Abstract
Bakgrunn
CYP2C19 koder for et medlem av cytokrom P450 super av enzymer, som spiller en sentral rolle i aktivering og avgifte mange kreftfremkallende og endogene forbindelser som antas å være involvert i utviklingen av kreft. I det siste tiåret, to vanlige polymorfismer blant CYP2C19 (CYP2C19 * 2 og CYP2C19 * 3) som er ansvarlig for langsom metabolisme (PMS) fenotype hos mennesker og kreft mottakelighet er undersøkt grundig; Men har disse studiene gitt motstridende resultater.
Metoder og resultater
For å undersøke denne inkonsekvensen, gjennomførte vi en omfattende meta-analyse av 11,554 saker og 16,592 kontroller fra 30 case-kontrollstudier. Totalt var odds ratio (OR) for kreft var 1,52 [95% konfidensintervall (CI): 1,23 til 1,88,
P
10
-4] for CYP2C19 PMS genotyper. Men dette signifikant sammenheng forsvant når analysene var begrenset til 5 større studier (no. Av tilfellene ≥ 500 tilfeller). I undergruppeanalyse av forskjellige krefttyper, PMS genotyper hatt en effekt av å øke risikoen for kreft i spiserøret, magekreft, lungekreft og leverkreft, så vel som hode-hals-kreft. Betydelige resultater ble funnet i asiatiske populasjoner når Strati fi ed av etnisitet; mens ingen signifikant sammenheng ble funnet blant kaukasiere. Strati fi ed analyser ifølge kilden til kontroller, ble signifikante sammenhenger finnes bare i sykehus basiskontroller.
Konklusjoner
Vår meta-analyse antyder at CYP2C19 PMS genotypene bidrar mest sannsynlig til kreft mottakelighet, spesielt i de asiatiske populasjoner
Citation:. Wang H, Song K, Chen Z, Yu Y (2013) langsom metabolisme på cytokrom P450 2C19 Loci har større risiko for å utvikle kreft i asiatiske populasjoner. PLoS ONE åtte (8): e73126. doi: 10,1371 /journal.pone.0073126
Redaktør: Chad Creighton, Baylor College of Medicine, USA
mottatt: 13 februar 2013; Godkjent: 16 juli 2013; Publisert: 27 august 2013
Copyright: © 2013 Wang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er ansett for å være en multifaktoriell sykdom, i som flere eksponeringer til endogene faktorer og kosttilskudd karsinogener samhandle med individuell genetisk bakgrunn i en kompleks måte som resulterer i modulering av risikoen. Det har blitt rapportert at opptil 80% av kreft hos mennesker oppstår som følge av miljøeksponering og vert resistensfaktorer [1]. De fleste pro-kreftfremkallende utøve sin gentoksisitet etter under metabolsk aktivering av ulike enzymer [2]. Derfor kan polymorfismer av genene som koder for disse enzymene involvert i aktivering og avgifte kreftfremkallende og endogene forbindelser være knyttet til interindividuelle forskjeller i kreft mottakelighet.
Individer varierer mye i deres mottakelighet for kreftfremkallende. En attraktiv genetisk mekanisme for å forklare denne variasjonen er aktiviteten til polymorphically uttrykt cytokrom P450-enzymer som aktiverer procarcinogens eller omvendt avgifte kreftfremkallende. Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19) er et enzym som er involvert i metabolismen av et omfattende utvalg av kliniske agenter inkludert diazepam, mephenytoin, protonpumpehemmere og klopidogrel [3]. CYP2C19 spiller også en avgjørende rolle i enten Detoxi fi kation eller inaktivering av potensielle kreftfremkallende, eller den bioaktivering av noen miljømessige procarcinogens til reaktive DNA-bindende metabolitter, for eksempel nitrosamin [4]. Dårlig metabolizer (PM) og omfattende metabolizer (EM) fenotyper har blitt demonstrert basert på evnen til å metabolisere (S) -mephenytoin og andre CYP2C19 substrater som er blitt tildelt til genetisk polymorfisme [5,6]. Flere viktige enkeltnukleotidpolymorfi har vært identifisert ed i CYP2C19-genet; men kan de fleste tilfeller forklares med bare to typer, CYP2C19 * 2 (rs4244285) og CYP2C19 * 3 (rs4986893) som er ansvarlig for PMs fenotype hos mennesker, mens EM er tildelt CYP2C19 * 1 allelet [5,6] . CYP2C19 * 2 viser et enkelt-base-mutasjon (G → A) i exon 5 av CYP2C19 som produserer et avvikende spleisesetet, og er kjent for å være tilstede i både japanske og kaukasiske befolkning. CYP2C19 * 3 består av en prematur stoppkodon (G → A) i ekson 4 og er rapportert i orientalske populasjoner inkludert både japansk og kinesisk, men sjelden i kaukasiere [7].
