Abstract
Bakgrunn
adenokarsinomer (ACS) og plateepitelkarsinom (SCCS) variere fra kliniske og molekylære egenskaper. Vi evaluerte egenskapene til kreftutvikling ved å modellere alders mønstre av forekomst av ACs og SCCS av ulike organer for å teste om disse egenskapene skilte mellom kreft subtyper.
metodikk /hovedfunnene
Histotype spesifikke forekomst av 14 ACs og 12 SCCS fra seeren Registeret (1973-2003) ble analysert ved å montere flere biologisk motiverte modeller til observert aldersmønster. En svakhet modell med Weibull baseline ble påført hver aldersmønster for å gi best mulig passform for de fleste kreftformer. For hver kreft, modellparametere som beskriver de underliggende mekanismene for kreftutvikling, inkludert antall trinn som oppstår under en persons liv og fører til kreft (
m
-stages) ble estimert. For sensitivitetsanalyse, ble en alder-periode-kohort modell innlemmet i carcinogenesen modell for å teste stabiliteten av estimatene. For de fleste studert kreft, antall
m
-stages var lik innen hver gruppe (dvs. AC og SCC). Når kreft i de samme organer ble sammenlignet (dvs., lunge, spiserør, og cervix uteri), antallet
m
-stages ble sterkere assosiert med AC /SCC undertype enn med det organ: 9.79 ± 0.09 9,93 ± 0,19 og 8,80 ± 0,10 for lunge, spiserør og cervical ACs, sammenlignet med 11,41 ± 0,10, 12,86 ± 0,34 og 12,01 ± 0,51 for SCCS av de respektive organer (p 0,05 mellom subtyper). De fleste SCCS hadde mer enn ti
m
-stages mens ACs hadde færre enn ti
m
-stages. Sensitivitetsanalysen av modellparameterne demonstrerte stabiliteten av de oppnådde estimatene.
Konklusjoner /Betydningen
En modell inneholdende parametre i stand til å representere det antall trinn i kreftutvikling som opptrer i løpet av individets levetid ble påført til de store befolknings data om forekomst av ACs og SCCS. Modellen viser at antall
m
-stages varierte med kreft subtype blir sterkere assosiert med ACs /SCCS histotype enn med orgel /site
Citation. Kravchenko J, Akushevich jeg, Abernethy AP, Lyerly HK (2012) Evaluering av antall trinn i utvikling av plateepitelkarsinom og adenokarsinomer over Kreft nettsteder med humane populasjonsbasert Cancer Modeling. PLoS ONE 7 (5): e37430. doi: 10,1371 /journal.pone.0037430
Redaktør: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, USA
mottatt: 16 desember 2011; Godkjent: 19 april 2012; Publisert: May 22, 2012 |
Copyright: © 2012 Kravchenko et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. En filantropisk donasjon fra Fred og Alice STANBACK til Duke Comprehensive Cancer Center. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Flere studier har vist at adenokarsinomer (ACS) og plateepitelkarsinom (SCCS) av de samme organer (for eksempel lunge, spiserør og livmorhals) avviker med den rolle ulike risikofaktorer spiller (f.eks røyking , kroppsmasseindeks og kroppsfett distribusjon, HPV subtyper, etc.) samt av deres kliniske presentasjoner (f.eks pasienter med cervical og lunge AC har dårligere prognoser, høyere stromal invasjon, spredning lettere, og er mer motstandsdyktig mot strålebehandling enn pasienter med cervical og lunge SCC) [1] – [12] .På molekylært nivå, har forskjellene mellom ACs og SCCS er også observert. For eksempel har flere genetiske endringer er funnet å akkumulere i SCCS er tumorsuppressorgener for disse to subtyper som ligger på forskjellige kromosomer, og ACs forskjellig fra SCCS av nivåene av ekspresjon av apoptose inhiberende faktor (dvs. Survivin) og tumor-invasjon relatert faktor (dvs. matriksmetalloproteinase-2 og -7) [13]. Basert på likhetene mellom alders forekomst mønstre som er identifisert på logaritmisk målestokk tomter, har det vært antydet at svulster som hadde felles embryoniske celle opphav, differensiering trasé, og histologiske karakteristika kan ha lignende egenskaper knyttet til karsinogenisitetsstudier prosesser, selv når som oppstår fra forskjellige organer [14] [15].
