Abstract
Formål
Hensikten med denne studien var å fastslå optimal grad av profylaktisk bestråling av paraaortic lymfeknuter (paln) hos pasienter med livmorhalskreft som hadde metastatisk bekken LNS.
Metoder og materialer
Vi vurderes i ettertid 103 pasienter med livmorhalskreft og bekken lymfeknutemetastaser som ble behandlet med profylaktisk semi-utvidet felt strålebehandling (SEFRT) mellom 1990 og 2012. den semi-utvidede felt inkludert paln under andre lumbalcolumna med foreskrevne doser på 45-50 Gy. Overlevelsesutfall ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden, og akutte og sene toksisitet ble scoret ved hjelp av Organisasjonen Stråleterapi Oncology Group og European for forskning og behandling av kreft toksisitetskriterier.
Resultater
median oppfølging etter SEFRT var 61 (variasjons 5-296) måneder. Total, 28 pasienter (27,2%) hatt behandlingssvikt, som ble klassifisert som lokal hos 8 pasienter (7,8%), regionale hos 8 pasienter (7,8%), og fjern hos 13 pasienter (12,6%). Av de regionale feil, bare to involverte paln svikt rundt nyrearterien eller nedsatt hilum området ved øvre grensen til semi-utvidet felt. På 5 år har total overlevelse var 82%. Grad 3 eller høyere akutt gastrointestinal og urogenitale toksisitet skjedde i ett og to pasienter, henholdsvis. Som en sen giftighet, en pasient utviklet grad 3 tynntarmsobstruksjon.
Konklusjon
Profylaktisk SEFRT gitt gode resultater med lite gastrointestinal toksisitet akutt eller sent. For profylakse mot paln tilbakefall, kan øvre del av paln ikke trenger å bli inkludert i pasienter med livmorhalskreft og metastatisk bekken LNS
Citation. Choi J, Yoon HI, Lee J, Keum KC, Kim GE, Kim YB (2015) Optimal Omfanget av Profylaktisk Bestråling av Paraaortic lymfeknuter hos pasienter med livmorhalskreft. PLoS ONE 10 (12): e0145158. doi: 10,1371 /journal.pone.0145158
Redaktør: Ruby John Anto, Rajiv Gandhi Senter for Bioteknologi, INDIA
mottatt: 26 mars 2015; Godkjent: 11 november 2015; Publisert: 14.12.2015
Copyright: © 2015 Choi et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Hel-bekken strålebehandling brukes definitivt med eller uten kjemoterapi er en bærebjelke i standard behandling og forbedrer lokoregionalt sykdomskontroll og total overlevelse (OS) hos pasienter med livmorhalskreft [1, 2]. Metastaser til lymfeknuter (LNS) er en av de viktigste prognostiske faktorer i livmorhalskreft [3-5]. Livmorhalskreft har en tendens til å være lokalisert til bekkenet og gjennomgå en ryddig lymfatisk spredning til bekken, para-aorta, og supraklavikulære LNS [6, 7]. Når bekken LN er involvert, kan forekomsten av felles iliaca og /eller para-aorta LN engasjement nå 50% [8, 9]. Selv om ingen lymfadenopati er funnet i para-aorta området, bør mikrometa sykdom ved neste Echelon av noder bli utryddet som en del av behandlingen av pasienter med livmorhalskreft med bekken LN engasjement.
Utvidet feltet strålebehandling (EFRT ) har vært brukt med kurativ hensikt, enten profylaktisk eller terapeutisk, i henhold til involvering av para-aorta LN (paln). Pasienter ofte lider av alvorlige toksisitet, derimot, inkludert gastrointestinale bivirkningene og spesielt duodenal skade. For å minimere slike komplikasjoner, har våre institusjonelle politikken for de to siste tiårene vært å bruke semi-utvidet felt strålebehandling (SEFRT) som ekskluderer den øvre tredjedel av paln kjeden. Hensikten med denne studien er å vurdere de kliniske utfall hos pasienter behandlet med SEFRT og bestemme optimal grad av profylaktisk bestråling av paln hos pasienter med livmorhalskreft som hadde metastatisk bekken LNS.