Til tross for biologisk plausibilitet av CYP2C19 region polymorfismer som en modulator av kreft følsomhet, har tidligere inkonsekvente resultater vist i litteraturen. Slike uoverensstemmelser kan skyldes den lille effekten av polymorfisme på kreft, utvalgsstørrelse og etnisk mangfold, og enkelte studier kan ha mangel fi lig makt til å nå en omfattende og pålitelig konklusjon. Vi utførte derfor en meta-analyse av publiserte studier for å avklare dette inkonsekvens og å etablere et helhetlig bilde av forholdet mellom CYP2C19 og kreft mottakelighet.
Materialer og metoder
Identifikasjon av utvalgte studier
en omfattende litteratursøk ble utført ved hjelp av PubMed, Web of Science, EMBASE og CNKI (kinesisk Nasjonalt kunnskaps Infrastructure) databaser for relevante artikler med en kombinasjon av følgende søkeord: «Cytokrom P450 2C19 «,» CYP2C19 «, «polymorphism «,» variasjon «, og» kreft «, eller» svulst «, eller» carcinoma». Genetisk assosiasjonsstudier publisert innen utgangen av desember 2012 på kreft og polymorfismer i CYP2C19-genet beskrevet ovenfor ble hentet frem, og deres referanser ble sjekket for å identifisere andre relevante publikasjoner. Oversiktsartikler ble også inspisert for å fi nne flere kvalifiserte studier. Alle relevante rapporter identifiserte ble inkludert uten språkbegrensninger. Som studier med samme populasjon av forskjellige etterforskere eller overlappende data ved de samme forfatterne ble funnet, ble de nyligste eller komplette artikler med størst antall pasienter inkludert.
Inklusjonskriterier og datauttrekk
de følgende kriterier ble anvendt for undersøkelsen valg: (1) evaluering av minst en av disse to polymorfismer (CYP2C19 * 2 og CYP2C19 * 3) og kreftrisiko, (2) opprinnelige papir som inneholder uavhengige data, (3) identifikasjon av kreft var bekreftes patologisk eller histologisk, (4) genotype distribusjon opplysninger i saker og kontroller eller odds ratio (OR) med sine 95% kon fi densintervall (KI) og P-verdi og (5) case-control eller kohortstudier. De viktigste årsakene til utelukkelse av studiene var (1) overlappende data, (2) case-only studier og (3) familiebaserte studier.
