulert at kodon 72 Arg Pro polymorfisme kan være en potensiell mottakelighet faktor for OC. I det siste har flere epidemiologiske case-control studier evaluert sammenhengen mellom p53codon 72 Arg Pro polymorfismer og OC risiko [15] – [26]. Til tross for flere studier globalt, den antatte sammenhengen mellom p53 kodon 72 Arg forblir Pro genetisk polymorfisme og OC risiko usikker og mangler konsensus. Derfor, for å utlede en mer presis avslutning av mulig sammenheng mellom p53 kodon 72 Arg Pro polymorfisme og OC risiko, ble en meta-analyse utført basert på kvalifisert publiserte studier
Materialer og metoder
Publisering søkestrategi
Vi har gjennomført en PubMed (Medline), EMBASE og Google Scholar web-database søk som dekker alle vitenskapelige artikler publisert med en kombinasjon av følgende stikkord: «p53-genet (polymorfisme eller mutasjon eller variant) oG ovarialcancer eller eggstokk kreft, tumor mottakelighet (sist oppdatert november 2013). Alle de søkte studiene ble hentet og deres referanselister ble sjekket i tillegg til andre relevante studier. Når mer enn en av samme befolkning ble inkludert i flere publikasjoner, var bare det siste eller fullstendig studie inkludert i denne meta-analysen. Siden dette er en meta-analyse av publiserte artikler basert på foreningen av p53 kodon 72 Arg . Pro polymorfisme og OC risiko, var så etisk godkjenning ikke nødvendig for denne studien
inklusjons- og eksklusjonskriterier
for å minimere heterogenitet og lette riktig tolkning av denne studien, publisert artikler som inngår i den aktuelle meta-analyse måtte møte alle de følgende inklusjonskriterier: a) studier bør ha et tverrsnitt, case-control eller kohort design, b) må vurderes sammenhengen mellom p53 kodon 72 Arg Pro polymorfisme og OC risiko, c) rekruttert patologisk eller histologisk bekreftet OC pasienter og friske kontroller, d) har tilgjengelig genotype frekvens i saken og kontroll, e) og utgitt på engelsk språk. Også når case-control studie ble inkludert ved mer enn en vitenskapelig artikkel med samme sak serien, valgte vi studie som inkluderte flest individer. På den andre siden, de viktigste årsakene til studien ekskludering var, overlapping av dataene, case-bare studier, oversiktsartikler, og genotypefrekvensene eller tall blir ikke rapportert. Studien utvalg prosedyren har blitt vist i form av flyt-diagram som figur S1 (PRISMA Flow Diagram).
Data utvinning og kvalitetsvurdering
For hvert hentet forskningspublisering, metodisk kvalitetsvurdering og datauttrekk ble uavhengig abstrahert i to eksemplarer ved hjelp av en standard protokoll av to uavhengige etterforskere. Datainnsamling form ble brukt til å garantere nøyaktigheten av de innsamlede dataene ved strengt å følge inkludering-eksklusjonskriteriene som er nevnt ovenfor. De viktigste egenskapene abstrahert fra de hentede studier inkludert navnet på den første forfatter, årstall, landet, antall saker og kontroller, studietype, og genotypefrekvensene. Saker knyttet til uenighet på et element av data fra de innsamlede forskningsstudier var fullt diskutert med etterforskere for å oppnå en endelig enighet.