Hvis likheter eksisterer mellom ACs og SCCS i kliniske og molekylære studier, så visse likheter innenfor histotypes kan også finnes for underliggende mekanismene for kreftutvikling. For eksempel når antatt at en populasjon av celler må oppleve en rekke stokastiske hendelser (
m
-stages) i veien mot et klinisk diagnostisert kreft, så er antallet slike hendelser kan variere for ACs og SCCS. Vi antok at visse likheter kan eksistere mellom egenskaper knyttet til kreftutvikling for ACs og for SCCS som kan være enda sterkere enn organspesifikk likheter. For å teste denne hypotesen, evaluert vi tumor egenskaper ved å bruke en modell for å beskrive alders mønstre av forekomst av ACs og SCCS over kreftformer ved hjelp av data fra den store kreftregister. Vår tilnærming er basert på ideen om at pasienter må passere et visst antall trinn på vei til klinisk diagnostisert kreft. Den nåværende forståelse av disse stadiene er mer generell enn i de fleste eksisterende modeller av kreftutvikling, som antar sekvensiell mutasjoner er de viktigste drivkreftene i kreftutvikling. I vår modell, person (ikke cellen) må passere fra scene til scene; på visse stadier de enkelte tilstander kan være forbundet med mutasjoner i mottakelige celler. Utbredelsen av individuelle overganger mellom stater er ikke det samme for alle personer. I stedet, antok vi at disse prisene ble fordelt i befolkningen og parameterne for denne fordelingen var de fagene for estimering. Avvik i disse prisene reflekterer variasjoner i predisposisjon for visse kreftformer i befolkningen. I denne rammen, er antall uobserverte stadier en modell parameter (
m
-stages) som kan beregnes ved å bruke modellen til menneskelige befolknings data på kreftforekomst. Vårt primære forskningsoppgave var å sammenligne estimatene for
m
-stages for ACs og SCCS over kreftformer og finne noen regularitet i spekteret Funnet estimater. Dette modellering rammeverket fanger opp de grunn funksjonene i kreftutvikling som tilsvarer det valgte nivået av kreft forenkling og gir mulighet for å undersøke problemstillinger av interesse. Men det var ikke den eneste motivasjonen for hvorfor denne type modell ble brukt for analyse. En annen grunn var at våre foreløpige analyser [16] viste at denne type modell gitt en mye bedre beskrivelse av alders mønstre av insidensraten for flertallet av kreft i den amerikanske befolkningen opp til fylte 85 år. I denne artikkelen viser vi muligheten av modellen for å beskrive alders mønstre av forekomsten over et bredt spekter av kreftformer. Til tross for en god beskrivelse av data på kreftforekomst av modellen, øker risikoen for modell misspecifications må kontrolleres videre ved detaljsensitivitetsstudier som gir mulighet for testing av stabiliteten av resultatene. Effektene av trender i scenen på diagnoser, kjønn og raseforskjeller og alders periode-kohort (APC) effekter er innarbeidet i vår basismodell og er i fokus for våre følsomhetsstudier.