For hver inkluderte studien ble følgende informasjon hentet uavhengig av to etterforskere (Sjekkliste S1): først forfatterens etternavn, årstall, etnisitet, krefttype, antall saker og kontroller, genotyping metode, Hardy-Weinberg likevekt (HWE) status, kilden til kontrollgrupper (populasjonsbaserte kontroller og sykehusbaserte kontroller) og genotype frekvens i saker og kontroller. For studier som inkluderte fag av ulike etniske grupper, ble data hentet separat og kategorisert som asiater (f.eks kinesisk, japansk), og kaukasiere (dvs. folk av europeisk opprinnelse). I mellomtiden ble studier som undersøker mer enn én type kreft regnes som individuelle datasett bare i subgruppeanalyser av krefttype. Saker som var homozygot for enten CYP2C19 * 2 eller CYP2C19 * 3 mutasjon (* 2 /* 2 eller * 3 /* 3) og heterozygot for CYP2C19 * 2 og CYP2C19 * 3 (* 2 /* 3) ble kategorisert som PMS. Saker som var homozygote for WT (* 1 /* 1) eller heterozygot for WT og mutasjon (* 1 /* 2 eller * 1 /* 3) ble kategorisert som omfattende metaboliserere (EMS) [3]. Resultatene ble sammenlignet og uenigheter ble diskutert og løst med konsensus blant alle forfattere. Hvor viktig informasjon ikke ble presentert i artikler, var forpliktet til å ta kontakt med forfatterne.
Statistiske metoder
Crude ORS med 95% CI’er ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom CYP2C19 polymorfi og kreftrisiko. For de CYP2C19 polymorfismer, beregnet vi risikoen for PMS genotypene på kreft sammenlignet med EMS genotyper henhold recessive modell. HWE i kontrollgruppen ble vurdert ved hjelp av Fishers eksakte test. Heterogenitet på tvers av enkeltstudier ble beregnet ved bruk av Cochran chi-kvadrat Q test og I
2 etterfulgt av datterselskap analyse eller av tilfeldig effekt regresjonsmodeller med begrenset maximum likelihood estimering. Tilfeldige-effekter og fast-effekt sammendrag tiltak ble beregnet som invers varians vektet gjennomsnitt av loggen OR. Resultatene av tilfeldig effekt Sammendrag ble rapportert i teksten fordi den tar hensyn til variasjoner mellom studiene [8]. I tillegg, etnisitet, krefttype, kilde til kontroller og utvalgsstørrelse ble analysert som kovariater i meta-regresjon. Betydningen av den samlede ELLER ble bestemt ved den Z-testen. Trakt plott og Egger lineære regresjon test ble brukt for å vurdere bevis for potensielle publikasjonsskjevhet. For å vurdere stabiliteten av resultatet analyser følsomhet ble utført, hver studie i sin tur ble fjernet fra total, og det gjenværende ble reanalysert. Alle statistiske analyser ble gjort med Stata programvare versjon 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). For å vurdere troverdigheten av genetiske foreninger ble Baysian falske funnsannsynlighet (BFDP) beregnes [9]. Vi valgte å beregne BFDP verdier for to nivåer av tidligere sannsynligheter: på et middels eller lav før nivå (0,05 til 10
-3) som ville være i nærheten av hva som ville bli forventet for en kandidat genet; og på et svært lavt før nivå (10
-4 til 10
-6) som ville være i nærheten av hva som ville bli forventet for en tilfeldig SNP. De BFDP terskler av noteworthiness er 0,80 [9]. P-verdier er tosidige ved P = 0,05 nivå.
Resultater
Kjennetegn på studier
Den kombinerte søk ga 416 referanser. 387 artikler ble ekskludert fordi de åpenbart ikke oppfyller kriteriene eller overlappende referanser (figur 1). Til slutt ble totalt 30 studier med 11,554 krefttilfeller og 16,592 kontroller som undersøker sammenhengen mellom CYP2C19 polymorfisme og kreftrisiko med i den aktuelle meta-analyse [3,4,7,10-35]. Polymorfismene ble funnet å forekomme i frekvenser i samsvar med HWE i kontroll populasjoner av de aller fleste av de publiserte studiene. Av tilfellene, 74,4% var kaukasiere, og 25,6% var asiatiske populasjoner. De detaljerte kjennetegn ved de studiene som inngår i denne meta-analysen er presentert i tabell 1.