Materialer og Metoder
pasientkarakteristika og behandling profiler
Denne retrospektive studien ble godkjent av Institutional Review Board av Severance sykehuset (IRB nr 4-2015-0059). Samtykket ikke var nødvendig, fordi pasientjournaler og informasjon ble anonymisert og avidentifisert før analyse. I denne studien, til totalt 103 pasienter med International Federation of gynekologi og fødselshjelp (FIGO) stadium IB stadium IVA livmorhalskreft som ble behandlet med SEFRT ved Yonsei Cancer Center 1990-2012 ble retrospektivt analysert. Alle pasientene gjennomgikk en fysisk undersøkelse, bekken eksamen, totalt antall blodceller, og kjemi profiler inkludert lever- og nyrefunksjonstester som en baseline studie. LN metastaser ble evaluert av computertomografi [10], magnetisk resonans imaging (MRI), positronemisjonstomografi (PET), eller PET-CT. LNS større enn 1 cm i den kort aksen dimensjon ble ansett for å ha metastatisk engasjement. I tillegg anses vi sentral nekrose som et vesentlig kriterium for metastatisk sykdom i LN [11]. For PET eller PET-CT bilde tolkning, ble en ondartet lymfadenopati definert som følger: 1) fluorodeoxyglucose akkumulering i LN større enn i leveren eller lik den i hjernebarken eller 2) en standardisert opptak av en lesjon, som samsvarer med CT, som ikke reduseres på den forsinkede PET-bilde, sammenlignet med den i den innledende PET-bilde [12]. . Ingen av pasientene hadde paln vurderes kirurgisk
I vår institusjon, pasienter med livmorhalskreft fått individualisert RT henhold til bekken og para-aorta lymfeknutestatus som følger: hel-bekken RT for negativ LN, SEFRT å ekskludere øvre paln for positiv bekken LN bare, og EFRT for paln metastaser. SEFRT ble levert med en fire-felt (anterior-posterior /posterior-anterior og to sidefelt) boks teknikk. Den overlegne grense var den andre lumbale ryggraden (L2), og den nedre grense var obturatoren foramen eller i det minste 2 cm over den nedre omfanget av sykdommen. Den laterale kant av bekkenet og semi-utvidet felt (SEF) omfattet områdene 1,5 cm utover benete bekken rim og 1 cm lateralt for hovedpulsåren eller tips av tverrgående prosesser, henholdsvis (fig 1). I sidevisning, superior og inferior grenser var identiske med de for anterior-posterior /posterior-anterior felt. Den fremre kant dekket symfysen og krysses bakre kant på S2-S3 plass. Den fremre kant av SEF var 2 cm anterior til ryggvirvel kroppsoverflaten.
(a) anterior-posterior, (b) Posterior-Anterior, (c) Venstre lateral, og (d) Høyre sideveis.
Vi foreskrevet en stråledose på 45 Gy i 25 fraksjoner til SEF, som er den samme dosen som brukes i EFRT. Intracavitary høydose brakyterapi bestod av 30-39 Gy i 6-13 fraksjoner gitt to eller tre ganger per uke. Et midtlinje blokk ble lagt til etter 30,6 til 45 Gy under innsetting av intracavitary brachyterapi. Nettsteder av bekken LN metastaser fikk en ekstra ekstern løft til en median dose på 5,4 Gy (område: 5,4 til 18 Gy) ved skjønn av stråling onkologer
Assessment
Akutt toksisitet ble evaluert. minst en gang per uke under behandlingen. Etter avsluttet behandling, ble alle pasienter vurderes hver tredje måned for de to første årene og hvert halvår etterpå. Oppfølgings evalueringer inkludert en bekken eksamen, cervical cytologi og CT eller MR. Sene toksisitet ble evaluert fra seks måneder framover etter behandling, og utvikling av gastrointestinal (endetarmen, tynntarmen) og urogenitale symptomer ble registrert. Akutte og sene toksisitet ble scoret ved hjelp av strålebehandling Oncology Group (RTOG) og European Organisation for forskning og behandling av kreft toksisitetskriterier [13].
Statistisk analyse
Mønstre av svikt, OS, og tilbakefall overlevelse (RFS) ble evaluert. Nettstedene til svikt ble registrert som lokal, regional eller fjernt. I form av RT-feltet, i-felt svikt ble definert som sykdom i bekken-området, og den paln innenfor SEF, og ut-felt svikt ble definert som sykdom utenfor behandlingsfeltet, spesielt i paln lokalisert ved den overlegne grensen L2 eller høyere. Overlevelse var definert fra datoen for ferdigstillelse av RT til datoen for siste oppfølging eller død. Tid til tilbakefall ble målt fra datoen for fullføring av RT til datoen for første svikt. Overlevelsesdata ble analysert ved anvendelse av Kaplan-Meier-metoden. En univariat analyse ble utført ved hjelp av log-rank test for å identifisere parametere knyttet til behandlingsresultat, og multivariate analysene ble utført ved hjelp av en Cox regresjonsmodell. En p-verdi ≤ 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Pasient egenskaper
Median pasientens alder var 52 år. (Område: 28-81 år). Karakteristikken av pasientene er listet opp i tabell 1. De fleste pasientene hadde FIGO stadium IB til IIIB sykdom. Den tumorhistologi ble definert som plateepitelkarsinom i 98 pasienter og adenokarsinom i fire pasienter. Sytti-seks pasienter (73,8%) fikk samtidig chemoradiation terapi, og 26 pasienter (25,2%) ble behandlet med strålebehandling alene.
