Abstract
Bakgrunn
Vi har utført en systematisk gjennomgang og meta-analyse for å avklare forekomst og risiko for kardiotoksisitet i forbindelse med bortezomib hos kreftpasienter.
Metoder
Databaser fra PubMed, Web of Science og abstracts presentert på ASCO møte opp til 31 juli 2013 ble søkt å identifisere relevante studier. Kvalifiserte studiene inkluderte prospektiv fase II og III studier som evaluerte bortezomib i kreftpasienter med tilstrekkelige data på kardiotoksisitet. Statistiske analyser ble utført for å beregne sammendraget forekomsten, odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (
CI
e) ved hjelp av enten tilfeldige effekter eller fast effekt modeller i henhold til heterogenitet av inkluderte studier.
Resultater
totalt 5718 pasienter med en rekke kreftformer fra 25 kliniske studier ble inkludert i vår analyse. Forekomsten av all-klasse og høy grad av kardio forbundet med bortezomib var 3,8% (95% CI: 02.06 til 05.06%) og 2,3% (1.6 til 3.5%), med en dødelighet på 3,0% (1.4 til 6.5%). Pasienter som behandles med bortezomib ikke signifikant øke risikoen for all-klasse (OR 1,15, 95% KI: 0,82 til 1,62,
p
= 0,41) og høyverdig (OR 1,13, 95% KI: 0.58- 2.24,
p
= 0,72) kardiosammenlignet med pasienter behandlet med kontroll medisiner. Sub-gruppe analyse viste at forekomst av kardiotoksisitet varieres med tumortyper, behandlingsregimer og faser av forsøk. Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble observert.
Konklusjoner
Bruk av bortezomib ikke signifikant økt risiko for kardiotoksisitet sammenlignet med kontrollpasienter. Videre studier er anbefalt å undersøke denne foreningen og risikoforskjeller mellom ulike krefttyper, behandlingsregimer og faser av prøvelser
Citation. Xiao Y, Yin J, Wei J, Shang Z (2014) Forekomst og risiko for kardiotoksisitet assosiert med bortezomib i behandling av kreft: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e87671. doi: 10,1371 /journal.pone.0087671
Redaktør: Claudio Moretti, S.G.Battista Hospital, Italia
mottatt: 07.10.2013; Godkjent: 29 desember 2013; Publisert: 29 januar 2014
Copyright: © 2014 Xiao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble støttet med tilskudd fra Science Foundation Natural i Hubei-provinsen (nr 2012FFB02435) og den sentrale universitets spesiell finansiering (No. 2013QN191). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
ubikvitin-proteasom-reaksjonsveien spiller en sentral rolle i regulering av cellesyklus, apoptose og angiogenese ved å forstyrre protein homeostase og hemming av transkripsjonsfaktorer slik som nukleær faktor kappa-B [1] – [5]. Dermed rettet mot ubiquitin-proteasome veien er en rasjonell tilnærming for kreftbehandling [5]. Bortezomib (VELCADE, Millenium Pharmaceuticals, Cambridge, Mass, USA), en dipeptid boronate proteasominhibitor, er en roman middel mot kreft godkjent av US Food and Drug Administration for behandling av myelomatose (MM) og non-Hodgkin lymfom [ ,,,0],6]. Det har også vist lovende klinisk aktivitet i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) [7], som et resultat, er bruken av bortezomib forventes å øke i nær fremtid, og en forståelse for toksisitet profiler av bortezomib er derfor innstendig trengte.
I motsetning til cytotoksiske midler, de vanligste bivirkninger forbundet med bortezomib inkluderer astenitilstander (f.eks tretthet, sykdomsfølelse, og svakhet), gastrointestinale hendelser (kvalme, diaré, anoreksi og forstoppelse), trombocytopeni, og perifer neuropati. De vanligste årsakene til seponering observert i trengelige kliniske studier var perifer nevropati, trombocytopeni, diaré og trøtthet [6], [8]. På grunn av at ubiquitin-proteasom-systemet har også en spesiell betydning for hjertemuskelceller, og proteasomet funksjon er viktig for å holde normal størrelse og form av hjertet. Som et resultat, kan proteasominhibitor føre til hjertesvikt. Faktisk har kardio forbundet med bortezomib-baserte regimer blitt rapportert med en betydelig variasjon i forekomst, mellom 0 og 17,9% i kliniske studier [9]. Men dette forbundet er hovedsakelig basert på kasuistikker, single arm prospektive studier og retrospektive analyser [9] – [17], det har ikke vært noe systematisk forsøk på å syntetisere disse dataene og den samlede risikoen for kardiotoksisitet i forbindelse med effekt er ikke godt fastslått . Som et resultat, gjennomfører vi denne studien å undersøke forekomst og risiko for kardiotoksisitet hos pasienter behandlet med bortezomib.