Studer
År
nasjonalitet
Etnisitet
krefttyper
No. på sak /kontroll
Kilde av kontroll
genotyping metode
Brockmöller [10] 1996GermanCaucasianBLC355 /340HospitalPCR-RFLPTsuneoka [11] 1996JapaneseAsianHCC, LC30 /64PopulationPCR-RFLPWadelius [12] 1999Swedish, DanishCaucasianPC178 /160PopulationPCR-RFLPChau [13] 2000JapaneseAsianHCC29 /186PopulationPCR-RFLPRoddam [14] 2000BritishCaucasianLeukaemia557 /952PopulationTaqmanSachse [15] 2002BritishCaucasianCRC490 /592PopulationPCR-RFLPShi [16] 2004ChineseAsianEC, GC, LC BLC607 /372PopulationPCR-RFLPMochizuki [17] 2005JapaneseAsianHCC44 /843PopulationPCR-RFLPSugimoto [18] 2005JapaneseAsianGC111 /315HospitalPCR-RFLPLandi [19 ] 2005SpanishCaucasianCRC351 /321PopulationAPEXZhou [20] 2006ChineseAsianEC127 /254HospitalPCR-RFLPTamer [21] 2006TurkishCaucasianCRC, GC182 /105HospitalRT-PCRXing [22] 2006ChineseAsianBLC108 /112HospitalPCR-RFLPGemignani [23] 2007EuropeanCaucasianLC245 /275HospitalMicroarrayJiang [24] 2008ChineseAsianHCC48 /88HospitalPCR-RFLPYang [25] 2008ChineseAsianCRC83 /112HospitalPCR -RFLPGra [26] 2008RussianCaucasianLeukemia83 /177PopulationMicroarrayYadav [7] 2008IndianAsianHNC300 /300HospitalPCR-RFLPKhedhaier [27] 2008TunisianCaucasianBRC304 /240PopulationPCR-RFLPSameer [28] 2009PalestinianCaucasianLeukaemia52 /200PopulationPCR-RFLPJustenhoven [29] 2009GermanCaucasianBC969 /991PopulationMassARRAYZhang [30] 2009ChineseAsianEC46 /38HospitalPCR-RFLPWen [31] 2009ChineseAsianBLC87 /298HospitalTaqmanIsomura [3] 2010JapaneseAsianBTC65 /566HospitalPCR-RFLPChang-Claude [4] 2010GermanCaucasianBC3131 /5478PopulationMassARRAYChang [32] 2010ChineseAsianHCC68 /254PopulationAllele spesifikke PCRGan [33] 2011ChineseAsianBC600 /600PopulationPCR-RFLPSainz [34] 2011GermanCaucasianCRC1759 /1776PopulationSNPlexFeng [35] 2011ChineseAsianHNC300 /300HospitalPCR-RFLPUnpublished data . /ChineseAsianHCC, CRC245 /283HospitalPCR-RFLPTable 1. Kjennetegn ved de studiene som inngår i meta-analysen
CRC: kolorektal kreft; LC: lungekreft; BC: brystkreft; BLC: blærekreft; EC: spiserør kreft; HCC: leverkreft; GC: magekreft; PC: prostatakreft; BTC; galleveier kreft; HNC: hode-hals-kreft CSV ned CSV
kvantitative data Synthesis
signifikant heterogenitet ble til stede blant de 36 datasett fra 30 studier (P 10
-5). I meta-regresjonsanalyse, kilden til kontroller (P = 0,13), og HWE status blant kontroller (P = 0,55) ikke signifikant forklare en slik heterogenitet. I motsetning til dette, krefttype (P = 0,02), etnisk (P = 0,006) og prøvestørrelsen (P = 0,01) var signifikant korrelert med størrelsen av den genetiske virkning, som forklarer 11%, 17% og 15% av heterogeniteten, respektivt . Totalt sett signifikant sammenhenger ble funnet mellom CYP2C19 PMs genotyper kreftrisiko når alle studiene samlet inn i meta-analysen. Ved hjelp av tilfeldig effekt modellen, sammendrag eller PMS for kreft var 1,52 [95% KI: 1,23 til 1,88, P (Z) 10
-4, P (Q) 10
-5; Figur 2]
I Strati fi ed analyse av krefttype, fant vi at PMs med mindre variant genotyper hadde en høyere risiko for spiserøret kreft (OR = 2,93, 95% KI:. 02.06 til 04.17, P 10