Materialer og metoder
De aldersjusterte insidensrater av fjorten ACS (lunge, spiserør, magesekk, tykktarm, endetarm, bukspyttkjertel, lever, bryst ductal, bryst lobular, livmorlegeme, livmorhals, prostata, nyre, og eggstokk) og tolv SCCS (lunge, spiserør, livmorhals, strupehode, anal, vulva, leppe, tunge, gulvet i munnen, tannkjøtt og andre munn, mandel, og hypofarynks) ble analysert i løpet av en 31-års periode (1973-2003). ACS og SCCS, som hadde mer enn 5000 tilfeller ble innhentet fra listen til seer nettstedet Recode ICD-O-2 (ved https://seer.cancer.gov/siterecode/icdo2_d01272003) for vår definert tidsperiode (tabell 1). For lungekreft, ACs (kode 814) og SCCS (kode 807) ble valgt som den mest utbredt blant de som påvirker lunge og ha forskjellige kliniske, patologiske, og molekylære egenskaper. Thyroid AC ble ekskludert fra denne analysen på grunn av sine mange undergrupper med uvanlige aldersfordeling. Frekvensen av den spesifikke scenen på kreftdiagnose (for eksempel
in situ
, lokalisert, regional, fjernt, og unstaged) ble analysert for å bestemme mulige bidrag av disse endringene til egenskapene til kreftutvikling for hver studert kreft. Sammenligninger av alder mønstre av forekomsten for studert kreft diagnostisert på alle stadier i fellesskap og for invasiv kreft alene ble også utført.
Alders mønstre av forekomsten av de fjorten ACs og tolv SCCS ble undersøkt for kvaliteten på passer for ulike modeller. Vi vurderte ett års alder intervallet for aldersspesifikke insidensrater. To-trinns modellering tilnærmingen ble søkt om spekteret av disse aldersmønstre. Analyse på den første fasen er designet for å velge den beste modellen ved å anvende de kjente karsinogenisitetsstudier modellene til sex-, rase- og år spesifikke alders mønstre. I den andre fasen, var den beste modellen for ACs og SCCS generalisert til å analysere dataene uavhengig av sex-, rase- og år-spesifisitet.
For å redusere virkningene av fremskritt innen screening og diagnostikk, analyserte vi kreft forekomsten av tre perioder (1973-1983, perioden 1984-1993, og 1994-2003) (se tabell S1). Den klassiske Armitage-Doll modell [17], de to-trinns klonal ekspansjon (TSCE) modell, og flere typer modellene med skjulte skrøpelighet ble testet. Vår analyse bekreftet konklusjonene gjort ved å vurdere kvaliteten på tilpasning av hver modell for alle sex-, rase- og tidsperiode bestemt alders mønstre av ACs og SCCS bruker χ
2 og Fisher kriterier, at skrøpelighet modellen med Weibull baseline med skrøpelighet beskrevet av en familie av fordelinger (gamma eller inverse Gaussian) ga best passer for flertallet av kreft [16]. Først søkte vi denne tilnærmingen til et utvidet sett av rase-sex-tidsperiode spesifikke analyser av 264 alders mønstre av kreftforekomst (tabell S1). Den analytiske uttrykk for modellen for insidensraten er:
der:
x
er alderen på kreftdiagnose,
m product: (
m
-stages ) er det antall trinn som oppstår under persons liv og fører til kreftutvikling,
c product: (i år) er den parameter relatert til maksimal alder i kreftforekomst alder mønster, er variansen av skrøpelighet distribusjon som gjenspeiler en individuell mottagelighet til kreftrisiko, og n beskriver formen på skrøpelighet fordeling (, 2, og 0 svarer til gamma-fordeling, invers gaussisk fordeling, og fordelingen foreslått i Manton et al. [18] henholdsvis). For formen på aldersmønster representert ved modellen har en maksimal med alder lik I vår modell begrepet «
m
-stages» beskriver antall «
m
alignant» hastighetsbegrensende hendelser som en person hadde på vei til forekomsten av ondartet svulst (den «
m
» ble lagt før «etapper» for å skille fra «etapper på diagnose»); Dermed gjør betydningen av
m
-stages her ikke samsvarer nøyaktig med en fra et klassisk verk av Armitage-Doll [17] eller fra andre modeller av kreftutvikling som MVK [19], [20] og TSCE [19], [20]. Vårt mål var å sammenligne alle kreftformer samtidig for å teste den generelle hypotesen om forskjellene mellom ACs og SCCS. For å gjøre dette, vi vedtatt en parsimonious stil av modellering som resulterte i minimalt antall svakt korrelerte parametere.