Behandlingen compliance var god, og alle pasienter fullførte den planlagte RT, selv om det var forsinkelser av RT på grunn av akutt toksisitet, hovedsakelig manifestert som hematologiske problemer, hos 11 pasienter. Median varighet av total behandlingen var 9,6 uker. (Område: 6.4-17.7 uker)
Behandling utfall
Median oppfølgingstid for overlevende pasienter var 61 måneder (område: 5-296 måneder). Femårs aktuariell OS, RFS, lokal svikt overlevelse (LFFS), regional svikt overlevelse (brann- og rednings) og fjernmetastaser overlevelse (DMFs) priser var 82%, 76%, 94%, 92%, og 88%, respektivt. Kurvene for de 5-årige OS og RFS priser er vist i figur 2. Resultatene av analysene av prognostiske faktorer er presentert i tabell 2. univariat analyse viste at fem år brann- og rednings var signifikant forskjellig mellom pasienter med stadium I-II og stadium III-IV sykdom, henholdsvis (97% vs. 76%, p = 0,008). Bruk av kjemoterapi var assosiert med forbedret 5-års DMFS (92% vs. 71%, p = 0,039; figur 2). Ved hofte kjeden engasjement, 5 år LFFS var høyere enn uten, for eksempel, stenge noder dypt i bekkenet (96,9% vs. 85,9%, p = 0,02).
(a) Total overlevelse ( OS) og Tilbakefall overlevelse (RFS) priser, (b) fjernmetastaser overlevelse (DMFs) satser for behandling med strålebehandling (RTX) og kjemoterapi (CTx) versus behandling med RT alene.
Ninety-fem pasienter (92,2%) hadde komplett remisjon, og åtte pasienter (7,8%) hadde delvis remisjon etter ferdigstillelse av RT. Ingen stabil eller vedvarende sykdommen ble observert i noen av pasientene. I løpet av oppfølgingsperioden, 75 pasienter (72,8%) hadde ingen tilbakefall, og 28 pasienter (27,2%) opplevde behandlingssvikt som følger: åtte pasienter (7,8%) hadde lokalt tilbakefall, åtte pasienter (7,8%) hadde regional gjentakelse, og 13 pasienter (12,6%) hadde fjernmetastaser ved tidspunktet for analyse. En pasient hadde samtidig regional og fjernmetastaser.
Av de regionale feil, totalt fire tilbakefall skjedde utelukkende innenfor SEF. Ytterligere fire residiv ble funnet utenfor SEF. Figur 3 viser mønstre av nodal tilbakefall. Paln feil oppsto i to pasienter (1,9%). En pasient som ble behandlet med SEFRT med en overlegen grense på L3 nivå hadde svikt i både paln på nedsatt hilum nivå og supraclavicularis LN. En annen pasient hadde en isolert paln svikt i nyrearterien nivå etter samtidig chemoradiation terapi. Karakteristikken av pasientene som hadde nodefeil er oppsummert i tabell 3.
En total 10 vendende nettsteder er angitt langs inferior mesenteric arterie (IMA), felles iliaca (CI), ekstern iliaca (EI), intern iliaca (II) kjede, og lyske iliaca kjede. To para aorta LN feil ligge mellom de øvre grensene til semi-utvidet felt (SEF) og den utvidede feltet (EF), henholdsvis.
Behandling relatert toksisitet
de fleste av akutt karakter 3-4 toksisitet var hematologisk problemer, inkludert anemi og nøytropeni. Selv RT for seks pasienter (5,8%) ble forsinket på grunn av lavt antall nøytrofile granulocytter, ble alle pasientene riktig administrert og gjenopprettet tilstrekkelig til å fortsette den planlagte behandlingen. Akutt gastrointestinal toksisitet ble observert hos 21 pasienter (20,4%), hvorav mild og moderat diaré og magesmerter var de vanligste toksisitet (grad 1 eller 2). En pasient fikk akutt grad 3 diaré og fikk behandling uten RT forsinkelse. Ingen alvorlige akutte urin toksisitet ble observert.