-5), magekreft (OR = 2,19, 95% KI: 1,47 til 3,26, P 10
-4) og leverkreft (OR = 1,66, 95% KI: 1,15 til 2,39, P = 0,006). Videre marginalt signifikant sammenheng ble også observert for lungekreft og hode-hals-kreft med OR av 2,38 (95% KI: 1,06 til 5,36, P = 0,03) og 2,40 (95% KI: 1,46 til 3,93, P = 0,001), henholdsvis . Men ingen signifikant sammenheng ble funnet for andre typer kreft (tabell 2). Denne analysen er basert på sammenslåing av data fra en rekke ulike etniske populasjoner. Når stratifisering for etnisitet, en OR på 1,84 (95% KI: 1,44 til 2,35, P 10
-4) og 1,11 (95% KI: 0,87 til 1,42, P = 0,40) resulterte for PMs genotype, blant asiatiske og kaukasiske populasjoner, henholdsvis. Ved å vurdere kontroll kilde undergrupper, OR var 1,38 (95% KI: 0,96 til 1,98, P = 0,08) i populasjonsbaserte kontroller i forhold til 1,56 (95% KI: 1,22 til 1,98, P 10
-4) i sykehus kontroller. Datterselskap analyser av HWE status ga en OR for kontroller konsekvent å HWE av 1,42 (95% KI: 1,11 til 1,80), mens tilsvarende resultat ble også funnet for kontrollene fravikes HWE. Analyse begrenset til de 5 studiene med minst 500 tilfeller, som bør være mindre utsatt for selektiv publikasjon enn mindre undersøkelser, ga en OR på 1,10 (95% CI: 0,78 til 1,57, P = 0,58) uten signifikant mellom-studie heterogenitet. Etter bruk av BFDP ble polymorfisme identifisert som en troverdig positiv sammenheng (tabell S1).
Sub-gruppe analyse
No. av datasett
No. saker /kontroller
OR (95% KI)
P (Z)
P (Q)
en
jeg
2
P (Q)
b
Overall3611554 /165921,52 (1,23 til 1,88) 10
-4 10
-560,0% Cancer typen 10
-4Colorectal cancer62913 /31891,25 (0,88 til 1,77) 0.210.2327.2% Bryst cancer45004 /73091,02 (0,69 til 1,50) 0.920.2723.7% spiserør cancer3308 /6642,93 (02.06 til 04.17) 10
-50,790% Hepatocellulær carcinoma6325 /17181,66 (1,15 til 2,39) 0.0060.570% Gastric cancer3336 /7922,19 (1,47 til 3,26) 10
-40.2820.7% Lung cancer3471 /7112,82 (1,58 til 5,04) 10
-40.361.5% Leukemia3692 /13291,10 (0,37 til 3,24) 0.860.2430.7% hode hals cancer2600 /6002,40 (1,46 -3,93) 0.0010.880% Blære cancer4662 /11220,67 (0,27 til 1,66) 0.390.00576.5% Prostate cancer1178 /1601,13 (0,30 til 4,27) 0.86NANABiliary kanalen cancer165 /5660,86 (0,30 til 2,49) 0.78NANAEthnicity 10
-4Caucasian148656 /116071,11 (0,87 til 1,42) 0.400.1726.9% Asian222898 /49751,84 (1,44 til 2,35) 10
-40.00250.6% kontroll source0.35Population198901 /128851,38 (0,96 til 1,98) 0,08 10
-472,0% Hospital172653 /37071,56 (1,22 til 1,98) 10
-40.1428.0% Sample size0.0001No. tilfeller 500314538 /67951,64 (1,32 til 2,05) 10
-50.00253.4% Nei. tilfeller ≥50057016 /97971,10 (0,78 til 1,57) 0.580.0748.1% HWE status for controls0.37Yes319999 /145021,49 (1,19 til 1,88) 0,001 10
-464,6% No51555 /20901,82 (1,17 til 2,85) 0.0080.750% Tabell 2. Resultatene av meta-analyse og subgruppeanalyse hoteller, NA: ikke tilgjengelig. P (Z). Z test brukes til å bestemme har betydning for den samlede OR
aCochran sin chi-kvadrat Q statistikken test brukes til å vurdere heterogenitet i undergrupper.