For hver kreft, minstealder for kreft forekomst mønstre som skal analyseres ble valgt basert på resultatene av empirisk analyse av maksimal alder hvor det var ingen krefttilfeller registrert i seer registeret. Minstealder estimatet var 30 år for kreft i lunge, mage, spiserør, tykktarm, endetarm, bukspyttkjertel, lever, nyre, bryst lobular, livmorlegeme, og cervical AC, og 15 år for SCCS av livmorhalsen, anus, vulva, og hodet og nakke. Den høyeste minimal alder var for pasienter diagnostisert med prostatakreft (40 år gammel).
I den første fasen av analysen, aldersspesifikke kreftrater ble evaluert med standard feil og alders mønstre ble montert av modellen ( 1). For eksempel, for pasienter med lunge ACs, 55 aldersbestemte priser (i alderen 30 til 84 år) ble brukt. I den andre fasen ble modellen generalisert til å analysere alders-, utgangen, sex-, og rase-spesifikke mønstre for hvert kreft stedet (for ACs og SCCS). For eksempel, for lunge AC, ble totalt 6820 mønstre montert: dvs. 55 mønstre [for 55 aldersbestemte grupper] x 31 mønstre [for 31 år] x 2 mønstre [for menn og kvinner] x 2 mønstre [for kaukasiere og afrikansk-amerikanere]. Den generaliserte modellen er:
der og er relative risikoen for økt kreftforekomst for kvinner og for henholdsvis afrikansk-amerikanere, (for kvinnelige og 0 for mannlige og for afro-amerikanere og 0 for kaukasiere); er et kalenderår, og er relatert til den prosentvise endringen i insidensen for en 10-års periode. Parametere ble beregnet ved hjelp av lineær regresjon, med vekter gjensidige til avviket beregnet ved hjelp av den generalis Wilsons tilnærming [21]. Nøyaktigheten av beskrivelsen av AC og SCC-spesifikke forekomst alders mønstre ble evaluert av verdien av
χ2 /dof Hotell og ved analyse av rester for hver plass for normalitet, heteroskedastisitet og autokorrelasjon (med SAS, SAS Institute ; Cary, NC, Proc Model)
Denne analytisk tilnærming tillatt å bruke alle aldre innenfor seer registret i analysen, inkludert aldre over 80 år gammel, hvor reduksjon av kreftforekomst er observert for fleste. kreft. Fellekreftforekomst på avanserte aldre må være riktig gjenspeiles i den vellykkede kreft modell; dette fenomenet ofte ikke kan være håndtak av modellene i denne klassen (f.eks TSCE) eller fortsatt ignorert av forskere [22]. Den mest populære forklaring av nedgangen i hendelses pris på avanserte aldre er at det er forårsaket av den skjulte heterogenitet i enkelte predisposisjon for kreft. De potensielle kilder til slik heterogenitet omfatter de ulike stadier av diagnosen kreft med sannsynlige ulike former av forekomst, forskjellige sub-histologiske former for kreft, ulike rase effekter og effekter av genetisk predisposisjon, ulike bidrag av miljøeksponering og ulike effekter av årsklasse, periode, eller både på grunn av tidstrender kommer fra fremgang i medisinsk teknologi, screening og rekke kliniske intervensjoner (se også omtale av Yashin et al. [23]). Selv om disse kildene til heterogenitet i en individuell predisposisjon for kreft kan bli tatt hensyn til ved hjelp av tilgjengelige data (dvs. rase, kjønn og kohort /periode effekter), de fleste (for eksempel genetiske effekter eller miljøeksponering) må modelleres stokastisk. Vår modellering strategi involvert eksplisitt modellering av effekten av den første type ved hjelp av tilgjengelige data og stokastisk modellering av den andre type virkninger. Spesielt, den stokastiske modellen involverer to parametre for å representere en fordeling av de enkelte predisposisjon blir igjen etter eksplisitt inkludering av virkningene av første type. Disse parametrene er og. I modell (2), ble rase, kjønn og periodeeffekter eksplisitt modellert. På grunn av parsimonious stil av modellering, er bare ett parameter ansvarlig for å reflektere en periode effekt. Siden det kan være ikke tilstrekkelig til å representere mangfoldet av perioden /kohort-effekter, i følsomhetsstudier vi brukt alders periode-kohort (APC) modellering som innlemmet i kreftutvikling modell i henhold Moolgavkar et al. [24]. I denne tilnærmingen, er perioden og kohort effekter representerte ikke-parametrisk. Nærmere bestemt APC modellen knyttet til kreftutvikling modell (2) oppnås ved et bytte
der cohort- og periodespesifikke parametere og er gjenstand for vurdering.
