Abstract
I dag, kreftfremkallende modellene innebærer at alle individer i en populasjon er utsatt for kreft. Disse modellene enten ignorere et fall av kreft insidensraten i gamle tider, eller bruke noen dårlig identifiserbare parametere for sin regnskapsføring. I dette arbeidet er en ny heuristisk modell foreslått. Modellen forutsetter at i en befolkning, bare en liten brøkdel (pool) av individer er utsatt for kreft og brytes problemet med kreftfremkallende modellering på to sekvensielt løsbar problemer: (i) fastsettelse av aldersspesifikke fare hastighet i individer som er mottakelige til kreft (individuell fare rate) fra den observerte fare raten i befolkningen (befolkning fare rate); og (ii) modellering av de enkelte farehastigheten av en utvalgt «opp» av den teoretiske fare funksjon som beskriver kreftforekomst i individer i tid (år). Modellen vurderer kreftutvikling som en fiasko av individer som er mottakelige for kreft å motstå kreftforekomst i aldring og bruksområder, som teoretisk fare funksjon, tre-parameter Weibull fare funksjon, ofte brukt i en feil analyse. Parametrene for denne funksjonen, som gir den beste tilpasning av de modellerte og observerte enkelte fare priser (bestemt fra befolkningen fare priser), er resultatene av modelleringen. Modellen ble anvendt på kreft i bukspyttkjertelen data. Det ble vist at i de befolknings stratifisert etter kjønn, rase og det geografiske området av levende, de modellerte og observerte befolkningsfare forekomst av kreft i bukspyttkjertelen forekomsten har lignende omsetning på gamle tider. Størrelsene på bassengene av individer som er mottakelige for denne kreftformen: (i) er avhengig av kjønn, rase og det geografiske området av levende; (Ii) proporsjonalt påvirke de tilsvarende befolkning fare priser; og (iii) ikke påvirker de enkelte fare priser. Modellen bør videre testet ved hjelp av data på andre typer kreft og for bestandene stratifisert etter ulike kategoriske variabler
Citation. Mdzinarishvili T, Sherman S (2014) Heuristisk Modellering av Karsinogenese for folke med dichotomous Mottakelighet for kreft: En Bukspyttkjertelkreft kreft~~POS=HEADCOMP Eksempel. PLoS ONE 9 (6): e100087. doi: 10,1371 /journal.pone.0100087
Redaktør: Raffaele A. Calogero, Universitetet i Torino, Italia
mottatt: 14 november 2013; Godkjent: 22 mai 2014; Publisert: 16 juni 2014
Copyright: © 2014 Mdzinarishvili, Sherman. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble delvis støttet av en R01 CA140940-04 (NIH, SS PI) stipend. Ingen ekstra ekstern finansiering ble mottatt for denne studien. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
formålet med kreftfremkallende modellering er å øke vår forståelse av prosessene som fører til kreftutvikling i tid (kreftutvikling). Modelleringen gjør det mulig å stille spørsmål og rente spådommer, som kan bli validert (eller tilbakevist) i nye biomedisinske forsøk [1]. En bedre forståelse av kreftutvikling kan hjelpe forskere generere og teste nye hypoteser samt utvikle bedre strategier for kreftforebygging. Gjennom nesten 60 år med kreftfremkallende modellering historie, har en stor mengde ulike modeller blitt foreslått (se for eksempel [2] – [14] og referanser deri)
Matematisk et problem av kreftfremkallende. modellering er oppgitt som den beste montering av modellerte kreft fare hastighet med den observerte forekomsten. For å løse dette problemet, de eksisterende modellene bruker «bottom-up» computing rammeverk, som krever kunnskap om en mekanisme for kreftforekomst hos personer utsatt for kreft (individnivå) i en tid (år) skala. Siden en slik mekanisme er ikke kjent ennå, forskere utgangspunktet formodning en plausibel mekanisme og beskrive det matematisk ved de tilsvarende formler. Ved hjelp av disse formlene, forskerne beregne kreft fare hastighet i en populasjon (befolkning fare rate), og ved den beregnede hastighet, passer kreft fare hastighet observert for befolkningen. Parametere av de benyttede formler som gir best mulig passform for den observerte befolkningen fare hastighet blir tatt som det endelige resultatet av modelleringen. Når passformen er ikke god nok, eller når de oppnådde verdiene av parametrene ikke er enig med den nåværende biologisk kunnskap, forskere «justere» den opprinnelig antatt mekanisme kreftutvikling (matematisk presentasjon av de tilsvarende formler) og gjenta modellering.