Fjorten pasienter (13,6%) led sene gastrointestinale bivirkningene. De fleste av disse var lavere gastrointestinale problemer som ligger helt i bekken feltet. En pasient hadde en grad 2 delvis tynntarmsobstruksjon, som ikke ble kirurgisk klarte men nødvendig støttebehandling slik som L-tube innsetting. Tre pasienter (2,9%) opplevde sent grad 3 toksisitet. Blant dem, en pasient hadde en liten tarmobstruksjon som krevde kirurgisk inngrep på 158 måneder. Pasienten gjennomgikk en ileostomi og segmental reseksjon av tynntarmen. Andre pasienter hadde stråling proktitt. En annen pasient ble diagnostisert med stråling proktitt men nektet noen vurderinger og behandlinger unntatt overføring for å behandle alvorlig anemi forårsaket av 7 måneders rektal blødning. At pasienten utløp 14 måneder etter RT grunn av progressiv rektal blødning. Som en urin giftighet, to pasienter opplevde vesicovaginal /Recto-vesicovaginal fistler som krevde kirurgisk ledelsen ved 11 måneder og 12 måneder, henholdsvis. Ingen pasienter fikk grad 4 eller høyere urogenitale toksisitet.
Diskusjoner
Livmorhalskreft metastasizes til de regionale LNS, sprer seg i en sammenhengende måte, i første omgang som involverer de nedre bekken og deretter videre til de høye bekken LNS , inkludert de felles bekken nodene etterfulgt av para-aorta noder [14]. Følgelig kan okkult metastaser eller micrometastasis til felles iliaca og /eller para-aorta LNS forekomme hos pasienter med bekken LN engasjement, og feil oppstår like utenfor standard bekken strålefelt [15]. De pasientene kan ha nytte av EFRT å hindre tilbakefall ved paln kjeden.
En dyp forståelse flyten av paln er avgjørende for å bestemme omfanget av RT og forbedre pasientens overlevelse, selv om spørsmålet om omfanget av den optimale overlegen grensen av bekken RT forblir uløst. Gitt anatomi av lymfedrenasje, høyre og venstre lumbale badebukser dannet av unionen av de efferente fartøy fra side aorta lymfekjertler mottar lymfe fra felles bekken kjeder, eggstokker, eggledere, og kroppen av livmor. Til syvende og sist, lendebadebukser tomme i cisterna chyli, en utvidet sac i begynnelsen av thorax kanalsystem som drenerer til venstre subclavia vene [16, 17]. Derfor cisterna chyli ligger på nivå med L2 synes å spille en viktig rolle som en slags stasjon for systemisk metastaser gjennom palns. Clinicopathological studier gir også en begrunnelse for å sette den overlegne grensen av SEF på L2 nivå [18]. På bestemme kirurgisk stadieinndeling omfanget av palns, noen gynekologiske onkologer vurdere opprinnelsen til dårligere mesenteric arterie (IMA) som øvre disseksjon margin basert på funn som paln metastaser over IMA knapt forekommer i fravær av metastaser under IMA . Ifølge en gjennomgang av 733 komplette infrarenale lymphadenectomies, 54 pasienter (54/207, 26,08%) hadde paln metastaser med bekkenmetastaser. Av dem med paln metastaser, ble bare 10 pasienter (1,36%) ble funnet å ha LN metastaser over nivået for IMA uten metastaser i den nedre del av den para-aorta området [19]. Derfor, for pasienter som er positive bare i bekken node, profylaktisk bestråling for å hindre at paln gjentakelse kan være nok til å dekke cisterna chyli og nivået av IMA opp til L2.
detaljerte mønstre av regional svikt kan hjelpe bestemme utstrekningen av strålefeltet. Forskere ved M.D. Anderson Cancer Center analysert forholdet mellom tilbakefall og strålefeltet og viste at den vanligste stedet for regional gjentakelse var marginal, vanligvis rett over den overlegne grensen av RT-feltet [20]. Av de 198 pasientene som hadde en regional tilbakefall etter definitive RT for livmorhalskreft, 103 (52%) ble behandlet med bekken RT med en overlegen feltgrensen på L4 /5, mens 7 (3,5%) ble behandlet med bekken RT med en overlegen feltgrensen på L2 /3. Av de 180 pasienter som ikke hadde evaluerbare regional gjentakelse, 119 (66%) hadde en komponent av marginal feil, noe som indikerer at andelen av nodal gjentakelse kan være høyere med en mindre felt. Dermed studien ved MD Anderson gitt sterk støtte til vår institusjonell praksis med å sette den øvre grensen av EF på L2 ryggraden nivået hvis tarmen sparsom kunne etableres.