Resultater
Vi søkte matematiske modeller (1) og (2) til seer datasett. Modell (1) ble søkt om sex-, rase- og tiår spesifikke data (se tabell S1). De viktigste parametrene som karakteriserer kreftutvikling, inkludert antall
m-
stadier (
m
), i en alder av maksimal risiko for kreftforekomst (
c
), standardavvik skrøpelighet distribusjon (), og formen på skrøpelighet distribusjon (
n
), ikke variere betydelig for de fleste kreftformer etter tidsperiode, kjønn eller rase. Det var imidlertid noen synlige trender for visse kreftformer. For eksempel var det en tendens til at
m-
etapper for å redusere med tid for kreft i hode /hals, spiserør SCC, mage, endetarm, bryst lobular, og prostata, og øker for lunge SCCS. Hanner hadde litt flere m-etapper enn kvinner for kreft i mage, tykktarm, nyre, og tungen. Kaukasiere hanner med kreft i bukspyttkjertelen hadde litt flere
m
-stages enn afrikansk-amerikanske menn og litt færre
m
-stages hos pasienter med strupehodet og tungen kreft. Kaukasiske kvinner med endetarmskreft hatt litt færre
m
-stages enn afrikansk-amerikanske kvinner. Flertallet av kreft hadde god modell passform, basert på
χ2 /dof
verdi, men for prostata AC og livmorhals SCC
χ2 /dof
verdier der høyere enn nødvendig for god modell passform (se tabell 2). Blant alle de undersøkte kreftformer, modell (1) hadde en god passform med forekomst mønstre for et flertall av AC og SCC; passformen var mindre presis for brystkreft, livmorhals, og vulva kreft (figur 1). Dette avviket kan tilskrives latent heterogenitet i disse kreftformene som ikke ble fanget opp av den enkle tilnærming basert på distribuert skrøpelighet. For eksempel tumor karakterer og østrogen /progesteron reseptor status kan gi ytterligere og betydelige bidrag til en slik heterogenitet [25].
(priser for ulike kreftformer er skalert til å bruke samme skala på alle tomter for sammenligning. Den originale hastigheten kan beregnes ved å dividere de verdier hentet fra tomten til rescaled faktor).