de moderne kreftfremkallende modellene innebærer at for alle personer i befolkningen, får kreft er en bestemt hendelse, det vil si de antar «kreft er uunngåelig for de som lever lenge nok». Noen av disse modellene (for eksempel [2] – [6]) anta at alle individer i populasjonen er like utsatt for kreft, mens andre ([7] – [12]) anta at personer har forskjellig følsomhet for kreft (på grunn uobserverte tilfeldige faktorer) og innføre en ikke-negativ tilfeldig variabel (en svakhet). Bruken av skrøpelighet tillater forskere å få en bedre passform, men krever ytterligere parametere, som karakteriserer skrøpelighet fordeling. Disse parametrene er imidlertid ikke alltid har klart biologisk betydning. For å forbedre montering, forskere også implementere flere og flere biologiske detaljer i mekanismen for forekomst kreft i individer [5] – [6]. Imidlertid har bruken av avanserte biologiske mekanismer som gjør modelleringen en meget komplisert beregnings problem med dårlig identifiserbare parametre [12]. Med andre ord, forskere forsøke å «erstatte det biologiske systemet vi prøver å forstå med en enorm beregningsmodell som vi har ingen sjanse for noen gang å forstå!» [1].
Dagens kreftfremkallende modeller dårlig utnytte det faktum at for mange enkeltpersoner i befolkningen, får kreft er ikke en bestemt hendelse: i befolkningen, en stor andel av individer er resistente mot kreft og ikke får kreft i løpet av livet, mens bare en liten del (pool) av individer fra befolkning er utsatt for kreft og enkeltpersoner fra dette bassenget til slutt vil få kreft. Det skal bemerkes at selv når populasjonen er i stor grad utsatt for kjente kjemiske kreftfremkallende stoffer, kan mindre enn 20% av befolkningen utvikler en spesiell type kreft [13]. For de fleste krefttyper, ikke størrelsen på utvalget av individer som er mottakelige for kreft ikke overstige flere prosent [10].
Hovedmålet med dette arbeidet er å utvikle en ny tilnærming for kreftfremkallende modellering som vil full bruke den observasjon at kreften er en sjelden sykdom. Noen komponenter i den foreslåtte tilnærmingen ble publisert i [15] – [17]. Tilnærmingen bruker en hypotese av dichotomous faren for kreft i befolkningen. Denne hypotesen ble opprinnelig foreslått og forkastet i [14]. Derfor, i det foreliggende arbeid, formler og data presentert i [14] ble kontrollert for å kontrollere en gyldighet av hypotesen. Den foreslåtte tilnærmingen ble brukt for modellering av kreft i bukspyttkjertelen forekomst ved hjelp av data, samlet inn i Surveillance, Epidemiology, og sluttresultatet (seer) databaser [18].
Materialer og metoder
terminologi, Betegnelser og en generell uttalelse av problemet
Vanligvis parametere av kreftfremkallende modeller er bestemt av hyppigheten av kreftforekomst i populasjoner. For dette formål er det aldersspesifikke forekomsten (rå hastighet), karakterisert ved en rekke tilfeller med en distinkt type av kreft innen det alders bestemt populasjon (populasjonen av individer likt fordelt i spesifiserte alderstrinn) blir ofte brukt. De aldersspesifikke insidensrater bestemmes som forholdet mellom den observerte antall krefttilfeller, delt på totalt antall årsverk i fare, i befolkningen av individer innenfor ulike alderstrinn (ofte tatt som sekvensiell, fem år lange alder intervaller) av det humane levetid [19]. Siden kreft er en sjelden sykdom, er aldersspesifikke insidensrater samlet under en lang tidsperiode for enkeltpersoner fra ulike fødselskohorter. Fra de observerte aldersspesifikke forekomst av kreft, kan estimatene for de alders bestemt fare priser i de angitte alderstrinn beregnes ved hjelp av aldersperioden-kohorten (APC) analyse [3] – [5], [16 ], [20]. Den aldersspesifikke kreft fare som oppnås på en slik måte er referert til som befolkningen fare hastighet [17]. Analogt, er aldersspesifikke kreft fare hastighet som bestemmes i de vurderte alderstrinn av menneskeliv for en person utsatt for kreft referert til som den enkelte fare hastighet [17].