Metoder
Datakilder
Vi har utført en uavhengig gjennomgang av sitater fra PubMed mellom 1 januar 1966, og July31, ble 2013. Stikkord bortezomib, VELCADE, PS-431, kliniske studier og kreft. Søket ble begrenset til prospektive kliniske studier publisert på engelsk. Vi utførte også uavhengige søk ved hjelp av Web of Science databaser mellom 1 januar 1966, og den 31 juli 2013, for å sikre at ingen kliniske studier ble oversett. I tillegg har vi søkte den kliniske studien registrering nettsted (https://www.ClinicalTrials.gov) for å få informasjon om de registrerte prospektive studier. Vi har også søkt sammendrag og virtuelle møte presentasjoner fra American Society of Clinical Oncology (https://www.asco.org/ASCO) konferanser som fant sted mellom januar 2004 og Jan 2013. Hver publikasjon ble anmeldt og i tilfeller av dobbeltpublisering bare den mest komplette, nyere og oppdatert rapport fra den kliniske studien ble inkludert i meta-analysen. Vi har også anmeldt referanselistene til de originale og review-artikler for å identifisere relevante studier.
Study Utvalg
Det primære målet med studien var å fastslå den totale forekomsten av kardiotoksisitet i forbindelse med bortezomib og etablere sammenhengen mellom behandlinger med bortezomib og risikoen for å utvikle kardiotoksisitet. Dermed er det bare prospektiv fase II og III studier som evaluerte bortezomibmetabolitter hos kreftpasienter med tilstrekkelige data på kardiotoksisitet ble innlemmet i analysen. Fase I-studier ble utelatt på grunn av flere dosenivå og begrensede utvalgsstørrelser. Kliniske studier som oppfylte følgende kriterier ble inkludert: (1) prospektiv fase 2 eller 3 forsøk med kreftpasienter; (2) deltagere som er tilordnet behandling med bortezomib (alene eller i kombinasjon på en hvilken som helst dosering eller frekvens); og (3) tilgjengelige data om hendelser eller forekomst av kardio og utvalgsstørrelse.
Data Utvinning og klinisk endepunkt
Data abstraksjon ble utført uavhengig av to etterforskere, og eventuelle avvik mellom anmelderne var løst ved konsensus. For hver studie ble følgende informasjon hentet: første forfatternavn, utgivelsesår, faser av prøvelser, antall deltakere inkludert, behandlingsarmer, antall pasienter i behandling og kontrollerte grupper, underliggende malignitet, median alder, median behandlingsvarighet, median . progresjonsfri overlevelse, ugunstige utfall av interesse (kardiotoksisitet), og dosering av bortezomib
følgende ugunstige utfall ble vurdert som kardio hendelser og ble inkludert i analysene: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) nedgang eller dysfunksjon , CHF (ikke spesifisert), kardiomyopati, hjertestans og hjertearytmi. Trials som rapporterte ugunstige utfall som hjertesykdommer og hjertetoksisitet ble også inkludert i vår meta-analyse. Kardiotoksisitet i disse studiene ble vurdert og registrert i henhold til National Cancer Institute er felles terminologi kriterier for bivirkninger (version2 eller 3), som hadde blitt mye brukt i kreft kliniske studier [18].
Statistical Analysis
for beregning av forekomsten, antall pasienter med kardiotoksisitet i bortezomib gruppe, og det totale antall av pasientene som fikk bortezomib ble ekstrahert fra de valgte kliniske studier; Andelen av pasienter med kardio og 95% konfidensintervall (KI) ble utledet for hver studie. For beregning av odds ratio (OR), ble pasientene tildelt bortezomib basert terapi sammenlignet bare med de som er tilordnet for å styre behandling i den samme prøveperiode. Vi brukte Peto metode for å beregne ORS og 95% CI’er fordi denne metoden ga best CI dekning og var kraftigere og relativt mindre partisk enn fast eller tilfeldig effekt-analyse når du arbeider med lave arrangement priser [19]. Mellom-studie heterogenitet ble estimert ved hjelp av χ
2-basert Q statistikk [20]. Heterogenitet ble vurdert som statistisk signifikant når
P
heterogenitet 0,1. Hvis heterogenitet eksisterte, data ble analysert ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell. I fravær av heterogenitet, ble en fast effekter modell som brukes. En statistisk test med en
p
-verdi mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant. Vi gjennomførte også følgende forhåndsdefinerte subgruppeanalyser: behandlingsregimer, fase av forsøk og MM versus andre kreftformer (non-MM). Tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp av Begg og Egger tester [21], [22]. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata versjon 12.0 programvare (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) og Open Meta-analytiker programvareversjon 4.16.12 (Tufts University).