Flere tidligere studier har vist at pasienter med bekken LN engasjement ble effektivt behandles med EFRT men at behandlingsrelatert toksisitet var relativt alvorlig. En prospektiv randomisert studie viste at profylaktisk EFRT med valgfag para-aortic bestråling forbedret overlevelse og redusert fjernmetastaser sammenlignet med bekken-bare bestråling [21]. Den samlede forekomsten av karakteren 4-5 toksisitet etter 10 år i EFRT arm var 8% sammenlignet med 4% i bekken-bare arm. Utvidelse av strålefeltet til den para-aorta regionen økte den bestrålte dose til tynntarmen, særlig tolvfingertarmen. I tillegg er en tidligere analyse viste EFRT å være en signifikant prediktor av alvorlighetsgrad og kronisitet av pågående sykdom hos pasienter som lever med stråling-indusert tarm skader etter behandling for livmorhalskreft [22]. I denne studien hypotese vi at bruk SEFRT å ekskludere de øvre palns kunne redusere toksisitet, spesielt øvre gastrointestinale bivirkningene, uten at det går behandlingsresultatene. Blant de fire pasientene som opplevde grad 3 eller høyere gastrointestinal toksisitet, bare en erfaren tynntarmsobstruksjon krever kirurgisk inngrep. Det oppmuntrende funn støtter hypotesen om at SEFRT kan anses for å redusere øvre gastrointestinal toksisitet, selv om det har vært noen prospektiv klinisk studie for å evaluere effekten av SEFRT sammenlignet med den EFRT før nå.
SEFRT viste også gunstig paln kontroll og overlevelse utfall. Når profilene til nodefeil ble analysert i henhold til den strålefeltet, kun to pasienter (1,9%) opplevde ut-felt paln feil mellom de respektive øvre kanter av SEFRT og EFRT. Andre feil ble klassifisert som i-feltet feil eller fjerne nodefeil. Femårs OS satsen i EFRT armene var 67% og 52% i RTOG prøve 79-20 og RTOG rettssaken 90-01, henholdsvis [21, 23]. Nyere institusjonell serien viste 5 års OS priser på 73,5% og 72,4%, henholdsvis [24, 25]. Den fem års overlevelse i vår studie var bedre enn de i tidligere studier, som tyder på at SEFRT unntatt øvre paln ikke signifikant kompromiss paln kontroll, overlevelse utfall, og toksisitet sammenlignet med EFRT.
Intensity-modulert strålebehandling (IMRT) er blitt ansett som en lovende modalitet for å redusere toksisitet og forbedre effektive nodal kontroll- og behandlingsresultatene. En nylig studie rapporterte at imrt kan tillate tilstrekkelig dose sparsom i tynntarmen og var forbundet med noen duodenal-spesifikk toksisitet for behandling av para-aorta noder. Studien rapporterte om kliniske resultater for 32 pasienter behandlet med profylaktisk EF-IMRT [26]. Den tre år aktuariell OS var 87%, og bare én pasient fikk sent grad 3 gastrointestinale komplikasjoner. Fordi EF-IMRT viste seg å være en trygg og effektiv modalitet, er SEF-IMRT forventes å ha mindre toksisitet med sammenlignbare behandlingsresultatene.
Våre funn må tolkes med forsiktighet på grunn av flere ulemper. Fordi denne studien var en retrospektiv studie som dekker over 20 år, kan heterogenitet blant pasientkarakteristikker har tilbakevist resultatene. Det viktigste spørsmålet er hvordan man skal vurdere metastasering av bekken og para-aorta LNS, som ble bestemt ikke av laparotomi, men av ulike bildediagnostikk inkludert CT, MR, PET og PET-CT over en lang periode.
i konklusjonen, våre resultater tyder på at profylaktisk SEFRT hos pasienter med livmorhalskreft og metastaser i bekken LNS uten paln involvering gitt gunstige behandlingsresultater med akseptable akutte og sene gastrointestinale bivirkningene kan sammenlignes med de av EFRT. Derfor øvre del av paln kanskje ikke trenger å bli inkludert i pasienter med livmorhalskreft og metastatisk bekken LNS for profylakse av paln tilbakefall.
bekreftelser
Forfatterne takke Mr. Dong-Su Jang, Vitenskapelig assistent, Institutt for anatomi, Yonsei University School of Medicine, Seoul, Korea, for hans hjelp med tallene.