antall
m
-stages retningslinjer i modellen (1) var den parameter av hoved interesse i denne studien (tabell 2). Det var ingen signifikante forskjeller i antall
m
-stages innenfor enten ACs eller innenfor SCCS gruppene. Når kreft i de samme organer ble sammenlignet (dvs. ACs og SCCS i lunge, spiserør, og cervix uteri), antallet
m
-stages var lik innenfor ACs (lunge 9,79 ± 0,09, 9,93 ± spiserør 0,19, og livmorhals 8.80 ± 0.10) og innen SCCS (11,41 ± 0,10, 12,86 ± 0,34 og 12,01 ± 0,51, henholdsvis); antall
m
-stages var større for SCCS enn for ACC (p 0,05). Dette tyder på at ACs og SCCS kan kreve forskjellige antall arrangementer for kreftutvikling. Generelt SCCS syntes å kreve mer
m-
stadier for deres utvikling enn ACs (figur 2). De fleste SCCS hadde mer enn ti
m
-stages og ACs hadde færre enn ti
m
-stages, med unntak av prostata og bryst lobular kreft. Sistnevnte, sannsynligvis, har to «formene» -younger «og» eldre «-som avviker med pasientens alder ved manifestasjon, aggressivitet, respons på behandling, og relasjon til kjønnshormonet eksponering. Nylig ble noen av de medvirkende til slike skjemaer faktorer studert mekanismene for bryst kreftutvikling [25]
Merk:.. Bryst 850 – bryst duct carcinoma, bryst 852 – bryst lobular carcinoma
for å ta hensyn til mulige effekter av kjønn, rase, og tidsperiode, vi inkludert
R
sex
,
R
rase Hotell og
F
år
parametere i en generalisert modell (2) (tabell 2). Forskjellene i parametrene og mellom kreft gjenspeile mangfoldet i de respektive forekomst. Parameter er alderen dimensjonen som preger alder ved kreft er maksimal insidensrate (eksisterende for), og karakteriserer formen på fordelingen av predisposisjon for kreft i befolkningen (for distribusjoner med store estimerte verdier av
, er i stor grad konkav form , dvs. de fleste mennesker har en lav predisposisjon, og resten av befolkningen er utbredt). Parametere
R
sex Hotell og
R
rase
beskrive den relative risikoen for kreftforekomst hos kvinner og i den afrikansk-amerikanske befolkningen, henholdsvis. Den sterkeste effekten av kjønn (
R
sex
≤0.30 i tabell 2) var for kreft i lungene (SCC), spiserør (SCC og AC), lever, strupehode, leppe, gulvet i munnen, mandel, og hypofarynx, mens den sterkeste effekten av løpet (
R
rase
≤0.30 i tabell 2) ble for esophageal AC, cervical AC, og kreft i eggstokk, corpus uteri, og leppe, og etter esophageal SCC (
R
rase
= 2,75). Parameter karakteriserer prosent endring i insidensrate for en 10-års periode i samsvar med resultatene av empiriske analyser av forekomst trender: kreft i spiserøret (AC), lever, bryst lobular, livmorhals (SCC), anal, og vulva hadde sterkeste utslagene av denne parameteren (absoluttverdien av ≥50%). De estimerte verdier av
χ2 /dof
viste at passformen ble forbedret i forhold til modellen (1) (se tabell 2 og Supplemental tabell S1).
Sensitivitetsanalyser av modellparametrene demonstrert stabiliteten av de oppnådde estimatene. Modellparametere var ikke følsom for a) valg av utgangs /minimal alder kreftdiagnose og inkludering /utelukkelse av aldersgruppen 85+ år gamle; b) tillegg av et kvadratisk begrep som beskriver tidstrender; c) den spesifikke lagdeling av befolkningsgrupper (for eksempel 5-års alder intervall); d) en estimert ved bruk av den maksimale sannsynlighet tilnærming heller de ikke-lineære minste kvadraters; og e) vurderer bestemte tidsperioder eller stratifisering befolkningen etter kjønn og rase (tabell S1). Også resultatene ikke signifikant endring ved anvendelse av APC til vår modell. For eksempel, forble signifikante forskjeller mellom antall
m
-stages for ACs og SCCS: for ACs og SCCS i lungene (8,90 ± 0,13 og 9,84 ± 0,13, p 0,05), spiserør (11,43 ± 0,31 og 13.98 ± 0.57, p 0,05), og cervical uteri (8,42 ± 1,38 og 12,12 ± 0,28, p 0,05), henholdsvis. For de fleste kreftformer, parametere i modellen ble ikke endret etter inkorporering av APC i modellen; og
m
-trinns parameter var stabil for alle kreftformer. For noen kreftformer (lunge SCC, esophageal AC, bryst lobular, og prostata) beregnet gjennomsnitt antall
m
-stages flyttet for ca 1,5 etapper, og for analkreft det flyttet enda mer. Men den retning av disse skiftene ikke korrelerer med histotype (dvs. med ACs /SCCS tumor type).