bCochran sin chi-kvadrat Q statistikken test brukes til å vurdere heterogenitet mellom undergrupper. CSV Last ned CSV
Sensitivitetsanalyser og publiseringsskjevheter
En enkelt studie involvert i meta-analysen ble slettet hver gang for å reflektere påvirkning av den enkelte datasettet til de sammenslåtte ORS, og de tilsvarende sammenslåtte ORS var ikke kvalitativt endret (data ikke vist). Formen av trakten tomten indikerte ikke noen bevis for åpenbar asymmetri (figur 3), og dermed tyder ingen publikasjonsskjevhet blant de studiene som er inkludert. Egger test ble brukt til å gi ytterligere statistisk bevis; på samme måte, resultatene viste ingen signifikant publikasjonsskjevhet i denne meta-analyse (Egger test, t = 0,08, P = 0,93).
Diskusjoner
Kreft er et stort folkehelseproblem i verden. Til tross for mye etterforskning, detalj patogeneserelaterte mekanismer for kreft er fortsatt et spørsmål om spekulasjon. Stort utvalg og objektive epidemiologiske studier av predisposisjon gener polymorfismer kan gi innsikt i in vivo forholdet mellom kandidat gener og komplekse sykdommer. Dette er den første omfattende meta-analyse som undersøkte CYP2C19 polymorfismer og forholdet til kreft mottakelighet. Dens styrke var basert på akkumulering av publiserte data som gir bedre informasjon til å påvise signifikante forskjeller. Totalt meta-analyse involvert 30 studier for kreft, som ga 11,554 tilfeller og 16,592 kontroller. Våre resultater indikerer at PMS genotyper av CYP2C19 er en risikofaktor for å utvikle kreft.
I Strati fi ed analyse av etnisitet, ble signifikant foreninger som finnes i asiater, mens ingen assosiasjoner ble funnet i kaukasiere. Flere faktorer kan bidra til resultater som den samme polymorfisme spiller ulike roller i kreftrisiko mellom ulike etniske populasjoner. Fremfor alt, kan etniske forskjeller tilskrive disse forskjellige resultater, siden fordelingen av CYP2C19 polymorfisme var forskjellig mellom ulike etniske populasjoner. For eksempel kan frekvensen av CYP2C19 * 3 polymorfisme allelet er forskjellig fra mindre enn 0,5% i kaukasiske befolkning [36], 12% i kinesisk befolkning [22], 16% i japanske populasjoner [17]. Men flere studier gjennomført blant Midtøsten bestander som vist en lignende PMs genotyper utbredelsen som kaukasiere funnet en signifikant sammenheng mellom CYP2C19 PMs genotype og kreft mottakelighet [21,27]. Det er mulig at variasjon på dette locus har beskjedne effekter på kreft, men miljømessige faktorer kan dominerer i utviklingen av kreft, og maskere effekten av denne variasjonen. På den annen side kan studiedesign eller liten utvalgsstørrelse eller noen miljømessige faktorer påvirker resultatene. De fleste av disse inkluderte studiene ikke vurdere de fleste viktige miljøfaktorer. Således kan effekten av enkelt genetisk faktor på risikoen for kreft være mer uttalt i nærvær av andre vanlige genetiske eller miljømessige risikofaktorer som røyking, hepatittvirus-infeksjon,
H. pylori
infeksjon. En annen forklaring på noen sammenheng mellom CYP2C19 polymorfisme og kreftrisiko hos kaukasiere kan være at ulike koblingsulikevekt mønstre vanligvis finnes i ulike populasjoner.