Statistisk analyse
For å undersøke sammenhengen mellom p53 kodon 72 Arg Pro polymorfi og OC risiko, sammenslåtte ORS og deres tilsvarende 95% CI’er ble estimert. Heterogenitet antakelsen ble undersøkt ved chi-square-baserte Q-test [27]. Heterogenitet ble betraktet som signifikant når p-verdien 0,05. Dataene fra enkel sammenligning ble slått sammen ved hjelp av fast effekt-modell [28] når ingen heterogenitet presentert. Ellers ble det tilfeldig effekt modell [29] brukes for å samle formål. I tillegg har jeg
2 statistikk ble benyttet for å kvantifisere inter-studie variabilitet og større verdier foreslo en økende grad av heterogenitet [30]. Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontrollene ble beregnet via chi-kvadrat test. Trakt plottet asymmetri ble estimert ved Egger lineære regresjon test som er en type av lineær regresjon metode for å måle den trakt plottet asymmetri på den naturlige logaritmen omfanget av OR. Betydningen av skjæringspunktet ble bestemt ved t-test vurderer p-verdi 0,05 som representasjon av statistisk signifikant publikasjonsskjevhet [31]. Også undergruppen analyse ble utført av etnisitet, og etnisitet ble definert hovedsakelig som kaukasiere. En komparativ undersøkelse av «meta-analyse» programvare ble utført ved hjelp av url-adressen https://www.meta-analysis.com/pages/comparisons.html. The Comprehensive Meta-Analysis (CMA) Versjon 2 program (biostatens, USA) ble valgt og brukt til å utføre all statistisk analyse involvert i denne studien.
Resultater
Kjennetegn på inkluderte studiene
Ifølge vårt utvalg (inkludering-eksklusjon) kriterier, totalt tolv forskningsartikler ble til slutt tatt gjennom litteratursøk fra PubMed (Medline), EMBASE og Google Scholar web-databaser i denne meta-analysen. Alle hentet forskningspublikasjoner ble undersøkt nøye ved å lese titler og sammendrag, og de fullstendige tekster for de potensielt relevante forskningsartikler ble videre undersøkt for deres egnethet for den aktuelle meta-analyse. Studier enten viser p53 kodon 72 Arg Pro polymorfisme å forutsi overlevelse i OC pasienter eller vurderer p53 varianter som et indikatorer for behandlingsrespons ble ekskludert straks. Tilsvarende studier som undersøker nivåene av p53 mRNA eller protein uttrykk eller relevante oversiktsartikler ble også ekskludert. I den foreliggende meta-analyse, ble bare case-control eller kohort design studier har frekvensen av alle tre genotyper inkludert. I tillegg til database-søk, ble de til stede i de hentede artiklene referanselister også kontrollert for andre potensielle forskningspublikasjoner (tabell 1). Fordeling av genotyper, mindre allel frekvens (MAF) og HWE i kontrollene og saker har blitt presentert i tabell 2.
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å evaluere publikasjonsskjevhet blant de utvalgte undersøkelser med meta-analyse. Utseendet av formen av trakt plott ble så ut til å være symmetrisk i alle de genetiske modeller. Egger test ble utført for å gi den statistiske bevis for trakt tomten. Resultatene viste mangel på publikasjonsskjevhet blant alle sammenligning modeller (tabell 3).
Evaluering av heterogenitet
For å analysere heterogenitet blant de utvalgte studiene, Q-test og I
2 statistikken ble ansatt og heterogenitet ble lagt merke til i alle de fem genetiske modeller. Derfor ble tilfeldige effekter modellen brukes til å syntetisere data (Tabell 3)
Association of p53 kodon 72 Arg . Pro polymorfisme og OC mottakelighet
Vi samlet alle de tolv studiene sammen, og det resulterte i 1264 kontroller og 993 OC tilfeller, for å gjennomgå den generelle sammenhengen mellom p53 kodon 72 Arg Pro polymorfisme og OC risiko. Totalt samlet analyse viste ingen sammenheng mellom p53 kodon 72 Arg Pro polymorfisme og OC risiko i alle de fem genetiske sammenligning modeller, dvs. allel (Pro vs Arg: p = 0,916; OR = 0,980, 95% KI = 0,677 til 1,419), homozygot (Pro.Pro vs. Arg.Arg: p = 0,419; OR = 0,731, 95% KI = 0,341 til 1,564), heterozygot (Arg.Pro vs. Arg.Arg: p = 0,248; OR = 1,237, 95% KI = 0,862 til 1,773), recessiv (Pro.Pro vs. Arg.Arg + Arg.Pro: p = 0,329; OR = 0,754, 95% KI = 0,428 til 1,329) og dominerende modellen (Pro.Pro + Arg. Pro vs Arg.Arg. p = 0,699; OR = 1,089, 95% KI = 0,706 til 1,681) (figur 1)
Svart firkant representerer verdien av OR og størrelsen på plassen tilsier det omvendte andel i forhold til avvik sin. Horisontal linje er 95% CI av OR. Studiene er oppført etter utgivelsesår.