I dette arbeidet, for bekvemmeligheten av matematisk presentasjon, er begrepene befolkningen og individuelle (teoretisk) fare funksjoner brukes sammen med befolkningen og enkelte fare priser. For befolkningen og enkelte fare funksjoner, er alder en kontinuerlig variabel, mens for befolkningen og individuelle fare priser, er aldersintervallet en diskret variabel presentere de tilsvarende påfølgende alderstrinn med indekser.
matematiske forholdet mellom befolknings~~POS=TRUNC og individuell Fare funksjoner
La oss betegner ved en betinget overlevelsesfunksjon som et individ «overlever» fra å få en bestemt type kreft i en alder, gitt denne personen tilhører pool av enkeltpersoner er utsatt for kreft. For personer som ikke er mottakelige for kreft, vil den betingede overlevelsesfunksjonen være lik i alle aldre. La oss også betegner ved sannsynligheten (del av bassenget i befolkningen) at en tilfeldig valgt individ tilhører pool av enkeltpersoner er utsatt for kreft. Deretter vil være sannsynligheten for at denne personen tilhører pool av enkeltpersoner ikke utsatt for kreft. I henhold til [21], den ubetinget overlevelsesfunksjonen (eller populasjon overlevelse funksjon) som et individ, tilfeldig valgt fra populasjonen overlever fra kreft i en alder vil være: (1) og
(2) I overlevelse analyse, faren funksjon (teoretisk fare funksjon,
THF
), sannsynlighetstetthetsfunksjonen, og overlevelsesfunksjonen er i slekt med følgende ligninger [21] 🙁 3) (4) og (5) hvor Betegner henvisninger en angitt verdi av overlevelsestiden tilfeldig variabel og (6) er den kumulative enkelte fare funksjon
fra formlene (1) -. (6) følger det at den ubetingede (befolkning) fare funksjon av en individuell, tilfeldig valgt fra hele befolkningen, får kreft i en alder er: (7)
fra disse formlene, følger det at for en person tilfeldig valgt fra bassenget av individer som er mottakelige for kreft, faren funksjon,, av å få kreft i en alder er: (8), hvor: (9) er den kumulative populasjonen fare funksjon
Merk, fra formel (7) følger det at hvis og har en tendens til uendelig, når da.. Med andre ord, når de enkelte fare funksjon øker på gamle tider, faller befolkningen fare funksjon
Fra (7) og (1) det slik:. (10) Legg merke til de nevnte betegnelser. Og
Når (størrelsen av bassenget av individer som er mottakelige for kreft) er liten, da, med en første-ordens tilnærming, den totale kumulative fare kan bli presentert som: (11)
Vær også oppmerksom på at for små (dvs. når er liten), formler (7) og (8) kan bli presentert med en første-ordens tilnærmelse som: (12) (13)
for kreft, den totale kumulative befolkningen fare er liten (for eksempel kreft i bukspyttkjertelen, 0,01). Derfor, for kreft, formel (13) kan brukes for å vurdere fra. En empirisk estimat (her og under skiltet «∧» betegner en empirisk estimat), kan presenteres som: (14)
Ved hjelp av standardreglene for feilspredning [22], for standardfeil (
SE
) av estimatene for
THF
, vi oppnådd: (15)
Merk, i dette arbeidet, formler (14) – (15) ble hentet i en enklere måte i forhold til det laget i [17]. I denne sammenheng må det påpekes at i de rette sidene av formlene (20) og (40) er presentert i [17] det er skrivefeil (for å være korrekt, de rette sidene av disse formlene må snus), som ikke påvirker de andre formler og resultatene presentert i [17].