I en annen subgruppeanalyse krefttyper, har vi funnet at CYP2C19 PMS genotyper ført til økt forekomsten av spiserøret kreft, magekreft, lungekreft og hode-hals-kreft så vel som leverkreft, men ikke for brystkreft, tykktarmskreft, leukemi, prostatakreft, blærekreft og galleveier kreft. Men i vår meta-analyse, bare én eller to studiene var tilgjengelig for noen særskilte kreft, og de hadde begrenset utvalgsstørrelse, og dermed resultatene kan være lunefull og bør tolkes med forsiktighet. Det bør også tas i betraktning at den tilsynelatende inkonsekvens av disse resultatene kan ligge til grunn for forskjeller i etnisitet, livsstil og utbredelsen sykdom samt mulige begrensninger på grunn av den relativt liten utvalgsstørrelse. Den nåværende kunnskap om kreftutvikling indikerer en multi-faktoriell og multi-stegs prosess som involverer ulike genetiske endringer og flere biologiske veier. Således er det usannsynlig at risikofaktorer for kreft arbeid i isolasjon fra hverandre. Og det samme polymorfisme kan spille ulike roller i kreft mottakelighet, fordi kreft er en komplisert multi-genetisk sykdom, og ulike genetiske bakgrunn kan bidra til avviket. Og enda viktigere, lav penetrans genetiske effekter av enkelt polymorfisme kan i stor grad være avhengig av samhandling med andre polymorfismer og /eller en bestemt miljøeksponering.
Etter stratifisering av utvalgsstørrelsen, ble foreningen ikke-signifikant når meta -analysemetoder var begrenset til større studier (minst 500 krefttilfeller), noe som tyder på en potensiell liten studie effekter med en overvurdering av den sanne forening av mindre studier. Selv om bruken av en statistisk test viste ikke publikasjonsskjevhet hos inkluderte studiene har både teoretiske argumenter og empiriske studier (herunder undersøkelser og simuleringer) viste at den Egger test er ikke kraftig nok til å bli brukt i publikasjonsskjevhet vurdering. Derfor er flere studier med mye større utvalg garantert å videre validere våre resultater.
Når Strati fi ed av kilden til kontroller, våre resultater viste en signifikant økt risiko blant studier med sykehus-baserte kontroller, men ikke for population- baserte kontroller. Årsaken kan være at de sykehusbaserte studier har noen skjevheter fordi slike kontroller kan bare representerer et utvalg av dårlig de fi nerte referansegruppen, og kan ikke være representativt for befolkningen generelt veldig bra, spesielt når de genotypene under etterforskning ble knyttet til sykdomstilstander som de sykehusbaserte kontroller kan ha. Derfor bruker en skikkelig og representative befolkningsbaserte kontrollpersoner er svært viktig for å redusere skjevheter i slike genetiske assosiasjonsstudier.