Subgruppeanalyser rase nedstigningen
Vi har analysert bare kaukasiske befolkningen ved studiedesign og deltakere. Denne meta-analysen inkluderte åtte studier (717 tilfeller og 797 kontroller), heterogenitet ble observert i alle genetiske modeller; således, ble vilkårlig effekt modell anvendt for å analysere dataene. I subgruppeanalyse publikasjonsskjevhet ikke eksisterte (tabell 4). Vi observerte ikke noen tilknytning av p53 kodon 72 Arg Pro polymorfisme med OC risiko i kaukasiske befolkningen i alle genetiske sammenligning modeller, dvs. allel (Pro vs Arg: p = 0,542; OR = 0,862, 95% KI = 0,535 til 1,388 ), homozygot (Pro.Pro vs. Arg.Arg: p = 0,307; OR = 0,630, 95% KI = 0,260 til 1,527), heterozygot (Arg.Pro vs. Arg.Arg: p = 0,781; OR = 1,059, 95 % CI = 0,707 til 1,586), recessiv (Pro.Pro vs. Arg.Arg + Arg.Pro: p = 0,259; OR = 0,686, 95% KI = 0,356 til 1,320) og dominerende modellen (Pro.Pro + Arg.Pro vs. Arg.Arg: p = 0,710; OR = 0,905, 95% KI = 0,534 til 1,532) (figur 2)
Svart firkant representerer verdien av OR og størrelsen på plassen indikerer omvendt proporsjonalt forhold til varians sin. Horisontal linje er 95% CI av OR. Studiene er oppført etter utgivelsesår.
Diskusjoner
p53 tumor suppressor genet, mutert i mange humane krefttyper, antyder sin nøkkelrolle i vertens forsvar mot malignitet [6]. Den cellulære nivået av p53-proteinet er regulert på en kompleks måte med en negativ tilbakekoblingssløyfe som involverer ubiquitin medisinert degradering [32]. Basert på arten av den genetiske fornærmelse, induserer villtype p53 enten vekststans og apoptose. Eventuelle endringer i p53-genet begrense disse aktivitetene og la den kontinuerlige spredning av celler, til slutt resulterer i progresjon til kreft [33].
Til tross bemerkelsesverdig fremgang i mekanistisk forståelse av p53 struktur og funksjon, bidrag av spesifikke p53 gen polymorfismer til OC risiko forblir usikre og vist seg å være svært komplekse biomarkører. Interessen for genetisk disposisjon for OC har ført til en voksende trend til studiet av polymorfismer av gener involvert i OC risiko. På grunn av de ulike rollene til p53-genet i menneskets genom, har det vært en teori om at kodon 72 Arg Pro polymorfisme er forbundet med risiko for OC. Som et resultat, har et stort antall studier er utført for å vurdere sammenhengen mellom p53 kodon 72 Arg Pro polymorfisme og risiko for OC, men resultatene fra forskjellige publiserte studier mangler konsensus. Inkonsekvens i resultatene fra disse studiene kan tilskrives lav statistisk styrke til å vurdere den samlede effekten av p53 kodon 72 Arg Pro polymorfisme med OC risiko. Svaret på denne begrensningen er en meta-analyse, et kraftig verktøy for å undersøke risikofaktorer knyttet til genetiske sykdommer, som syssels kvantitativ teknikk til basseng data fra enkelte studier der enkelte utvalgsstørrelsene er små med lavere statistisk styrke, og gir pålitelig konklusjon [34]. Derfor har vi gjort det nåværende meta-analyse fra tolv kvalifiserte publisert case-control studier for å evaluere nevnte forhold av p53 kodon 72 Arg Pro polymorfisme og risiko for OC. Denne studien kan bidra til å utforske en mer robust anslag om rollen til denne polymorfisme med OC risiko, da kombinere data fra mange studier har fordelen av redusert tilfeldige feil [35].