Computing Rammeverk for kreft~~POS=TRUNC frem~~POS=TRUNC modellering i folke med dichotomous faren for kreft
i dette arbeidet, for personer som er utsatt for kreft , kreftfremkallende modellering er utført av en «top-down» computing rammeverk som omfatter følgende fire trinn:
for å bestemme estimater av en størrelse på brøkdel av individer som er mottakelige for kreft i befolkningen (dvs. samlet kumulativ befolkningen fare),, standardfeilen, kumulativ befolkningen fare hastighet og)
via Kjøpe og Selge
. for å bestemme estimater av de enkelte fare priser, og deres
via
,, og.
for å velge «opp» en passende matematisk form av den teoretiske (individuell) fare funksjonen.
for å bestemme verdiene av parametrene som passer best oppnådd i Trinn 2 og fastslå deres konsistens med den aktuelle biologisk kunnskap.
i trinn 1, blir størrelsen av fraksjonen av individer som er mottakelige for kreft, kan lett bestemmes av formel (11). Det er viktig å understreke at kan tolkes som en sannsynlighet
p
at en person, tilfeldig tatt fra ansett befolkningen, er utsatt for kreft. Anslaget kan fås
via
estimatene, etter
I trinn 2, estimatene for de enkelte fare priser, og deres standardfeil, blir bestemt ved hjelp av formlene (14) -. ( 15). Merk, og oppnås uten bruk av noen detaljert informasjon om de kreftfremkallende mekanismer gitt opp-front.
I trinn tre, en plausibel kandidat til teoretisk fare funksjonen er valgt «opp». Som slike kandidater, funksjonene som allerede har vært brukt i vanlige kreftfremkallende modeller (så som, [2] – [6]), eller noen andre funksjoner kan tas. For eksempel som en plausibel kandidat for en Weibull fare funksjon, ofte brukt i overlevelsesanalyse [21], kan utnyttes.
I trinn 4, parametrene av betraktet som passer best til den bestemmes av metoder lineær eller ikke-lineær regresjonsanalyse [23]. Siden koplingen er utført på det individuelt nivå (for brøkdel av individer like utsatt for kreft), blir ingen ekstra antagelser om cancer susceptibility nødvendig. Den godhet montering kan estimeres ved Akaike informasjon rettet kriterium (AIC). Forutsatt at scatter av punkter rundt regresjonslinjen følger en gaussisk fordeling, kan AIC defineres ved den følgende formel [17] 🙁 16) hvor () er den veide sum av kvadratiske avvik av observerte punktene fra forbindelsen erholdt regresjonslinjen , der er antallet av observerte punkter, og (er antall parametre brukt for kurvetilpasning).
konsistensen av verdiene av disse parametrene med den nåværende kunnskap biologisk fastslås. For eksempel, til verdien av parameteren som presenterer en rekke mutasjoner som trengs for en normal celle blir en ondartet celle bør ligge innen intervallet 2-7, fordi det større antall mutasjoner vil være lite oppnås i løpet av et menneske livet [3] – [4].
Gjenopplive den Avvist hypotese av dikotome faren for kreft i folke
den foreslåtte «top-down» computing rammeverk kan brukes når hypotesen om dichotomous faren for kreft i befolkning er riktig. Imidlertid ble denne hypotesen vurdert i [14] og ble til slutt avvist av sine forfattere. Her har vi mener at årsaken til dette avvisningen var feilaktig, og, derfor bør denne hypotesen gjenopplives.
I rammen av multi-mutasjonen modell av carcinogenese [2] (dvs. når er en eksponensiell funksjon ), forfatterne av [14] studerte hvordan figurer av kurver av kreft aldersspesifikke insidensrater avhenge av størrelsen på bassenger av personer utsatt for kreft, (i vår betegnelse), i dichotomous, utsatt for kreft befolkningen . Ifølge deres beregninger, forekomsten av kreft priser har omsetning med topper på ulike alderstrinn, avhengig av størrelsen på bassenger av personer utsatt for kreft (se figur 1 i [14]). Dermed denne analysen antydet at topper og faller av kreft forekomst av sjeldne kreftformer skal vises i yngre alder. Imidlertid er en slik analyse uforenlig med observasjonsdata som viser at alder på som topper og faller av aldersspesifikke insidensraten vises, er uavhengige av sjeldenhet av de tilsvarende krefttyper [14], [24]. På grunn av denne inkonsekvensen, ble hypotesen om dichotomous faren for kreft i befolkningen avvist i [14].
For disse populasjonene, estimatene for priser og deres 95% konfidensintervall (
CI
) er gitt i enheter av antall krefttilfeller per 100.000 personår og presentert av sirkler og feilstolper av blått (for menn) og rød (for kvinner) vs. alder i år. De modellerte befolknings og individuell fare funksjoner blir presentert med heltrukne linjer.