Resultater
Søkeresultater resultater~~POS=HEADCOMP
utvalget og systematisk gjennomgang av studier ble utført i samsvar med Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyse (PRISMA) uttalelse (se sjekkliste S1) [23]. Vårt søk ga totalt 455 potensielt relevante studier. Etter eksklusjon artikler, fase I-studier, case rapporter, meta-analyser, og observasjonsstudier (figur 1), valgte vi 25 kliniske studier, inkludert 11 fase III og 14 fase II-studier, med det formål å analyse (tabell 1). Totalt 5718 pasienter med en rekke forskjellige maligniteter ble tatt for analyse. Karakteristikken av pasienter og studier ble oppført i tabell 2. I henhold til inklusjonskriteriene for hvert forsøk ble pasientene nødvendig for å ha tilstrekkelig lever-, nyre- og hematologisk funksjon. Det underliggende ondartede sykdommer inkludert multippel myelom (MM) [8], [24] – [39], lymfom [40] – [44], ikke-små-celle lungekreft (NSCLC) [45], Waldenstrøms makroglobulinemi (WM) [46 ] og eggstokkreft [47].
Forekomst av kardio
i alt 4330 pasienter som fikk bortezomib var tilgjengelig for analyse. Forekomsten av all-grade kardio området mellom 0% og 17,9%, med høyest forekomst sett i rettssaken mot eldre pasienter med mantelcellelymfom [40], mens ingen hendelser av kardiotoksisitet ble observert i en studie [37]. Ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell, sammendraget forekomsten av all-grade kardiotoksisitet hos alle pasienter var 3,8% (95% CI: 02.06 til 05.06%, figur 2). Som for høyverdig kardiotoksisitet, ble totalt 4091 pasienter fra 24 studier inkludert. Forekomsten av høy grad av kardio området mellom 0% og 7,7%, med høyest forekomst sett i rettssaken mot eldre pasienter med mantelcellelymfom [40], mens ingen hendelser av kardiotoksisitet ble observert i tre studier [34], [37 ], [47]. Ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell, sammendraget forekomsten av høyverdig kardiotoksisitet hos alle pasienter var 2,3% (95% CI: 01.06 til 03.05%, figur 3). Høy grad av kardiotoksisitet kan være dødelig i mange tilfeller. Blant pasienter med bortezomib-forbundet høyverdig kardiotoksisitet, meta-analyse viste at dødeligheten av kardiotoksisitet var 3,0% (1.4 til 6.5%).