De samlede samlede Resultatene av denne meta -Analyse viste at p53 kodon 72 Arg Pro polymorfisme påvirket ikke en øket eller redusert risiko for OC i alle de fem genetiske modeller i henhold til de utvalgte studier sammenlignet med villtype-allelet. Selv i den lagdelte analyse av etnisitet, ingen statistisk signifikant sammenheng mellom p53 kodon 72 Arg Pro genotype og OC risiko ble påvist i kaukasiske befolkningen. En mulig forklaring er at flere andre SNPs er rapportert i p53-genet og tidligere forskning viste at forskjellige andre SNPs er knyttet til mottakelighet for OC. Det er mulig at det analyserte varianten ikke opptrer som primær mottakelighet polymorfi og kan være inhibering av p53-funksjon ved å koble sammen med andre funksjonelle polymorfi alleler som finnes i koblingsulikevekt (LD). Våre resultater er i samsvar med Shen et al. [36], mens Zhang et al. 2008 har rapportert en redusert risiko [37]. Videre samlet og meta-analyser for brystkreft [38], lunge [39] og livmor [40] kreft ikke støtte en betydelig rolle for denne polymorfisme i følsomhet. Mottakelighet for OC er en flertrinnsprosess hvor miljømessige og genetiske faktorer samhandle tett og en enkelt genetisk variant er vanligvis tilstrekkelig til å forutsi risikoen for denne dødelige sykdommen.
heterogenitet mellom studiene er svært vanlig i de genetiske assosiasjonsstudier av meta-analyse. I den foreliggende meta-analyse fant vi inter-studie heterogenitet i total analyse. Det er flere faktorer ansvarlig for en slik heterogenitet, dvs. den genetiske bakgrunn for saker og kontroller, mangfoldig genotype distribusjon av kodon 72 Arg . Pro i ulike etniske grupper og ujevne utvalgskriteriet for saker og kontroller i ulike studier
til tross for de viktige funnene fra vår nåværende analyse, vi har fortsatt å erkjenne noen begrensninger i denne studien. Først må vi bare inkludert publisert på engelsk språk, abstrahert og indeksert av de utvalgte elektroniske databaser for dataanalyse studier; Det er mulig at noen relevante rapporter utgitt på andre språk og indeksert i andre elektroniske databaser kan ha gått glipp. For det andre resultatet av denne meta-analysen var basert på ujusterte ORS fordi ikke alle kvalifiserte studier uttalt justerte ORS. Tredje, rollen av gen-miljø interaksjoner ble ikke ansett som kan påvirke risikoen for OC. Dessuten er det verdt å nevne flere sterke sider av vår studie. Først har vi tatt betydelig mer antall saker og kontrollerer forhold til forrige meta-analyse studie ved hjelp av effektiv søkestrategi for å øke den statistiske kraften i analysen. For det andre, kvaliteten på case-kontrollstudier som inngår i dagens pooling analysen var tilfredsstillende og møtte de forhåndsinnstilte inklusjonskriteriene.
Konklusjon
I konklusjonen, er en meta-analyse en rasjonell tilnærming av data-analyse som bassenger både statistisk signifikante og ikke-signifikante funn fra individuelle studier for å forbedre den statistiske resultater ved å øke størrelsen på utvalget. Vår meta-analyse viser at p53 kodon 72 Arg Pro polymorfisme kanskje ikke signifikant modulere OC risiko. Men fremtiden godt utformet store studier, spesielt stratifisert etter gen-gen og gen-miljø interaksjoner kan være nødvendig å avklare hvilken rolle p53 kodon 72 Arg . Pro polymorfisme i mottakelighet for OC
Støtte Informasjon
Figur S1.
PRISMA 2009 Flow Diagram. Viser identifisering og valg av studier for meta-analyse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0094874.s001 plakater (TIF)
Sjekkliste S1.
PRISMA 2009 Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0094874.s002 plakater (DOC)
Takk
Vi takker Institutt for miljø og biovitenskap (Bhubaneswar, India ) og Albaha University (Albaha, Saudi-Arabia) for å tilby programvare relaterte støtte i data-analyse.