Selv om polymorfisme i CYP2C19 stor grad står for de fattige metabolizing status, det har også blitt rapportert å påvirke metabolisme, spesielt Detoxi fi kasjon av de kreftfremkallende [37]. Ved hjelp av mikrosomale leverpreparater, ble CYP2C19 vist seg å forbrenne både aromatiske aminer (AA, nitrosaminer) og polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH), som finnes i tobakksrøyk og snus [38-40]. Derfor er CYP2C19 polymorfisme betraktet som en av de faktorer som bestemmer et individs mottakelighet kreft ved interindividually forskjellig evne til Detoxi fi sering av kreftfremkallende (e) og /eller aktivering av procarcinogen (er) [41,42]. Homozygot EMs kan ha en høyere kreftfremkallende nivå og kraftig celletoksisitet ved den høyere evne til bioactivating procarcinogens, mens PMS kan ha et høyere nivå carcinogen og kraftig celletoksisitet ved den nedre muligheten for Detoxi fi niserer kreftfremkallende. Som for magekreft, er de fleste pasienter smittet med
H. pylori Hotell og har alvorlig aktiv gastritt eller atrofisk gastritt, noe som tyder på at kandidat karsinogener metaboliseres av CYP2C19 kreve alvorlig i fl inflammasjon eller atrofiske endringer indusert av
H. pylori
infeksjon for å initiere cancerøs omdannelse i gastriske epitel-celler [18]. I dyremodeller ble kjemisk karsinogen-induserte magekreftutvikling forbedret i nærvær av atrofisk gastritt forårsaket av kronisk
H. pylori
infeksjon [43,44]. Derfor ble det antatt at den direkte effekten av kandidat kreftfremkallende (s) metaboliseres via CYP2C19 på epithelial mage celler er forbedret i nærvær av
H. pylori
infeksjon [18]. Nylig, Wu et al. fant at CYP2C19 mRNA uttrykk er høyest i hepatokarsinom vev, moderat i tilstøtende normalt levervev [45]. Den signifikant forhøyet uttrykk av CYP2C19 mRNA i hepatokarsinom antyder en sammenheng mellom forekomst av hepatokarsinom og uttrykket og /eller omsetning av CYP2C19 mRNA [44].
Som som enhver annen meta-analyse, begrensninger også uunngåelig eksisterte i den foreliggende undersøkelsen. For det første var våre resultater basert på ujusterte estimater, mens en mer presis analyse bør gjennomføres dersom alle individuelle rådata var tilgjengelig, som ville tillate for justering av andre co-varianter inkludert alder, kjønn, drikking status, sigarettforbruk og annen livsstil . For det andre ble de undergruppeidentifiserere meta-analyser som vurderer forskjellige typer av kreft og CYP2C19 utført på grunnlag av en brøkdel av alle mulige data som skal samles, slik at valget skjevhet som kan ha forekommet, og våre resultater kan være over oppblåst. Etter studier blant noen spesifikke typer av kreft er for tiden begrenset, bør videre studier, inkludert et bredere spekter av fag bli gjennomført for å undersøke rollen av enzymet i forskjellige typer kreft. For det tredje mangler de opprinnelige dataene for de inkluderte studiene begrenset vår videre evaluering av mulige interaksjoner mellom gen-gen, gen-miljø, eller til og med forskjellig polymorfisme loci av det samme genet, som alle kan påvirke kreftrisiko. For det fjerde hemmet av begrenset antall studier tilgjengelig for øyeblikket hindre oss fra å gjøre videre analyse for å identifisere eventuelle interaksjoner mellom genetisk variasjon og kreftrisiko samt etnisk mangfold. Endelig noen genetiske polymorfismer var ikke i HWE i dagens meta-analyse, som kan påvirke gyldigheten av konklusjonen. Disse hensynene kan forvrenge resultatene våre.
I sammendraget, vår meta-analyse viste en sammenheng mellom CYP2C19 polymorfisme og kreftrisiko blant asiatiske populasjoner, men ikke blant kaukasiere. Som en statistisk signifikant 1,52 ganger økt risiko for kreft dukket opp for personer med PM genotyper, antyder dette resultatet som i nærvær av begge de to risikofaktorer, vil et betydelig antall krefttilfeller oppstår. For fremtidige assosiasjonsstudier, streng utvelgelse av pasienter, vil mye større utvalg være nødvendig. Flere studier bør også utføres for å undersøke virkningen av CYP2C19 på kreftrisiko, spesielt i kaukasiske populasjoner. Videre gen-gen og gen-miljø interaksjoner bør også vurderes i fremtidige studier.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
Oppsummering råolje odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (95% KI) etter bruk av BFDP.
doi: 10,1371 /journal.pone.0073126.s001 plakater (docx)
Sjekkliste S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0073126.s002 plakater (DOC)