Sub-gruppe analyse
forekomst av kardiotoksisitet kan være forskjellig mellom ulike krefttyper, fase av studiene eller behandlingsregimer; vi således utførte meta-analyse i henhold til disse foreskrevne undergrupper. Den totale forekomsten av all-grade kardio med bortezomib blant MM pasienter (4,3%, 95% KI 2.8 til 6.6%) var høyere enn for ikke-MM pasienter (2,3%, 95% KI 0,7 til 6,9%). Som for høyverdig kardiotoksisitet, ble lignende resultater også observert (MM 2,5% versus ikke-MM 1,8%). Det var betydelig variasjon i forekomsten av all-klasse og høy grad av kardio blant disse ulike tumortyper (all-klasse:
P
0,001; høy klasse:
p
= 0,004 ). Som både bortezomib alene eller bortezomib-basert kombinasjonsbehandlinger ble inkludert i vår studie, samtidige narkotika, for eksempel rituximab og doxorubicin, kan påvirke risikoen for kardiotoksisitet med bortezomib. Faktisk hadde kardiotoksisitet forbundet med doksorubicin og rituximab Det er rapportert i tidligere undersøkelser [48], [49]. Som et resultat, har vi også undersøkt forekomsten forskjellene mellom bortezomib alene og bortezomib baserte kombinasjonsregimer. Våre resultater viste at forekomsten av all-klasse og høy grad av kardiotoksisitet var høyere i bortezomib monoterapi enn for bortezomib kombinasjon, noe som antydet at samtidige legemidler med bortezomib ikke kan øke forekomsten av kardiotoksisitet. Det var betydelig variasjon i forekomsten av all-klasse og høy grad av kardio mellom bortezomib alene og kombinasjonsbehandling (all-klasse:
P
0,001; høy klasse:
p
0,001)., Men ikke for høy grad (
p
= 0,124) (tabell 2)
odds ratio for kardio
for å finne den spesifikke bidrag bortezomib til utvikling av kardiotoksisitet, og for å utelukke effekten av eventuelle konfunderende faktorer, vi beregnet samlede odds ratio for kardio fra disse randomiserte kliniske studier der en sammenligning ble gjort mellom bortezomib og kontroller hos pasienter som fikk samtidig kjemoterapi. Totalt seks randomiserte kontrollerte studier ble inkludert. Den sammenslåtte OR for all-grade kardio viste at bruk av bortezomib ikke i betydelig grad øke risikoen for å utvikle kardiotoksisitet hos kreftpasienter med OR på 1,15 (95% KI: 0,82 til 1,62,
p
= 0,41, figur 4) ved hjelp av en fast effekt-modell (
jeg
2 = 0%,
p
= 0,98). Som for høyverdig kardiotoksisitet ble fem randomiserte kontrollerte studier inkludert for analyse. Den sammenslåtte OR for høyverdig kardio viste at det ikke var noen forskjell i kardio risiko mellom bortezomib og kontroller med OR på 1,13 (95% KI: 0,58 til 2,24,
p
= 0,72, figur 4) med en fast -effects modell (
jeg
2 = 0%,
p
= 0,91). På grunn av forskjeller i tumorbiologi og tilhørende behandling, kan pasienter med ulike svulster typer være ulik risiko for kardiotoksisitet. Men bare seks randomiserte kontrollerte studier inkludert i vår studie, vi dermed ikke kunne utføre undergruppe analyse basert på tumortyper, og mer høykvalitets studier ble fortsatt behov for å undersøke dette problemet.
Publikasjon skjevhet
Ingen publikasjonsskjevhet ble påvist for det primære endepunktet i denne studien (relativ risiko for gastrointestinal perforasjon) av enten Egger eller Begg test (OR av all-klasse: Begg test
p
= 0,086; Egger test
p
= 0,066)
Diskusjoner
Dette er, så vidt vi vet, den første meta-analyse for å undersøke potensialet økt risiko for å utvikle hjerte. bivirkninger hos pasienter som fikk bortezomib. Ved å samle all tilgjengelig dokumentasjon fra prospektive kliniske studier, vår studie inkluderte 5718 pasienter fra 25 prospektive kliniske studier tyder på at forekomsten av all-klasse og høy grad av kardio forbundet med bortezomib var 3,8% (95% CI: 02.06 til 05.06% ) og 2,3% (1.6 til 3.5%), henholdsvis. I tillegg finner vi også at bruk av bortezomib ikke i betydelig grad øke risikoen for all-klasse (OR 1,15, 95% KI: 0,82 til 1,62,
p
= 0,41) og høyverdig (OR 1,13, 95% KI: 0,58 til 2,24,
p
= 0,72) kardiosammenlignet med pasienter behandlet med kontroll medisiner. Vi har ikke foretatt analyser som kontrollerer for tiden på prøvespill terapi, selv om en lengre tid på bortezomib arm kan hypotese til litt økt risiko for kardiotoksisitet bare skyldes lengre varighet av opptakshendelser. Men med tanke på mangelen av en samlet statistisk forskjell for alle grader og høy grad av kardiale hendelser, er det usannsynlig at analyse av hendelser per tidsenhet vil gi nyttig informasjon.