Nedenfor viser vi at dette avviket er påløpt på grunn av en feil i formel () som ble brukt i [14] for å teste denne hypotesen . For å bevise dette, blir den ovennevnte formel (7) omskrives i logaritmisk form: (17)
formel (17) skal være lik formel () presentert i [14]. Men formelen () omskrevet i notasjon som brukes i dette arbeidet er: (18)
Som lett kan sees, formel (17) og formel (18) er kun ulike i plassering av brakettene. I det foreliggende arbeid, ble de tilsvarende beregninger utført av formlene (17) og (18) (data ikke vist). Interessant, beregninger utført av formel (18) kvalitativt gjenta resultatene presentert i [14]. Imidlertid beregninger utført av formel (17), som er forskjellig fra beregningene som oppnås ved formel (18) tyder på at områdestørrelser,
, proporsjonalt påvirke populasjonen fare funksjon, men tidene ved hvilke topper og faller av disse funksjonene finne sted er nesten den samme for forskjellige. Dette er konsistent med de observerte data (se nedenfor resultater). Basert på denne sammenligningen, kan man foreslå at hypotesen at befolkningen har en dikotom faren for kreft ble feilaktig avvist i [14].
Utarbeidelse av kreft i bukspyttkjertelen data
I dette arbeidet til gi nye observasjoner av den dikotome faren for kreft i befolkningen, PC data samlet inn SEER9 databaser [18] fra 1975 til 2004 på befolkningen som bor i ni geografiske områder (Atlanta, CT, Detroit, IA, Bay-området, Seattle, HI , NM, UT) ble anvendt. For hensikten med bekvemmelighet, ble PC-data som samles inn i ni geografiske områder fordelt på to datasett som heter «Eastern» og «Western». PC-data innsamlet i Atlanta, CT, Detroit og IA ble tildelt den østlige datasettet, mens data som er samlet i Bay området, Seattle, HI, NM og UT ble tildelt den vestlige datasett. Kun data på pasienter diagnostisert med det første primær, ble mikroskopisk bekreftede PC brukes. Bruken av slike data i overlevelsesanalyse av PC ble anbefalt i [25].
For utvinning av data og for primær databehandling, den statistiske programvarepakken, seer * Stat versjon 8.0.4, ble brukt. Med denne programvaren, de aldersspesifikke insidensrater samlet under 30 år (1975-2004) for populasjoner stratifisert etter kjønn (menn og kvinner), rase (svart og hvit), og geografisk område (Øst og Vest) ble bestemt. Data ble samlet i seks (), fem år lange (tverrsnitts) tidsperioden intervaller (197-1979, 1980-1984, 1985-1989, 1990-1994, 1995-1999, og 2000-2004). Siden antallet PC tilfeller hos personer yngre enn 30 år var for liten for statistisk analyse, ble tilfeller bare for personer diagnostisert med PC i en alder av 30 år og eldre utnyttet.
De valgte PC tilfeller ble fraksjonert i grupper , tilsvarende fem år lange alderstrinn, år, alt fra 30 til 99 år gamle. For hver av disse aldersgruppene (fremgår av med midtpunktet), og for hver av de seks anses tidsperioden intervaller (bemerket av) de aldersspesifikke forekomsten, samt deres standard feil ble beregnet som: (19) (20 ) i (19) og (20), og er antall krefttilfeller og størrelsen på befolkningen i -te alder intervall, observert under -te tidsperioden tilsvarende.
den ble brukt til å anslå befolkningen fare rate. I et generelt tilfelle, bør det bli oppnådd ved anvendelse av den aldersperioden-kohortanalyse [3] – [5], [14], [15]. Men i [17] ble det funnet at den tidsperioden og fødsel-kohort effekter for de aldersspesifikke forekomst av PC-data er ubetydelig liten. Derfor, i dette arbeidet, ble oppnådd som veide hjelp av de aldersspesifikke insidensrater: (21) der vektene, ble beregnet som (22) og Selge
(23) Estimater av den teoretiske (individuell ) fare priser, og estimatene for sine standardfeil, ble innhentet ved hjelp av ligningene (14) – (15), som ble presentert av formler: (24) (25)
anslagene for den kumulative befolkning fare hastighet, den totale kumulative populasjonen fare, og verdiene for (i tillegg til og) ble oppnådd
via
og, gitt av formlene (21) og (23), og ved å bruke de endelige summer med trinnet for tilnærming av integraler (9) og (11), utført i en standard måte [17].