Flere interessante effekter ble observert under analyse av cohort- og periodespesifikke parametre (dvs., og i Eq . (3)). For flere kreftformer hvor fødselskohort effekter ble observert, var tydelig fire forskjellige former av: 1) økende effekt hos eldre kohorter-for lunge SCC og bryst duktale karsinomer; 2) øke effekten i yngre kohorter-for leveren, bryst lobular, og cervical SCC; 3) øke effekten till 1930-1939 fødselskohort med påfølgende reduksjon-for ACs av lunge og livmorlegeme; og 4) litt minkende effekter for eldre kohorter med påfølgende økning begynner 1940-1949 fødselskohort-for prostatakreft. Følgende kalenderperioden effekter representert ved ble også observert: 1) øke med engangseffekter-for ACs av lunge, spiserør, lever, bryst (begge typer), og nyre, og for anal, vulva, tunge og mandel SCCS; 2) avtagende med engangseffekter-for kolon AC og SCCS av lunge og leppe; 3) effekter toppet seg rundt 1991-1995 år-prostata for AC og cervical SCC (sannsynligvis, på grunn av innføring av aktive screening strategier på dette tidspunkt). Totalt resultatene oppnådd fra hovedmodellen vist god stabilitet etter gjennomføringen av APC i modellen.
Diskusjoner
I denne studien, egenskapene til kreftutvikling ble analysert på tvers av kreftformer og visse likheter ble funnet inne i kreft undergrupper: adenokarsinomer (ACS) og plateepitelkarsinom (SCCS) trolig kreve forskjellig antall stadier for kreftutvikling, med flere
m-
stadier som kreves for SCCS enn for ACs. Generelt bekreftet oppnådde resultater ut hypotesen om at egenskapene til kreftutvikling kan være mer spesifikke for kreft subtype (ACS eller SCCS) enn orgelet /site. Disse resultatene er i samsvar med andre studier som tyder på at onkogenese kan potensielt være mer informativ når den brukes til forskjellige kreft subtyper fremfor organer fordi deres progresjon trasé kan avvike [15], [26], [27].
Resultatene innhentet i vår studie er også i samsvar med flere kliniske observasjoner på ACs og SCCS. For eksempel, når ACs og SCCS av de samme organer ble sammenlignet (for eksempel lunge, cervix uteri, spiserør, og galleblæren), hos pasienter med ACs hadde dårligere prognose og høyere metastatiske priser, og var mer resistente overfor radioterapi enn pasienter med SCCS [ ,,,0],4] – [6], [28], [29]. Effektiviteten av kjemoterapi ble vist å være forskjellig for ACs og SCCS: f.eks en docetaxel (en anti-mitotisk kjemoterapi medisiner) var mer effektive i behandling av lunge SCCS, mens en pemetrexed (et antifolat cytostatikum) var mer effektiv for lunge ACs [30 ]. Ulike sett av immunhistokjemiske markører og deres prognostics verdier har blitt identifisert for lunge og cervical SCCS (for eksempel høyere ekspresjon av epidermal vekstfaktor-reseptor, cyklin B1, p53, og COX-2) sammenlignet med ACs (som hadde en høyere ekspresjon av c -myc) [31] – [33]. Dessuten har en økt ekspresjon av embryonale stamceller gen sett som er assosiert med dårlig overlevelse observert for lunge ACs men ikke for SCCS [34]. Til sammen disse resultatene bekrefter forskjeller i visse kliniske egenskaper og diagnostiske markører mellom SCCS og ACs og er enig med våre funn at slike forskjeller kan være mer uttalt mellom histotypes enn mellom svulster i forskjellige organer. Forskjeller i karakteristikkene av ACs og SCCS kan også illustrert (indirekte) av studiene på flere primære kreft. Slike studier viser hyppige sameksistens (samtidig eller til forskjellige tider) av kreft av samme type (ACS eller SCCS) på ulike steder i samme individ: f.eks, for SCCS i munnhulen og svelget og spiserøret, eller av leppe og hud; for ACs av brystet og eggstokk og livmorlegeme, eller av prostata og urinblæren, eller i tykktarm og endetarm [35] -. [37]
Mens vår modell var i stand til å avdekke forskjellene mellom ACs og SCCS, kan det være i stand til å beskrive forskjellene mellom faste kreftformer (slik som ACs og SCCS) og ikke-faste kreftformer. Vi søkte vår modell til alders mønstre av forekomst av leukemi og non-Hodgkins lymfom fra seeren registerdata. Den viste at leukemi (5,24 ± 0,07) og non-Hodgkins lymfom (4,29 ± 0,04) hadde færre
m
-stages enn solide kreftformer som ACs (07.08 til 09.08) og SCCS (10,2 til 13,8). De oppnådde resultatene var i samsvar med studier av andre forskere som viste at ikke-faste malignitet sannsynlig krevde færre stokastiske hendelser /stadier for deres utvikling enn solid kreft [38], [39]. Sistnevnte har ofte pre-maligne lesjoner lenge før kreft er klinisk diagnostisert og dermed gir oss til hypoteser om at enkelte okkulte stadier av solid kreftutvikling resultat i større antall trinn som forekommer i enkelte.