Det er to mulige forklaringer på våre funn : For det første er kardiotoksisitet vanligvis underrapportert i kliniske studier; i vårt søk, er 87,3% av prospektive kliniske studier ekskludert fordi data på kardiotoksisitet er utilgjengelig. Dernest er det bare seks prospektive randomiserte kontrollerte studier inkludert for å undersøke risikoen for kardiotoksisitet i forbindelse med bortezomib, og dermed makt til å undersøke risikoen er liten. Likevel, fordi bortezomib blir stadig mer brukt i rutinebehandling av kreftpasienter og i innstillingen av kliniske studier i kombinasjon med andre midler, er det viktig for onkologer og fastleger å være klar over forekomst og risiko for kardiotoksisitet i forbindelse med bortezomib til overvåke og behandle det på riktig måte.
patogenesen av bortezomib relatert kardiotoksisitet er foreløpig ukjent. Flere forskjellige mekanismer kan være involvert i patogenesen av kardiotoksisitet. Bortezomib er kjent for å forverres iskemisk hjertesykdom [50], [51]. Tilstedeværelsen av redusert proteasom-aktivitet er assosiert med økt hastighet av apoptose i glatte muskelceller, noe som resulterer i aterosklerotisk plakk ustabilitet på grunn av svekkelse av fiber hetten og utvidelse av nekrotisk kjerne [50], [51]. Dette fører til økt tilbøyelighet av aterosklerotisk plakk til å sprekke som resulterer i iskemiske komplikasjoner. Cellekultur eksperimenter har demonstrert at bortezomib forårsaker betydelige strukturelle avvik i mitokondriene av kardiomyocytter resulterer i redusert adenosin trifosfat (ATP) syntese og reduserte hjertets kontraktilitet [13]. Dermed bortezomib behandling kan resultere i betydelig venstre ventrikkel kontraktile dysfunksjon. Reversibel hjertesvikt på å stoppe bortezomib og negative funn på angiografi gir ytterligere troverdighet til denne teorien.
Som hjertekomplikasjoner er sjelden rapportert som bivirkninger av bortezomib, er behandling for denne bivirkningen fortsatt under debatt. Ifølge US pakningsvedlegget for bortezomib, pasienter med risikofaktorer for eller eksisterende hjertesykdom bør overvåkes nøye ved forskrivning av bortezomib. I flere tilfelle rapporter om pasienter med kongestiv hører svikt, pro-hjerne natriuretisk peptid (pro-BNP-) konsentrasjoner har vist seg å være forhøyet, mens hjerte enzymer, slik som kreatininfosfokinase og troponin I, ikke i betydelig grad øke [10], [ ,,,0],11]. Som et resultat, enten det pro-BNP eller hjerte enzymer kunne brukes for å overvåke hjertetoksisitet forbundet med bortezomib er fortsatt ukjent. Flere studier er fortsatt nødvendig for å løse dette problemet.
Det er flere utfordringer og begrensninger i denne analysen. For det første, vi har bare tilgang til de tilgjengelige data publisert i kliniske studier, så det er pasientvariabler som ikke er kjent, for eksempel komorbiditet, tidligere behandling eksponering, samtidig medisinering, og doseavbrudd. Dernest er rapportering av kardiotoksisitet mangler i mange studier, som fører til deres utelukkelse fra analyse. Bivirkninger, i motsetning til effektresultater, er sjelden forhåndsbestemt for systematisk datainnsamling i kliniske studier. Derfor rapportering av bivirkninger avhenger sterkt på etterforskerne, og kunne trolig bli forvirret av andre variabler i tillegg. I tillegg vår studie omfatter en blandet befolkning av pasienter behandlet bortezomib-basert kombinasjonsterapi eller bortezomib alene, og pasientene får ulike kontrollerte behandlingsformer er også inkludert i vår studie. Derfor er behandlingen utformingen ikke den samme i alle armene, og det kan være en annen kilde for heterogenitet. For det tredje, pasienter i studiene har tilstrekkelig organ og hematologisk funksjon, som kanskje ikke er tilfelle i vanlig praksis innen onkologi. Det kan tenkes at den sanne forekomsten og risiko for behandlingsrelaterte bivirkninger er høyere i praksis. For det fjerde type rapportering av hjertetoksisitet er svært variabel, der noen studier rapporterer kardio som helhet som hjertesykdom, mens noen til stede kardiotoksisitet i form av hjertestans og hjertesvikt. Til tross for at studiene er konsistente i gradering bivirkninger, hvor de felles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) kriterier ble brukt for gradering.
Konklusjon
I sammendraget, denne meta- analysen viser at bortezomib bruk ikke i betydelig grad øke risikoen for all-klasse og høy grad av kardiotoksisitet. Klinikere bør være klar over denne risikoen og gi tett oppfølging hos pasienter som får disse terapi.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0087671.s001 plakater (DOC)