modellering befolkningen og Individuell Fare funksjoner i den lagdelte Bestander
i dette arbeidet, for å modellere den enkelte fare funksjonen, en tre-parametrisk Weibull-funksjon er brukt [17] 🙁 26) hvor
λ
– et gjennomsnittlig antall av kloner som er utviklet fra de muterte cellene under den første år etter begynnelsen av den effektive perioden av kreft eksponering,
r –
en rekke mutasjoner som trengs for å transformere en normal celle til en ondartet en, og
A
– en tidsforskyvning (i år) som kan omfatte en periode mellom fødsel og alder i begynnelsen av carcinogenese, samt en gjennomsnittlig tid som er nødvendig for klonal ekspansjon av maligne celler inn i klinisk påvisbar tumor [14].
Under forutsetning av at, for de lagdelte populasjonene, er de enkelte fare funksjon den samme som den enkelte farefunksjonen for stratifisert befolkning, kan man oppnå: (27)
i dette tilfelle, for lagdelte populasjoner, har befolkningen fare funksjon følgende form: (28)
formelen (28) følger av formlene fra (12) og (27). I (28), for de tilsvarende estimater for lagdelte bestander blir brukt.
Resultater og Diskusjon
heuristisk tilnærming og den tilsvarende fire trinnene computing rammeverk, beskrevet i Materialer og metoder, var anvendes for modellering av karsinogenese i bukspyttkjertelen. De nødvendige data ble hentet fra seeren 9 databaser [18]. For kreftfremkallende modellering, ble syv datasett utarbeidet (se Materialer og metoder): ett sett med data for stratifisert befolkningen og seks sett med data for de bestander stratifisert etter kjønn (mann, kvinne), rase (svart, hvit) og geografisk områder av levende (Eastern, Western). Siden resultatene av kreftfremkallende modellering for stratifisert befolkningen ble rapportert i [17], hovedsakelig resultater for lagdelte bestander blir presentert.
For de lagdelte populasjoner, estimatene for befolkningen forekomst, og deres standard feil, i enheter av antall krefttilfeller per 100.000 personår hentet fra seer data, er vist i tabell 1-6. Fra disse estimatene, størrelsen brøkdel av personer utsatt for kreft (dvs. samlede akkumulerte befolknings farer,) og deres standardfeil (), samt anslag for de tilsvarende kumulative befolkningen fare priser, og deres) ble bestemt som beskrevet i trinn 1 av den foreslåtte computing rammeverk.
sammenligningen av estimatene og viser at menn er mer sannsynlig å få kreft i bukspyttkjertelen ( PC) enn kvinner (dvs. størrelsen på utvalget av enkeltpersoner som er mottakelige for PC, er større hos menn (;) enn kvinner (;). Analogt, svarte (;) har en høyere sjanse for å få PC enn hvite (;) . til slutt, folk som bor i det østlige området (;) er mer sannsynlig å få PC i forhold til de som bor i den vestlige området (;) Sammenligning av den tilsvarende data indikerer at alle disse forskjellene er statistisk signifikante
Verdier av som presenteres i tabellene 1-6 tyder på at, for lagdelte populasjoner, estimatene for befolkningsfare priser i alle alderstrinn er nesten proporsjonal: innenfor feilgrensene, prosenter av det tilsvarende er nesten det samme i alle alderstrinn , bortsett fra noen få poeng. Verdiene av disse forhold er nær de prosenter av det tilsvarende. Det bør bemerkes at for de stratifiserte populasjoner med den samme teoretiske fare funksjon, proporsjonalitets av deres følger av formel (12). Ettersom formel (12) ble oppnådd forutsatt at det betraktede befolkningen har en dikotom mottakelighet kreft og fordi prediksjonen tatt opp av denne formel er støttet av de observerte data, kan man konkludere med at denne antagelse skal være gyldig.