Resultatene fra vår modell Resultatene viste at visse ACs som lobular karsinom i bryst- eller prostatakreft hadde flere stadier i gjennomsnitt enn resten av ACs. Sammenlignet med andre studier, resultatene var i samsvar med de resultatene som viser forskjellene, for eksempel mellom brystkreft og flere andre ACS: ie, brystkreft skilte seg i sin somatisk mutasjon spektrum fra ACs i tykktarm, rektum og bukspyttkjertel fører til konklusjon at bryst epitelceller kan bli utsatt for ulike nivåer eller typer av kreftfremkallende eller bruke karakteristiske reparasjonssystemer [40], [41].
fra metodologisk synspunkt, kan vår tilnærming ses i et historisk perspektiv utvikle karsinogenisitetsstudier modellene som ble brukt til alders mønstre av forekomst av ulike kreftformer. Det er fortsatt gjenstand for vitenskapelig debatt om hvordan å lage en nøyaktig modell og hva slags informasjon kan fås ved henvendelse til dem [42]. Armitage og Doll første gang påvist at alder-dødelighet [17] og, senere, alder-insidens [43] mønstre av visse epiteliale kreftformer kan være relatert til det antall av cellulære hendelser (så som mutasjoner) som er involvert i dannelsen av en ondartet svulst. Utviklet senere av Moolgavkar og Knudson [44], og Tan [45] totrinns klonal ekspansjon (TSCE) modell og andre flertrinns klonal ekspansjon (MSCE) modeller, har ulike biologiske tolkninger av tilsvarende etappene: f.eks, i TSCE modellen denne parameteren er nært knyttet til fremming av pre-maligne celler. Forståelsen av
m
-stages i vår modell ikke er helt relevant for de ovennevnte, samt de fra de senere generaliseringer av TSCE modell som er i stand til regnskap for mange sekvensielle runder med klonal ekspansjon på ulike vekstrater [ ,,,0],46], [47]. Å være en populasjonsbasert, mener vår modell en person på et bestemt
m
-trinns videre til kreft utbruddet. Overgang fra en person fra en
m
-trinns til neste kan tolkes som en generalisert «kreftfremkallende hendelse» som skjedde med en viss hastighet matematisk relatert til modell parametere: dvs. parameteren er knyttet til gjennomsnittlig overgang hastighet mellom
m
-stages, og parameterne for skrøpelighet distribusjon (og) beskriver fordelingen av denne prisen i befolkningen. Den kreftspesifikk antall
m
-stages kan anslås som en av modellparametere som åpner for sammenligning av
m
-stages blant kreft området og deres ACs /SCCS type. Overgangene mellom
m
-stages i vår modell kan være assosiert med mutasjoner, uønskede epigenetisk eller stromal hendelser. Imidlertid er antall
m
-stages i vår analyse ikke fullt ut tilsvarer antall onkogene /molekylære endringer fordi flere kreftfremkallende molekylære endringer kan skje innenfor den samme
m
-trinns [48 ].