Den empiriske estimater av de enkelte fare priser, og deres ble oppnådd
via
, og som beskrevet i trinn 2 av den foreslåtte computing rammeverk (se Materialer og metoder). De oppnådde anslagene er gjengitt i tabellene 1-6. Det bør bemerkes at den presenteres i disse tabellene er også anslagene for de tilsvarende teoretiske fare funksjoner av PC forekomst i alderstrinn (). Som det kan ses fra disse tabellene, innenfor feilgrensene, verdier av, bestemt for muligens stratifiserte populasjonene er nesten det samme, og øker med alderen. Videre er de oppnådde verdier av er meget nær de som ble bestemt for forekomst av PC i stratifisert populasjonen (se tabell 5 i [17]). Samlet utgjør disse dataene antyder muligheten til å velge «opp» den samme teoretiske fare funksjon av PC forekomst for lagdelte og stratifisert populasjoner. Den velger «opp» den teoretiske fare funksjon av kreft kreves av trinn 3 i den foreslåtte computing rammeverk (se Materialer og metoder). I dette arbeidet, for å modellere den enkelte fare funksjonen, en tre-parametrisk Weibull-funksjon, som beskrevet i Materialer og metoder ved formel (26), ble benyttet. En begrunnelse for dette valget er at denne funksjonen ble brukt i [17] for PC modellering i stratifisert befolkningen.
Til slutt verdiene av de enkelte og befolkningen fare priser av PC forekomst i lagdelte populasjoner ble beregnet med formlene (27) og (28), tilsvarende. Som parametre av disse funksjonene, ble følgende verdier benyttet:, og = 17. Disse verdier ble bestemt for PC-forekomst i stratifisert populasjonen som blir foreslått i trinn 4 i den foreslåtte databehandling rammeverket. Note, slike parametrisk verdier ble også oppnådd i [17] for PC forekomst i stratifisert befolkningen. Med andre ord, (uavhengig av kjønn, rase og geografisk område av levende) kreft i bukspyttkjertelen kan forekomme når et gjennomsnittlig antall av kloner som er utviklet fra de muterte celler i løpet av det første året etter begynnelsen av den effektive perioden av kreft eksponering vil være ca. og et antall mutasjoner transformere en normal celle til en ondartet man vil være ca. Dette kreft er klinisk påvist med en tidsforskyvning (som inkluderer en periode mellom fødsel og alder i begynnelsen av carcinogenese, samt en gjennomsnittlig tid som er nødvendig for klonal ekspansjon av maligne celler inn i klinisk påvisbar tumor [14]) på ca. = 17 år.
figurer 1-3 grafisk presentere estimater av befolkningen (panel A) og individuelle (panel B) fare priser, samt modellert befolkningen og enkelte fare funksjoner av PC forekomst i befolkningen lagdelte etter kjønn, rase og geografisk æra av å leve. Estimatene av satsene er vist for midtpunktene av tilsvarende alderstrinn og er gitt i enheter av antall krefttilfeller per 100.000 personår. Feilen linjene viser 95% av konfidensintervall (
CI
). I panelene B, ved punktene er utelatt på grunn av den store feilstolper. I figurene 1-3, er de modellerte verdier av befolkningen og enkelte fare funksjoner vist med heltrukne linjer. De modellerte individuelle og befolkningsfare funksjoner blir presentert med heltrukne linjer.
For disse populasjonene, estimatene for priser og deres 95% konfidensintervall (
CI
) er gitt i enheter av antall krefttilfeller per 100.000 personår og presentert av sirkler og feilstolper av blå (for hvite) og rød (for svarte) vs. alder i år. De modellerte befolknings og individuell fare funksjoner blir presentert med heltrukne linjer.
For disse populasjonene, estimatene for priser og deres 95% konfidensintervall (
CI
) er gitt i enheter av antall krefttilfeller per 100.000 personår og presentert av sirkler og feilstolper av blått (for Øst-området) og rød (for Vestfjorden) vs. alder i år. De modellerte befolknings og individuell fare funksjoner blir presentert med heltrukne linjer.
Visuell inspeksjon av figur 1-3 viser at de antatte kurver, og, (med en første-ordens tilnærming) vel tilnærmet tilsvarende observerte data, og på tilsvarende måte. Dermed kan man konkludere med at PC-modell, er utviklet for stratifisert befolkningen med en dikotom faren for kreft, spår godt verdiene av befolkningen fare hastighet på PC for befolkningen stratifisert etter kjønn, rase, og det geografiske område for å leve.
Konklusjoner
i dette arbeidet, en roman, «top-down» computing tilnærming for kreftfremkallende modellering er utviklet. Denne tilnærmingen er basert på en generell antakelse om at, i befolkningen, vil bare en liten brøkdel av personer som er utsatt for kreft til slutt få kreft i løpet av livet. Det gir mulighet for nedbryting av den matematiske problemet med kreftfremkallende modellering på to mer enkle problemer.
